甘露醇甘油注射液及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及复方药物制剂，特别是一种甘露醇甘油注射液及其制备方法和用途
背景技术
颅内压是指颅腔内容物对颅腔壁产生的压力，是由液体静力压和血管动压两因素组成。由于颅腔总容积相对固定，颅内压保持相对稳定。正常人平卧位颅内压约为1.33kPa(10mmHg)。当脑组织肿胀；颅内占位性病变；脑脊液分泌过多、吸收障碍、循环受阻或脑血流灌注过多导致颅内压持续保持在2.0kPa(15mmHg)以上时称颅内高压。
颅内高压的临床表现为头痛、呕吐、视力障碍、意识障碍、痫性发作(常见为强直性发作)，生命体征的变化：血压升高、脉搏慢而洪大、呼吸慢而深即库欣(Cushing)三主征。严重颅内压升高者脉搏可在每分钟50次以下，呼吸每分钟10次左右，收缩压可达24kPa(180mmHg)以上，此为脑疝的先兆征象。脑疝表现为，颅内压升高到一定程度，部分脑组织发生移位，挤入硬脑膜的裂隙或枕骨大孔压迫附近的神经、血管和脑干，产生一系列征兆和体征，多可导致中枢性呼吸循环衰竭，严重者死亡。
临床上治疗颅内高压药物：常用的有甘露醇制剂(20％甘露醇注射液、复方甘露醇注射液)和甘油制剂(甘油氯化钠注射液、甘油果糖注射液)。也包括下列文献公开的注射剂：孙旭光等在1997年公开的中国专利申请CN 1156587A中公开了一种复方甘露醇注射液，含有甘露醇100～200克，氯化钠10～100克。杨喜鸿在2005年公开的中国专利申请CN 1562047A中公开了一种复方甘油注射液，含有甘油、葡萄糖、果糖和水。曾列丹在2006年公开的中国专利申请CN 1864693A中公开了一种甘油果糖注射液，含有甘油25kg、果糖12.5kg、氯化钠2.25kg和注射用水。此外，夏运岳在2006年公开的中国专利申请CN 1823746A中公开了一种复方甘露醇注射液，由甘露醇5％～18％重量、山梨醇2％～20％重量和注射用水组成。庄洪波在2008年公开的中国专利申请CN 101327200A中公开了一种甘油果糖注射液，，由甘油、果糖、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、注射用水组成。
临床上使用的20％甘露醇注射液存在的主要问题为：(1)析晶-20％甘露醇为过饱和溶液，温度降低到10℃以下时，经常出现析晶现象，而一旦析出结晶则很难再溶解。析晶问题给临床医生使用带来很大不便和麻烦，且在用药安全性方面存在较大的隐患，给抢救患者带来不便。(2)由于甘露醇主要通过高渗作用移出细胞外液使颅压降低，并以原型从肾脏排泄出体外，因此具有较大的肾毒性，已确定急性或慢性肾功能衰竭的患者为使用禁忌。
复方甘露醇注射液(含有15％甘露醇、5％葡萄糖和0.45％氯化钠)虽然解决了甘露醇遇冷析出结晶的问题；但在快速降低颅内压之后不久即出现回升反跳现象，如果增加给药次数，因量效关系导致的急性肾功能衰竭则无法避免。氯化钠的加入有可能导致电解质紊乱。另外，重型颅脑伤患者伤后早期应当首选平衡液，不应使用5％或10％葡萄糖溶液；对于老年脑出血患者，经常合并患有糖尿病，这些因素都限制了复方甘露醇注射液的临床使用。
至于以甘油为主的复方甘油制剂(如甘油氯化钠注射液、甘油果糖注射液)，其特点是作用温和而持久，但是起效慢，不适合临床急救。另外，复方甘油制剂中的甘油含量均为10％，虽然加入0.9％氯化钠以制衡甘油的溶血出现，但临床上仍时有溶血现象发生。
【发明内容】
本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，临床用于治疗脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急、慢性颅内压增高和脑水肿等症。具有快速降低颅内压、消除脑水肿，同时可避免肾脏损伤而导致急性肾功能衰竭并死亡；抑制神经细胞凋亡，达到脑保护作用；降颅内压作用平稳且维持时间长；消除了因气温变化或储运过程出现的结晶；甘油作为能量剂可改善和恢复心脏、大脑及肾脏等重要脏器在缺氧时的能量代谢。本发明成功地解决了现有技术存在的不足。
本发明的目的是提供一种甘露醇甘油注射液。
本发明的另一个目的是提供上述甘露醇甘油注射液的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述甘露醇甘油注射液的用途。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成，其中，所述各组分的含量为：
甘露醇 5至18.5g
甘油 1至10g
注射用水 加至100ml。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成，其中，所述各组分的含量为：
甘露醇 10至18g
甘油 2至9g
注射用水 加至100ml。
在本发明一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成，其中，所述各组分的含量为：
甘露醇 10至18g
甘油 3至8g
注射用水 加至100ml。
在本发明一种更加优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成，其中，所述各组分的含量为：
