源自动物的生物医用植入物 【技术领域】
本发明涉及一种源自动物的生物医用植入物，尤其是涉及瓣膜替换。
背景技术
目前已有一些策略使用在个体缺陷组织的治疗替换的领域。从广义而言，能够区分一方面是非生物植入物的使用和另一方面是生物植入物的使用，生物植入物的使用可以是同源的(当它们源自与被治疗的个体同种的个体时)或非同源的(供体和受体为不同种)。然而，目前，这些方法都不完全令人满意。
这样，在更具体的人体内缺陷心脏瓣膜替换领域，非生物植入物的使用经常因为机体对植入物的反应而导致血栓问题，一般需要对受体进行长期的抗凝血处理。有利地，生物植入物一般不会有血栓问题。更进一步地，对于人体内同源瓣膜植入物，它们的耐久性是令人满意的，尽管它们经常会有排异反应。然而，器官供体数量少而使得它们的可用性受限。当然，可用性这一问题并不出现在非同源的植入物中。这样，只有两种材料形成非同源瓣膜植入物的主要部分，一方面是牛心包组织和另一方面是猪主动脉瓣组织。这些植入物一般是非血栓的，但是与同源生物植入物相比具有较低的耐久性，尤其是由于植入物在中长期的逐步钙化。
为了尝试解决非同源植入物的相对低的耐久性这一问题，美国专利US 6165216提出使用源自其他动物品种(即海洋哺乳动物)的半月瓣(主动脉的或肺的)。然而，这些瓣膜相对显著的厚度会使得阻力增加，同时限制它们的柔性。更进一步地，此类植入物的效力还未经临床验证，从而留下了这样一个问题，即源自除了牛或猪以外的材料是否可以用作有效的替代品。
【发明内容】
因此，本发明人目前已经令人惊讶地显示了鳗鱼的皮肤尤其适于制作医用植入物，如瓣膜、血管修复物或者韧带。有利地，基于鳗鱼皮肤的植入物结合了提高的耐久性和显著的柔性。
不希望被拘泥于某一特定理论，发明人认为鳗鱼皮肤使其适于制作医用植入物的特殊性质源自表皮下胶原质层的结构，该结构允许这些动物的皮肤作为一外部肌腱。这一特性尤其为很大范围的有鳞动物所共有，尤其是那些借助于游泳或爬行方式移动的动物。
因此，本发明涉及一种医用植入物，该医用植入物包括借助于游泳或爬行方式移动的有鳞动物的皮肤，或包括表皮下胶原质的该皮肤的一部分，尤其是用于缺陷组织的替换。
根据本发明的植入物可包括一个或多个下述特性，单独的或根据任何技术上可能的组合：
-植入物用于替换遭受重复机械应力的组织；
-植入物选自由心脏瓣膜、血管修复物或韧带组成的组；
-该植入物形成心脏瓣膜，包括瓣膜支撑物，该瓣膜支撑物被固定到血液循环血管的壁和由该瓣膜支撑物承载的瓣叶，该瓣叶由皮肤构造而成；
-瓣膜支撑物包括管状内假体；
-动物选自由爬行动物和鱼组成的组；
-动物是鳗鱼；
-植入物已经过交联固化剂处理；
-交联固化剂选自由戊二醛、环氧基物质、甲醛或它们的混合物组成的组；和
-脂肪层和深层胶原质层已从皮肤的部分中去除。
本发明还涉及借助于游泳或爬行方式移动的有鳞动物皮肤或包括表皮下胶原质的该有鳞动物皮肤的一部分在尤其用于个体缺陷组织替换的医用植入物的制备中的应用。
本发明还涉及通过用根据本发明地医用植入物替换缺陷组织来治疗有缺陷组织的个体的方法。
【附图说明】
图1是鳗鱼皮肤横截面的光学显微图像。当从动物的外侧向内侧看时，能够看到其中包埋着鳞片的表皮、表皮下胶原质层、脂肪层，然后是深层胶原质层。
图2是根据本发明的组成可置换的心脏瓣膜的植入物的第一实施例的四分之三立体正视图；
图3是图2的瓣膜的平面图；
图4是根据本发明的组成内瓣膜的植入物的第二实施例的视图；和
图5是根据本发明的组成血管修复物的植入物的第三植入物的平面图。
【具体实施方式】
术语“有鳞动物”在本文中是指皮肤有鳞片(即，从真皮突出的硬片)的动物。
短语“借助于游泳或爬行的方式”是指任何形式的移动，在移动中，动物移动所需的能量的一部分不仅通过骨骼而且通过作为外部肌腱的皮肤从肌肉传导至各部分或移动肢，其中外部肌腱是相对于将肌肉连接至骨骼的内部肌腱而言的。这一短语并不排除借助于行走移动的方法，在例如两栖动物的情况下，行走可结合游泳或爬行进行，或在与游泳或爬行阶段分离的动物的活动阶段期间进行。
优选地，根据本发明的借助于游泳或爬行的方式移动的有鳞动物是爬行动物或鱼。更优选地，它们是鳗鱼，尤其是鳗鲡属(Anguilla genus)鳗鱼，如欧洲鳗鲡(Anguilla anguilla)或美洲鳗鲡(Anguilla rostrata)。
通过举例会理解到，借助于游泳或爬行的方式移动的有鳞动物的皮肤从动物的外侧到内侧至少包括(i)表皮层2，(ii)胶原质的第一层3，称为表皮下胶原质层，(iii)脂肪层4，和(iv)第二胶原质层5，称为深层胶原质层。通过举例的方式，在图1中示出了鳗鱼皮肤的结构，该结构已被放大五倍并且已通过天狼猩红染色。
