包含有效成分和金属氧化物壳的微胶囊， 其制备方法及其 用途 【技术领域】
本发明一般地涉及制备微胶囊的方法、 包括微胶囊的组合物及其用途。背景技术 下列公开物用于描述本发明领域的技术状况被认为是恰当的。
US 5500223
US 6303149
US 6238650
US 6468509
US 6436375
US 6337089
US 2005037087
US 2002064541
US 6251313
US 4931362
US 6855335
WO 00/09652
WO 00/72806
WO 01/80823
WO 03/03497
WO 03/039510
WO 00/71084
WO 05/009604
WO 04/81222
WO 03/066209
GB 2416524
EP 0 934 773
EP 0941761
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发明简述
本发明涉及制备包括金属氧化物壳包封的核心材料的微胶囊的方法， 所述方法包 括：
(a) 通过包括核心材料的油相在水相中的乳化作用， 制备水包油乳液， 其中油相和 水相之一或者两者包括溶胶凝胶前体 ；
(b) 在 (a) 之前、 期间或者之后， 在所述水相中包括金属氧化物纳米颗粒 ； 和
(c) 应用条件以得到微胶囊。
本发明还涉及通过如本发明中描述的方法可得到的微胶囊。
本发明还涉及包括金属氧化物壳包封的核心材料的微胶囊， 其中所述核心材料是 (i) 液体或者 (ii) 在液体中的分散体 ； 其中所述壳的厚度在范围 0.1-10 微米 ； 并且其中由 (a) 金属氧化物纳米颗粒， 和 (b) 水解的和聚合的溶胶凝胶前体获得所述壳。
而且， 本发明涉及包括如本发明中描述的微胶囊以及载体的组合物。
本发明还涉及治疗受治疗者表面状况的方法， 包括局部地将如本发明中描述的组 合物施与在表面上， 其中核心材料包括局部作用的有效成分。
本发明还涉及包括如本发明中描述的微胶囊的组合物， 其中核心材料包括局部作 用的有效成分， 用于治疗选自痤疮、 感染、 发炎、 瘙痒、 牛皮癣、 脂溢性皮炎、 接触性皮炎、 红 斑痤疮、 及其组合的疾病或者不适。
而且， 本发明涉及如本发明中描述的微胶囊用于制备用于在皮肤或者粘膜上局部 施与的药剂的用途， 其中核心材料包括局部作用的有效成分。 此外， 本发明涉及用于害物防治的组合物， 其包括如本发明中描述的微胶囊， 其中 所述核心材料包括农药。
发明详述
本发明基于这样的发现 ： 结合溶胶凝胶前体使用金属氧化物纳米颗粒， 在液体水 不溶的核心上或者液体水中分散体不溶的核心上获得厚而致密的涂层的方式。
因此， 在本发明的一个方面， 提供制备包括金属氧化物壳包封的核心材料的微胶 囊的方法， 所述方法包括 ：
(a) 通过包括核心材料的油相在水相中的乳化作用， 制备水包油乳液， 其中油相和 水相之一或者两者包括溶胶凝胶前体 ；
(b) 在 (a) 之前、 期间或者之后， 在所述水相中包括金属氧化物纳米颗粒 ； 和
(c) 应用条件以得到微胶囊。
在本发明中， 术语 “核心材料” 指的是包括有效成分的微胶囊的内部部分， 其被微 胶囊的金属氧化物壳包围。该术语指的是存在于核心的任何材料， 有效成分和赋形剂诸如 液体载体二者。
可以是水不溶液体或者水不溶液体中的分散体的核心材料包括有效成分 ( 例如， 农药、 皮肤病学有效成分 )。核心材料可以由水不溶液体有效成分组成 ； 可以包括溶解和 / 或分散在为另一种有效成分或者作为载体介质的第二水不溶液体中的第一水不溶液体有 效成分 ； 可以包括溶解和 / 或分散在为另一种有效成分或者作为载体介质的水不溶液体中 的固体有效成分。 有效成分可以是单一类型的有效成分或者可以是两种或者更多种有效成 分的组合。
术语 “水不溶液体” 或者 “在水不溶液体中的分散体” 指的是液体 ( 包括被包括在 其中的成分， 溶解的和 / 或分散的 ) 在水中的溶解度在室温 (20-25℃ ) 下大约小于 1％ w/ w。在一个实施方式中， 液体 ( 包括被包括在其中的成分， 溶解的和 / 或分散的 ) 在水中的
溶解度在室温 (20-25℃ ) 下大约 0.5％ w/w。在另一实施方式中， 液体 ( 包括被包括在其 中的成分， 溶解的和 / 或分散的 ) 在水中的溶解度在室温 (20-25℃ ) 下大约小于 1％ w/w。 在一个实施方式中， 液体 ( 包括被包括在其中的成分， 溶解的和 / 或分散的 ) 在水中的溶解 度在室温 (20-25℃ ) 下大约 0.15％ w/w。