甘露醇 12至16g
甘油 3.5至7g
注射用水 加至100ml。
在本发明一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种甘露醇甘油注射液，它是由甘露醇、甘油和注射用水所组成，其中，所述各组分的含量为：
甘露醇 15g
甘油 5g
注射用水 加至100ml。
在本发明所提供的甘露醇甘油注射液中，任选地，可进一步地包含pH值调节剂(例如，应用盐酸、氢氧化钠等)。
另一方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了上述甘露醇甘油注射液的制备方法，包括如下步骤：取甘露醇、甘油溶于注射用水中；过滤；灌装。
在本发明的实施方案中，本发明提供了上述甘露醇甘油注射液的制备方法，包括如下步骤：取甘露醇、甘油溶于适量注射用水(这里，所述的适量可以是注射用水总体积的六分之一至三分之二，优选三分之一)中；加入0.1～0.2％(W/V)药用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
第三方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了上述甘露醇甘油注射液在治疗脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急性或慢性颅内压增高症药品中的应用。本发明的甘露醇甘油注射液的用法用量为250ml，快速静脉滴注，每6小时一次。
本发明中以甘露醇与甘油相配伍，可相互协同发挥降低颅内压作用。甘露醇通过高渗作用将细胞外液转移出体外而达到迅速减低颅内压，有利于急症患者；甘油以同样机理降低颅内压，但作用温和缓慢，二者配伍后作用平稳且维持时间长，无反跳现象发生。给药次数、用量的减少，基本消除了急性肾功能衰竭(ARF)的发生，避免了甘露醇对肾脏的损害。同时，甘油本身作为能量剂，对患者的各重要脏器提供能量，改善和恢复心脏、大脑及肾脏等重要脏器在缺氧时的能量代谢，其代谢过程不影响胰岛作用。
综上所述，本发明的甘露醇甘油注射液具有快速降低颅内压、消除脑水肿，同时可避免肾脏损伤而导致急性肾功能衰竭并死亡；抑制神经细胞凋亡，达到脑保护作用；降颅内压作用平稳且维持时间长；消除了因气温变化或储运过程出现的结晶；甘油作为能量剂可改善和恢复心脏、大脑及肾脏等重要脏器在缺氧时地能量代谢。
【附图说明】
图1.表示的是本发明甘露醇甘油注射液对于硝酸甘油诱导的颅内压增高之作用曲线。
【具体实施方式】
下面通过实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，这些实施例不构成对本发明技术方案的限制，在本发明的教导下，根据现有技术可进行修改或改进。
实施例1
甘露醇甘油注射液，各组分的配比如下：
甘露醇 18g
甘油 5g
注射用水 加至100ml。
制备方法：
取甘露醇、甘油溶于适量注射用水中；加入0.1～0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
实施例2
甘露醇甘油注射液，各组分的配比如下：
甘露醇 15g
甘油 3g
注射用水 加至100ml。
制备方法：
取甘露醇、甘油溶于适量注射用水中；加入0.1～0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
实施例3
甘露醇甘油注射液，各组分的配比如下：
甘露醇 15g
甘油 5g
注射用水 加至100ml。
制备方法：
取甘露醇、甘油溶于适量注射用水中；加入0.1～0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
实施例4
甘露醇甘油注射液，各组分的配比如下：
甘露醇 12g
甘油 3g
注射用水 加至100ml。
制备方法：
取甘露醇、甘油溶于适量注射用水中；加入0.1～0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
实施例5
甘露醇甘油注射液，各组分的配比如下：
甘露醇 12g
甘油 5g
注射用水 加至100ml。
制备方法：
取甘露醇、甘油溶于适量注射用水中；加入0.1～0.2％W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过；加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封口，于121℃ 15分钟热压灭菌，即得。
试验例1
本发明实施例的甘露醇甘油注射液与20％甘油注射液置于4℃条件下放置，定时观察结晶情况。结晶情况和渗透压检测结果如下：
注：“-”无结晶，“±”有很少针状结晶，“+”有明显的结晶。
上述的试验结果表明，本发明的甘露醇甘油注射液均不出现结晶，并且渗透压数值表明上述产品均有降压作用。
试验例2
采用硝酸甘油增加家兔颅内压模型，对本发明实施例1、3和5的甘露醇甘油注射液的药效进行研究，结果见图1。试验结果表明本发明的甘露醇甘油注射液具有降低硝酸甘油诱导的家兔颅内压增加的作用。