为了制作根据本发明的植入物，皮肤的准备工作可通过如下步骤实现。
在杀死鳗鱼后，将其头部固定到一钩子上。用手术刀在鳗鱼颈部区域形成一圆形皮肤切口。随后皮肤被翻转并除下直到动物的尾部。皮肤安装到具有合适直径的支撑物上，随后被浸到包含固化剂的容器中。
通常，根据本发明的借助于游泳或爬行的方式移动的有鳞动物的胶原质的表皮下层包括至少一层基本平行的胶原质纤维的薄层。胶原质的表皮下层可具体由至少10层(更具体地由至少20层)基本平行的叠加的胶原质纤维的薄层组成。薄层中的胶原质纤维可相对动物的纵向轴线具有呈一定角度的定向，具体的从30°-60°，更具体的从40°-50°。具体地，两个连续的薄层可具有两个独立的角度，这两个独立的角度具有相反的相对值和相同的绝对值。
表皮下胶原质层对于本发明的医用植入物的耐久性和柔性具有巨大作用；因此，当本发明的医用植入物仅包括皮肤的一部分时，这一部分完全或部分地包括表皮下胶原质层。
这样，在本发明的医用植入物的优选实施例中，其不具有脂肪层或深层胶原质层。
表皮一般被保留。如果需要，它可通过机械打磨去除。脂肪层通过硅烷化处理显著减少，可同时通过四氢呋喃去除脂质。内层(深层胶原质和脂肪层)也可在硅烷化处理或切成段后通过机械打磨去除。
在本发明的另一优选实施例中，医用植入物由交联固化剂处理，如戊二醛或环氧基制剂、如甲醛或三缩水甘油基胺、或其他制剂。
交联固化剂的优点是保护植入物免于排异或钙化。
优选地，皮肤在浓度在0.1％重量百分比和1％重量百分比之间的戊二醛中、尤其是0.625％重量百分比的戊二醛中至少两个月被固化，最初10天固化溶液每两天更新，而后两个月每周更新一次。在两个月的固化之后，对鳗鱼皮肤进行硅烷化处理。
在一变形例中，不再做防钙化处理。
灭菌包括将鳗鱼皮肤浸入和储存在戊二醛溶液中。在相同申请人的法国申请号0755890或欧洲申请号08104444中描述了这种处理。
优选地，本发明的医用植入物用于替换遭受重复机械应力的组织，如心脏瓣膜、血管壁或韧带。
因此，本发明的医用植入物具体的是心脏瓣膜。本发明的医用设备植入的手术过程不包括现有技术的过程的特定改进，并且可以由本领域技术人员轻易地执行。
通过举例方式，图2和3说明了根据本发明的第一植入物10，用于形成替换心脏瓣膜。该植入物10包括瓣膜支撑物12和瓣叶(shutter)14，该瓣膜支撑物12用于固定在人体的血液循环血管中，瓣叶14由上述的借助于游泳或爬行的方式移动的有鳞动物的皮肤构成。
在已知的方式中，支撑物12包括具有轴线A-A′的柔性环16和三个纵向凸缘18，该柔性环16被固定在例如位于天然心脏瓣膜处的血液循环血管的壁上，三个纵向凸缘18成角度地分布在环16的圆周处。凸缘18相对轴线A-A′基本平行的突出。
环16和凸缘18在内部限定了用于血液循环的通道19，瓣叶14置于其内。
如上所述，瓣叶14由皮肤薄层构成。它总体上具有基本为管状的形式并具有轴线A-A′。它包括沿着环16的内圆周以密封方式固定的圆柱形基体20和沿纵向固定到凸缘18的薄层21。
每一薄层21侧向固定到两个相邻凸缘18上。每一薄层21从而具有自由上边缘22，其可相对轴线A-A′沿径向移动。
在血液流动的作用下，薄层21可在用于阻塞血液循环的中心通道19的阻塞构造和用于释放血液流动的通道19的释放构造之间相对彼此移动，在阻塞构造中，自由边缘22朝着轴线A-A′向彼此移动(由图3中的实线表示)，在释放构造中，自由边缘22远离轴线A-A′沿径向移动并释放通道19。
如图3所示，在根据本发明的植入物28的一个变形例中，瓣膜支撑物12是管状内假体，或“支架”，上述皮肤的瓣叶14固定在其上。
该管状内假体30由开口的管状骨架32形成，管状骨架32包括具有类弹簧性质的丝线的格子结构。骨架32通过编织至少一根不锈钢、形状记忆合金或聚合物的丝线而得到。在一变形例中，骨架32通过用激光、水射或其他技术切割导管得到。
骨架32可以在收缩状态和扩展状态之间移动，在收缩状态，骨架32为了被引导到血液循环血管中而具有较小直径，在扩展状态，骨架32构成其休息状态，具有较大直径。
有利地，骨架32可以在其收缩状态和扩展状态之间自发地配置。
更进一步地，类似于图2中所示，瓣叶14被固定在由骨架32限定的内表面。
在图5中示出了根据本发明的植入物50的第三实施例。植入物50是基于上述借助于游泳或爬行的方式移动的有鳞动物的皮肤薄层52形成的血管修复物。薄层52具有远小于其他维度尺寸的厚度，如小于该薄层52的其他维度尺寸如长度或宽度至少5倍。
植入物50可缝合到血管壁，尤其是为了增强该壁或堵塞该壁上的洞。