因此， 包括在核心材料中的成分无论是固体或者液体成分具有室温 (20-25 ℃ ) 下大约小于 1 ％ w/w 的溶解度。在一个实施方式中， 包括在核心材料中的成分具有室温 (20-25℃ ) 下大约 0.5％ w/w 的溶解度。 在另一实施方式中， 包括在核心材料中的成分具有 室温 (20-25℃ ) 下大约 0.15％ w/w 的溶解度。
水不溶液体可以选自下列非限制性名单 ： 异三十烷油、 聚二甲基硅氧烷、 矿物油、 蓖麻油、 芳香剂 200(aromatic 200)、 及其混合物。
在本发明中， 术语 “溶胶凝胶前体” 指的是任何金属或半金属有机金属单体， 或者 其预聚物 ( 这指几种单体聚合在一起 )， 这允许通过原位聚合 ( 无机溶胶凝胶聚合方法 ) 得 到玻璃或者陶瓷材料。在一个实施方式中， 溶胶凝胶前体是金属或者半金属有机金属单体 ( 例如， 金属或者半金属醇盐单体 )。
在本发明中， 术语 “有效成分” 指的是任何分子或者物质， 其能够被用于药物、 化妆 品、 农业和其赋予最终产品 ( 化妆品、 农药、 药、 等等 ) 至少一种需要的性质。 如在此所用， 术语 “金属氧化物纳米颗粒” 指的是基本纯的金属氧化物纳米颗粒， 其基本上由金属氧化物组成或者完全由金属氧化物构成。在一个实施方式中， 金属氧化物 纳米颗粒不包括有机材料， 尤其不包括聚苯乙烯。
根据本发明的实施方式， 所述核心材料包括药学的、 化妆品的、 或者农业化学的有 效成分。
又根据本发明的另一实施方式， 所述核心材料包括皮肤病学有效成分。
进一步根据本发明的另一实施方式， 所述皮肤病学有效成分选自抗真菌剂、 抗细 菌剂、 抗炎剂、 止痒剂、 抗牛皮癣剂、 抗痤疮剂、 抗红斑痤疮剂、 以及上述的任意的组合。
在一个实施方式中， 所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、 类视黄醇 (retenoid)、 及其 混合物。
类 视 黄 醇 可 以 是 例 如 维 A 酸 (tretinoin)( 全 反 式 视 黄 酸 )、 他佐罗汀 (tazarotene)、 异维 A 酸、 阿达帕林 (adapalene) 或其混合物。
根据本发明的另一实施方式， 所述农业化学有效成分是农药。
可以用于该发明实践中的农药包括宽范围的除草剂、 杀线虫剂、 杀昆虫剂、 杀 螨剂、 杀真菌剂、 植物生长促进或者控制化学制品以及在室温下可以是固体或者液体的 其他农作物处理产品。本领域普通技术人员通过参考文献诸如 Ashgate Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals， G.W.A.Milne(ed.)， Wiley Publishers(2000)， 能够找到适当农药的名单。也可使用两种或者更多种农药的组合。
农药可以选自除草剂、 杀虫剂、 杀真菌剂、 及其混合物。
除草剂的非限制性例子是三嗪类、 二硝基苯胺类、 苯氧基酯类、 苯甲酰胺类、 氯乙
酰胺类、 异唑酮、 吡啶甲酰胺类、 喹啉羧酸盐 / 酯类、 硫代氨基甲酸盐 / 酯类、 三唑啉酮类、三唑嘧啶类、 三酮类、 脲类、 及其混合物。
杀虫剂的非限制性例子是菌素类 (mectin)、 苯甲酰脲类、 氨基甲酸酯类、 二酰基肼类、 异唑类、 新烟碱类、 有机磷酸酯类、 二嗪类、 苯基吡唑类、 拟除虫菊酯类、 缩氨基脲类、 甲氧基丙烯酸酯类 (strobilurons)、 季酮酸类、 及其混合物。
杀 真 菌 剂 的 非 限 制 性 例 子 是 苯 并 咪 唑 类、 甲 酰 胺 类、 唑 类、 苯乙醇酰胺 (mandelamide)、 吗啉、 苯基酰胺类、 及其混合物。
农业化学有效成分也可以是信息素类、 增效剂类、 植物生长调节剂类。农药有 效成分的非限制性例子是 ： 2， 4- 滴酸乙基己酯 (2， 4-D-2-ethylhexyl)、 阿维菌素、 乙草 胺、 苯草醚、 甲草胺、 艾氏剂、 甲体氯氰菊酯、 莠灭净、 莠去津、 印柬素、 益棉磷、 保棉磷、 嘧菌 乙丁氟灵、 苯菌灵、 灭草松、 β- 氟氯氰菊 酯 (azoxystrobin)、 苯霜灵、 苯霜灵 -M、 虫威、 酯、 乙体氯氰菊酯、 联苯菊酯、 乐杀螨、 生物苄呋菊酯、 啶酰菌胺 (boscalid)、 溴硫磷、 乙基 溴硫磷、 溴苯腈、 丁草胺、 丁草敌、 硫线磷、 敌菌丹、 克菌丹、 甲萘威、 多菌灵、 克百威、 丁硫克 百威、 莠锈灵、 唑草酯、 毒虫畏、 氟啶脲、 百菌清、 氯辛硫磷、 毒死蜱、 环虫酰肼、 炔草酯、 异 草酮、 解草酯、 氯酯磺草胺、 噻虫胺、 氰草津、 氰唑磺菌胺、 氟氯氰菊酯、 氰氟草酯、 氯氟氰菊 酯、 氯氰菊酯、 环丙唑醇、 溴氰菊酯、 二嗪磷、 禾草灵、 精禾草灵、 烯酰吗啉、 甲基毒虫畏、 二 甲苯氧菌胺、 乙拌磷、 二氰蒽醌、 氟硫草定、 敌草隆、 乙酸十二环吗啉、 十二环吗啉、 甲胺基 阿维菌素、 硫丹、 氧环唑、 S- 氰戊菊酯、 乙环唑、 乙丁烯氟灵、 乙氧呋草黄、 醚菊酯、 苯线磷、 腈苯唑、 唑禾草灵、 丁苯吗啉、 氰戊菊酯、 氟虫腈、 吡氟禾草灵、 精吡氟禾草灵、 氟啶胺、 氟氰戊菊酯、 氟噻草胺、 氟虫脲、 唑嘧磺草胺、 三氟苯唑、 氟嘧菌酯 (fluoxastrobin)、 氟喹 唑、 氟硅唑、 氟酰胺、 粉唑醇、 氟胺氰菊酯 (fluvalinate)、 灭菌丹、 氟磺胺草醚、 丁苯硫磷、 γ- 氯氟氰菊酯、 氯虫酰肼、 P- 氟吡甲禾灵、 己唑醇、 氟蚁腙、 吡虫啉、 茚虫威、 碘苯腈辛酸 酯、 种菌唑、 氯唑磷、 异柳磷、 异丙隆、 异 唑草酮、 唑磷、 特胺灵、 醚菌酯、 乳氟禾草灵、 高效氯氟氰菊酯、 利谷隆、 虱螨脲、 马拉硫磷、 代森锰锌、 双炔酰菌胺 (mandipropamid)、 2 甲 4 氯乙己酯、 氰氟虫腙 (metaflumizone)、 吡唑草胺、 叶菌唑、 甲氧虫酰肼、 甲氧苄氟菊酯 (metofluthrin)、 苯氧菌胺、 甲氧隆、 苯菌酮 (metrafenone)、 嗪草酮、 弥拜菌素、 腈菌唑、 敌 草胺、 烟嘧磺隆、 甲磺乐灵、 除草醚、 氟草敏、 氟酰脲、 黄草消 (oryzalin)、 乙氧氟草醚、 多效 唑、 戊菌唑、 戊菌隆 (pencycuron)、 二甲戊灵、 氯菊酯、 石油类、 稻丰散、 甲拌磷、 伏杀硫磷、 氯 瘟磷、 亚胺硫磷、 辛硫磷、 氨氯吡啶酸、 氯吡酰草胺、 啶氧菌酯、 唑啉草酯 (pinoxaden)、 增效 醚、 嘧啶磷、 甲基嘧啶磷、 右旋炔丙菊酯、 咪鲜胺、 氨氟乐灵、 扑草净、 毒草胺、 敌椑、 丙虫磷、 炔螨特、 丙环唑、 吡蚜酮、 唑菌胺酯、 吡菌磷、 除虫菊素 ( 菊酸盐类 (chrysanthemates))、 二 氯丙烯 (pyridalyl)、 哒草特、 二氯喹啉酸、 氯甲喹啉酸、 喹禾灵 (quizalofop-ethyl)、 精喹 禾灵、 喹禾糠酯、 苄呋菊酯、 西玛津、 硅氟唑、 S- 异丙甲草胺、 多杀菌素、 克螨环酮烯酯 ( 螺 螨， spirodiclofen)、 螺甲螨酯 (spiromesifen)、 螺环菌胺、 磺草酮、 甲磺草胺、 硫丙磷、 氟胺 氰菊酯、 戊唑醇、 虫酰肼、 吡螨胺、 嘧丙磷 (tebupirimfos)、 氟苯脲、 七氟菊酯、 双硫磷、 环戊 烯丙菊酯、 特草定、 特丁磷、 四氟醚唑、 胺菊酯、 噻虫啉、 噻苯隆、 福美双、 四溴菊酯、 四氟苯菊 酯、 野麦畏、 唑蚜威、 肟菌酯、 氟乐灵、 灭菌唑、 己体氯氰菊酯 (zeta-cypermethrin)、 福美锌、 苯酰菌胺、 外激素类 (pheromones)、 硫、 以及上述的任意的混合物。 根据本发明的实施方式， 所述金属氧化物选自二氧化硅、 二氧化钛、 氧化锆、 ZnO、 及其混合物。
根据本发明的一个实施方式， 所述金属氧化物纳米颗粒具有在 1-100 纳米范围内 的颗粒大小直径 (d50)。在另一实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒具有在 1-50 纳米
范围内的颗粒大小直径 (d50)。在仍进一步实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒具有在 5-30 纳米范围内的颗粒大小直径 (d50)。
术语 “在 1-100 纳米范围内的颗粒大小直径 (d50)” 指按体积计颗粒的 50％可以 小于或者等于在 1-100 纳米范围内的值。
除非另有指示， 提到颗粒的大小将通过其 D90， 意味着颗粒的 90％具有所述的尺寸 或者更小 ( 按体积测量 )。因此， 例如， 对于描述具有 10 纳米的直径的纳米颗粒， 这意味着 纳米颗粒具有 10 纳米的 D90。可以通过激光衍射测量 D90。
根据本发明的一个实施方式， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述核心材料的重量比 在范围 1 ∶ 99 至 3 ∶ 2。在一个实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述核心材料的 重量比在范围 1 ∶ 50 至 1 ∶ 1。在另一实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述核心 材料的重量比在范围 1 ∶ 20 至 1 ∶ 5。
根据本发明的一个实施方式， 由所述溶胶凝胶前体产生的金属氧化物与所述金属 氧化物纳米颗粒之间的摩尔比在范围 1 ∶ 99 至 1 ∶ 1。 在一个实施方式中， 由所述溶胶凝胶 前体产生的金属氧化物与所述金属氧化物纳米颗粒之间的摩尔比在范围 1 ∶ 50 至 1 ∶ 2。 在另一实施方式中， 由所述溶胶凝胶前体产生的金属氧化物与所述金属氧化物纳米颗粒之 间的摩尔比在范围 1 ∶ 25 至 1 ∶ 4。
根据实施方式， 本发明的方法还包括在 (a) 之前、 期间或者之后向所述水相加入 金属氧化物的盐。
在一个实施方式中， 所述金属氧化物的盐选自硅酸钠、 硅酸钾、 钛酸钠、 钛酸钾、 锆 酸钠、 锆酸钾、 及其混合物。
在一个实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述金属氧化物盐的重量比在范 围 99 ∶ 1 至 1 ∶ 2。在另一实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述金属氧化物盐的 重量比在范围 50 ∶ 1 至 2 ∶ 1。在进一步实施方式中， 所述金属氧化物纳米颗粒与所述金 属氧化物盐的重量比在范围 50 ∶ 1 至 10 ∶ 1。
根据实施方式， 本发明的方法还包括在 (a) 之前、 期间或者之后向所述水相加入 粘合或者交联添加剂， 其选自聚合的制剂、 二价或者三价的金属盐、 聚电解质、 及其混合物。
在一个实施方式中， 所述聚合的制剂选自海藻酸钠、 聚乙烯醇、 羧甲基纤维素、 聚 乙烯吡咯烷酮、 及其混合物。
在另一实施方式中， 所述二价或者三价金属盐选自硫酸铝、 铝酸钠、 硼酸钠、 氯化 钙、 及其混合物。
使用下列成分的目的是使胶囊更加交联并且强化壳。
不被理论限制， 下面的成分可以起如下作用 ：
硫酸铝 - 带有正电荷的铝阳离子可以被带有负电荷的金属氧化物纳米颗粒吸引， 并且因此可以作为被吸附在油滴 - 水界面上的金属氧化物纳米颗粒之间的交联剂。
铝酸钠 - 铝酸钠可以与金属氧化物纳米颗粒表面上的硅烷醇基团反应， 并且因此 可以作为被吸附在油滴 - 水界面上的金属氧化物纳米颗粒之间的交联剂。
PVA( 聚乙烯醇 ) 可以通过氢键吸附至金属氧化物壳上并且也可通过硼酸钠被交 联。
硼酸钠 - 硼酸钠可以使 PVA 与微胶囊的金属氧化物壳交联。海藻酸钠 - 海藻酸钠可以吸附至金属氧化物壳 ( 由金属氧化物纳米颗粒的吸附生 产 ) 上， 并且可以通过氯化钙的加入被交联。
PDAC 7( 聚季铵盐 7)-PDAC 7 可以用于金属氧化物壳的涂层。带有正电荷的 PDAC 7 可以吸附至带有负电荷的金属氧化物壳上， 并且因此减小金属氧化物纳米颗粒之间的 “缝 隙” 并且因此强化壳。
CMC( 羧甲基纤维素 )-CMC 可以用于金属氧化物壳的附加涂层。 其可以在使用 PDAC 7 涂层之后使用。
当被组合使用时， 可以加入 PDAC 7 和 CMC 用于涂层和强化金属氧化物壳。
在一个实施方式中， 所述聚电解质选自聚季铵盐 -7( 氯化二甲基二烯丙基铵丙烯 酰胺共聚物 )、 聚季铵盐 -1[ 聚 [ 氯化 ( 二甲基亚氨基 )-2- 丁烯 -1， 4- 二基 ]、 α-[ 二氯化 4-[ 三 (2- 羟基乙基 ) 铵 ]-2- 丁烯 ]-ω-[ 三 (2- 羟基乙基 ) 铵 ]]、 聚季铵盐 -10[ 氯化纤 维素 2- 羟基乙基 2-(2- 羟基 -3-( 三甲基铵 ) 丙氧基 ) 乙基 -2- 羟基 -3-( 三甲基铵 ) 丙 基醚 ]、 壳聚糖、 多熔素、 及其混合物。
根据本发明的实施方式， 所述油相包括溶胶凝胶前体。
根据本发明的实施方式， 所述溶胶凝胶前体选自金属醇盐单体、 半金属醇盐单体、 金属酯单体、 半金属酯单体和选自通式 M(R)n(P)m 的单体， 其中 M 是金属或者半金属元素， R 是可水解的取代基， n 是从 2 至 6 的整数， P 是不可聚合的取代基和 m 是从 0 至 6 的整数、 上 述任意的部分水解的和部分缩合的聚合物、 以及上述任意的混合物。
在一个实施方式中， 所述金属或者半金属元素选自 Si、 Ti、 Zr、 Al 和 Zn。
在另一实施方式中， 所述溶胶凝胶前体选自硅醇盐单体、 硅酯单体、 通式 Si(R) 其中 R 是可水解的取代基， n 是从 2 至 4 的整数， P 是不可聚合的取代基和 m n(P)m 的单体， 是从 0 至 4 的整数、 上述任意的部分水解的和部分缩合的聚合物、 以及上述任意的混合物。
在进一步实施方式中， 所述硅醇盐单体选自四甲氧基硅烷、 四乙氧基硅烷、 及其混 合物。
在仍进一步实施方式中， 通式 Si(R)n(P)m 的所述单体选自甲基三甲氧基硅烷、 二 甲基二甲氧基硅烷、 及其混合物。
在一个实施方式中， 溶胶凝胶前体是如上文中所述的单体 ( 例如， 金属醇盐单体、 半金属醇盐单体 )。在一个实施方式中， 溶胶凝胶前体不是聚合的单体， 其能够经历溶胶凝 胶方法。
根据本发明的实施方式， 所述水相的 pH 在范围 2-9。 在一个实施方式中， 所述水相 的 pH 在范围 2-7。在进一步实施方式中， 所述水相的 pH 在范围 3-5。
根据本发明的实施方式， 所述条件包括通过选自以下至少一种的方法分离微胶 囊： 离心分离、 过滤、 蒸发、 在水介质中再悬浮、 和透析。
根据本发明的实施方式， 所述条件包括 pH 在范围 2-9。 在进一步实施方式中 pH 在 范围 3-5。
根据本发明的一个实施方式， 所述条件包括搅拌。
例如可以通过机械搅拌器以 200-500rpm 搅拌。
根据本发明的另一实施方式， 所述条件包括干燥所得的悬浮中的微胶囊。
根据一个实施方式， 在本发明的方法中所得产品是所述微胶囊的悬浮液。根据本发明的另一实施方式， 在本发明的方法中所得产品是所述微胶囊的粉末。
本发明的另一方面， 提供通过本发明的方法可得到的微胶囊。
在仍本发明的另一方面， 提供包括金属氧化物壳包封的核心材料的微胶囊， 其中 所述核心材料是 (i) 液体或者 (ii) 在液体中的分散体 ； 其中所述金属氧化物壳的厚度在范 围 0.1-10 微米 ； 和其中由 (a) 金属氧化物纳米颗粒， 和 (b) 水解的和聚合的溶胶凝胶前体 获得所述壳。
此外根据本发明的另一实施方式， 金属氧化物壳具有大约 0.1、 0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 1、 1.5、 2 或者 5 微米或者更大的宽度 ( 厚度 )。在一个实施方式中， 金属氧化 物壳具有大约高达 10 微米的宽度 ( 厚度 )。
核心材料、 壳等成分可以是如本发明中描述的。
可以理解， 在液体中的分散体的最终形式可以是液体或者半固体， 这取决于固体 成分和液体成分之间的比例。
例如可以通过透射电子显微镜或者共聚焦显微镜确定金属氧化物层的宽度， 以至 在微胶囊的圆形横截面区域上最小的宽度例如是至少 0.1 微米 ( 该宽度被确定为从微胶囊 的外表面 ( 即， 金属氧化物表面 ) 至核心 - 金属氧化物界面的最小距离 )。 由所述溶胶凝胶前体产生的金属氧化物和所述金属氧化物纳米颗粒之间的摩尔 比在范围 1 ∶ 99 至 1 ∶ 1。在一个实施方式中， 由所述溶胶凝胶前体产生的金属氧化物和 所述金属氧化物纳米颗粒之间的摩尔比在范围 1 ∶ 50 至 1 ∶ 2。在进一步实施方式中， 由所述溶胶凝胶前体产生的金属氧化物和所述金属氧化物纳米颗粒之间的摩尔比在范围 1 ∶ 25 至 1 ∶ 4。
根据本发明的另一实施方式， 所述核心材料包括药学的、 化妆品的或者农业化学 的有效成分。
此外， 根据本发明的一个实施方式， 所述核心材料包括皮肤病学有效成分。
在一个实施方式中， 所述皮肤病学有效成分选自抗真菌剂、 抗细菌剂、 抗炎剂、 止 痒剂、 抗牛皮癣剂、 抗痤疮剂、 抗红斑痤疮剂、 以及上述的任意的组合。
在另一实施方式中， 所述抗痤疮制剂选自过氧化苯甲酰、 类视黄醇、 及其混合物。
在本发明的另一方面， 提供包括载体和本发明的微胶囊的组合物。
另外在本发明的另一方面， 提供治疗受治疗者的表面状况的方法， 包括局部地将 本发明的组合物施与在表面上， 其中核心材料包括局部作用的有效成分。
如在此使用的术语 “治疗 (treating)” 或者 “治疗 (treatment)” 包括与患者身体 表面相关的状况 ( 疾病或者不适 ) 的任何治疗， 患者身体表面诸如皮肤或者粘膜， 并且包 括抑制疾病或者不适 ( 即， 阻止其发展 )、 减轻疾病或者不适 ( 即， 使疾病或者不适消退 )、 或者减轻疾病引起的状况 ( 即， 疾病的症状 )。能够用于治疗具体疾病或者不适的的皮肤 病学制剂的浓度可以是如在 The Merck index an encyclopedia of chemical drugs， and biologicals， Rahway， NJ ； Merck&Co ； 1989 中描述， 通过引用在此以其整体并入。
尽管个体需求可以不同， 但是组合物的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术 内。一般地， 可由本领域技术人员调整的提供有效量药物组合物所需的剂量取决于以下而 变化 ： 接受者的年龄、 健康状态、 身体条件、 体重、 类型和疾病或者不适的程度、 治疗的频率、 同时疗法 ( 如果有的话 ) 的性质以及期望疗效的性质和范围。
根据本发明的实施方式， 所述表面是皮肤或者粘膜。
根据本发明的另一实施方式， 所述表面状况是选自痤疮、 感染、 发炎、 瘙痒、 牛皮 癣、 脂溢性皮炎、 接触性皮炎、 红斑痤疮、 及其组合的皮肤疾病或者不适。
此外， 在本发明的另一方面， 提供包括如本发明中描述的微胶囊的组合物， 其中核 心材料包括局部作用的有效成分， 其用于治疗选自痤疮、 感染、 发炎、 瘙痒、 牛皮癣、 脂溢性 皮炎、 接触性皮炎、 红斑痤疮、 及其组合的疾病或者不适。
仍另一方面， 提供本发明的微胶囊用于制备用于在皮肤或者粘膜上局部施与的药 剂的用途， 其中所述核心材料包括局部作用的有效成分。
根据发明的另一实施方式， 所述局部施与用于治疗选自痤疮、 牛皮癣、 脂溢性皮 炎、 接触性皮炎、 感染、 红斑痤疮、 发炎、 及其组合的疾病或者不适。
本发明的另一方面， 提供用于害物防治的组合物， 其包括本发明的微胶囊， 其中所 述核心材料包括农药。
根据本发明的另一实施方式， 所述组合物用于作物保护或者非作物害物防治。
进一步根据本发明的实施方式， 所述农药选自除草剂、 杀虫剂、 杀真菌剂、 及其混 合物。 农药组合物及用途
组合物
一方面， 本发明涉及包括上述包覆农药的农药组合物。 典型地， 这种组合物由包覆 农药和农业上可接受的载体组成。 这种载体在本领域是众所周知的并且可以是固体或者液 体。
其他成分
就组合物包含其他成分而言， 这些成分组成组合物的少量部分。少量组分也可包 括游离农药， 其没有被包含进入包覆农药 ( 微胶囊 ) 中。除在此列出的其他成分外， 本发明 的组合物也可包含载体， 诸如例如以等于或者大于主要成分的量的水或者其他溶剂。
本发明的包覆农药可以配制和 / 或施加一种或者多种第二化合物。这种结合可以 提供某些优势， 诸如不限于， 表现出更好防治害物的协同效应、 减小农药使用的比率从而使 对环境和对操作者安全的任何影响最小化、 防治更宽范围的害物、 作物植物对药害的抵抗、 以及提高非害物种类诸如哺乳动物和鱼的耐药性。
第二化合物非限制性地包括其他农药、 肥料、 土壤改良剂、 或者其他农业化学品。 本发明的组合物也可包含额外的表面活性化合物作为分散剂。 用于农业制剂中的典型的润 湿剂、 分散剂或者乳化剂包括但不限于， 磺酸烷基酯和磺酸烷芳基酯以及硫酸烷基酯和硫 酸烷芳基酯及其钠盐 ； 烷基芳基聚醚多元醇 ； 硫酸化高级醇 ； 聚环氧乙烷 ； 磺化动物油和植 物油 ； 磺化石油 ； 多元醇的脂肪酸酯和这种酯的环氧乙烷加成产物 ； 以及长链硫醇和环氧 乙烷的加成产物。在商业上可得到许多其他类型的有用的表面活性剂。当使用时， 表面活 性剂通常占按重量计组合物的 1％至 20％。
当然， 本领域技术人员将认识到， 在指定应用中农药的配制和应用方式可以影响 材料的活性。因此， 对于农业用途， 该包覆农药可以被配制为具有较大颗粒尺寸的颗粒 ( 例 如， 8/16 或者 4/8US 目 )( 例如， 可以在水中再分散为初始包覆农药的包覆农药团块 )， 配制 为水分散性粒剂， 配制为粉末状的粉尘， 配制为可湿性粉剂， 配制为悬乳剂， 配制为胶囊悬
浮液 ( 悬浮液中的包覆农药 )、 或者配制为任何其它已知类型的农业有制剂， 这取决于需要 的应用方式。其可以在干燥状态被使用 ( 例如， 作为颗粒、 粉末、 或者片 ) 或者其可被配制 成浓缩物 ( 例如， 固体、 液体、 凝胶 )， 该浓缩物可以被稀释以形成稳定的分散体 ( 悬浮液 )。
浓缩物
通过本领域普通技术人员熟知的技术可以配制组合物为浓缩物。 如果组合物被配 制成为固体， 可以加入填料诸如镁质粘土以改进颗粒的刚性。
可以将包覆农药和农药制剂储存和处理为在使用之前可被分散为稳定的水乳液 或者分散体的固体。分散体允许从水中均一施用。这对于用于田地中特别有优势， 其中都 需要在施用前在水中进行通常的混合。
本发明的组合物也可以以可湿性粉剂的形式。 可湿性粉剂是容易分散在水或者其 他分散剂中的微粒。或者作为干粉尘或者作为水或者其他液体中的分散体， 可湿性粉剂最 终被施用在需要害物防治的部位。 可湿性粉剂的典型载体包括漂白土、 高岭土、 二氧化硅和 其他高吸收性、 容易润湿的无机稀释剂。通常制备可湿性粉剂包含大约 5-80％的农药， 这 取决于载体的吸收能力， 并且通常也包含少量的润湿剂、 分散剂或者乳化剂以促进分散。 例 如， 有用的可湿性粉末制剂包含 80.0 份的农药化合物、 17.9 份的粘土和 1.0 份的木质素磺 酸钠以及 0.3 份的磺化脂肪族聚酯作为润湿剂。频繁地加入额外的润湿剂和 / 或油至桶混 合器， 以促进在植物的叶上分散。
水分散性粒剂 (WDG 或者 DG) 是包覆农药的干组合物， 其分散在水中， 产生初始颗 粒的分散体。农药含量可以在范围 10-70％ w/w。聚合物被用作分散剂 ( 聚丙烯酸盐和木 质素磺酸盐 ) 并且作为粘合剂将颗粒结合在一起。干产品的优势是存在较小的水解可能性 和可以达到高的农药含量。缺点是更复杂的方法， 其涉及研磨、 混合挤出和干燥。通常地， 在这种制剂中赋形剂是固体
本发明的农药组合物的其他有用制剂包括悬乳剂、 易流动制剂、 以及悬浮浓缩体。
易流动制剂由悬浮在液体载体中的包覆农药的颗粒组成， 液体载体一般地是水。 易流动制剂可以包括少量的表面活性剂作为润湿剂和分散剂， 一般是阴离子的或者非离子 的， 并且按组合物的重量计， 典型地包含 5％至 95％范围的农药， 通常地 10％至 50％。为了 施用， 可以在水或者其他液体介质中稀释易流动制剂， 并且通常地以喷雾施用至需要处理 的区域。
悬浮浓缩体 (SC) 是包覆农药的细颗粒 ( 例如， 2-15 微米 ) 在水中的分散体。农药 含量范围从 8-50％ w/w。其是可倾倒的、 在水中容易分散并且在包装中对沉降应是稳定的。 使用聚合物诸如黄原胶以通过增加悬浮液的屈服应力阻止沉降。使用一些聚合物分散剂， 诸如聚丙烯酸盐。通过使用聚合物诸如以聚乙二醇 (Atlox) 接枝的甲基丙烯酸酯， 可以稳 定分散体， 不絮凝。可以使用环氧乙烷 / 环氧丙烷共聚物， 以提供稀释后的一些稳定性。
悬乳剂 (SE) 是与水不混溶的液体和包覆农药的细颗粒 ( 例如， 2-15 微米 ) 在水中 的分散体。农药含量范围从 8-50％ w/w。其是可倾倒的、 在水中容易分散并且在包装中对 沉降应是稳定的。其包含几种表面活性剂， 便于稳定颗粒并且使液体乳化。使用一些聚合 物分散剂， 诸如聚丙烯酸盐。 如同 SC， 通过使用聚合物诸如以聚乙二醇 (Atlox) 接枝的甲基 丙烯酸酯， 可以稳定 SE， 不絮凝。可以使用环氧乙烷 / 环氧丙烷共聚物， 以提供稀释后的一 些稳定性。有用的制剂包括包覆农药在相对不易挥发的溶剂诸如水、 玉米油、 煤油、 丙二醇或 者其他合适的溶剂中的悬浮液。 包覆农药承载在相对粗颗粒上的粒状制剂对于空气中分布 或者对于渗透植物冠层具有特别效用。 也可以使用加压喷雾剂， 典型地是气溶胶， 其中由于 低沸点的分散剂溶剂载体的汽化， 包覆农药以细粒形式分散。 水分散性颗粒是自由流动的、 不起尘的， 并且容易与水混合。 农民在田地上使用时， 可以使用水稀释粒状制剂、 悬乳剂、 易 流动的浓缩物、 水乳液、 溶液等， 以得到在例如 0.2-2％范围内的农药浓度。
防治害物的方法
在进一步的方面， 本发明涉及防治害物的方法， 其包括向这种害物的部位施用杀 虫有效量的在此描述的农药组合物。 这种部位可以是害物存在的部位或者是可能存在的部 位。
在施用本发明的组合物中， 无论单独或者与其他农药一起配制， 使用有效量和浓 度的活性化合物 ； 该量可以多样化， 例如， 大约 0.001 至大约 3kg/ha， 或者在一些实施方式 中大约 0.03 至大约 2kg/ha。 对于有农药损失的旷野使用， 可以使用更高的施用速度 ( 例如 四倍于上述速度 )。
可以将本发明的农药组合物或者以水 - 稀释的喷雾、 或者粉尘、 或者颗粒施用至 需要抑制害物的区域。按重量计， 这些制剂可以包含少至 0.1％至多达 35％或者更多的农 药。粉尘是本发明的农药组合物与细粒固体的自由流动混合物， 细粒固体诸如滑石、 天然 白土、 硅藻土、 粉诸如胡桃壳和棉籽粉， 以及作为农药的分散剂和载体的其他有机和无机固 体。这些细粒固体具有小于大约 50 微米的平均粒度。在此有用的典型的粉尘制剂是包含 1.0 份或者更少的农药组合物和 99.0 份滑石的粉尘制剂。
对农药制剂使用不同的施用方法， 这取决于目标害物， 例如， 杂草、 真菌、 或者昆 虫， 以及取决于被处理的作物类型。 农药的施用可以通过例如将包括包覆农药的溶液、 乳液 或者分散体喷雾， 以在整个被处理的区域或目标达到精确的和一致的浓度。 通常地， 用于在 喷雾混合物中稀释农药组合物的水总计大约每英亩 5-80 加仑以及有效成分的量可以在大 约每英亩 20 至 1000 克的范围。
也可通过使用机器播撒散布粒状制剂， 施用农药， 以在整个目标上达到均一的分 布。可以通过使用粘合剂 ( 额外的表面活性剂、 聚合物溶液、 或者乳胶 ) 将农药附着至惰性 载体， 将包覆农药结合入粒状制剂。通过粉状包覆农药与惰性粉状成分、 水、 粘合剂和分散 剂的挤出， 形成随后干燥的颗粒， 制备其他粒剂。 预制的颗粒载体通常用于吸收液体农药或 者农药溶液 .
在作物长出之前， 通常地使用这些类型的配方将农药释放至土壤。目标可以是位 于土壤中不同深度的杂草种子或者昆虫。 在本发明组合物的配制和施用中使用两种类型的 水。第一是用来稀释浓缩物以便施用的水。第二类型的水是施用之后与包覆农药互相作用 的水。该水包括来自环境的水诸如雨水或者来自灌溉系统的水。一般地， 降雨影响和控制 农药经过土壤的运动。 一般地， 施用之后， 农药组合物溶解或者分散在来自喷雾溶液或者来 自降雨的水中。 实施例
在下面的实施例中 ：除非另有指示， “％” 指的是重量 / 重量 (w/w)％。
“BPO(75％ )” 指的是 75％ w/w BPO( 过氧化苯甲酰 ) 和 25％ w/w 水。
“Ludox TM 50(50％ )” 指的是二氧化硅纳米颗粒 ( 大约 20-30nm 的平均颗粒大小 直径 ) 在水中的分散体 ( 在水中 50％ w/w)。从以色列 Sigma-Aldrich 得到 Ludox TM 50。
“Ludox AM-30” 指的是以铝酸钠稳定并且在水中分散的胶状二氧化硅 ( 在水中 30％ w/w)。从以色列 Sigma-Aldrich 得到 Ludox AM-30。
“CTAC(29％ )” 指的是十六烷基三甲基氯化铵在水中 29％ w/w 的溶液。
“PVA(10％ )” 指的是聚乙烯醇在水中 10％ w/w 的溶液。
“硅酸钠 (25％ )” 指的是硅酸钠在水中 25％ w/w 的溶液。
“GMIS” 指的是甘油单异硬脂酸盐。从美国 Scher Chemicals 得到 GMIS。
“硫酸铝溶液 (50％ )” 或者 “硫酸铝 (50％ )” 指的是十八水合硫酸铝在水中 50％ w/w 的溶液。
“PDAC 7(5％ )” 指的是聚季铵盐 7( 二烯丙基二甲基氯化铵 / 丙烯酰胺共聚物 ) 在水中 5％ w/w 的溶液。
“CMC(10％ )” 指的是羧甲基纤维素的钠盐在水中 10％ w/w 的溶液。 “铝酸钠 (50％ )” 指的是铝酸钠在水中 50％ w/w 的溶液。
“硼酸钠 (5％ )” 指的是硼酸钠在水中 5％ w/w 的溶液。
“海藻酸钠 (5％ )” 指的是海藻酸钠在水中 5％ w/w 的溶液。
“PVP K30(40％ )” 指的是 PVP K30( 聚乙烯吡咯烷酮 K-30) 在水中 40％ w/w 的溶 液。
实施例 1-BPO( 过氧化苯甲酰 ) 的包封 ( 在 DC-246 中分散 BPO)
a) 制 备 油 相 ： 通 过 高 剪 切 以 4000rpm 首 先 研 磨 67.68g BPO(75 ％ )、 132.04g DC-246( 环己硅氧烷， 美国 Dow Cornig) 和作为分散剂的 10.06gSpan65 以及 45.6g TEOS( 四 乙氧基硅烷 ) 的混合物 2 分钟并且然后通过微射流机研磨 15 分钟。
b) 制 备 水 相 ： 制 备 包 括 6.06g Myrj 45( 聚 氧 乙 烯 (8) 硬 脂 酸 酯 )、 2.68gCTAC(29％ )、 64.54g PVA(10％ ) 以及 328.13g 水的水相。
在 6000rpm 的剪切下经过 2 分钟向水相 (b) 加入油相 (a)。然后， 加入 49.93g Ludox TM 50(50％ ) 和 5ml 硅酸钠 (25％ )， 以及然后调节 pH 至 3。转移混合物至反应器并 搅拌 20 小时。
实施例 2-BPO 的包封 ( 在 PC-350 中分散 BPO)
a) 制 备 油 相 ： 通 过 高 剪 切 以 4000rpm 首 先 研 磨 67.49g BPO(75 ％ )、 130.92g DC-350( 聚二甲基硅氧烷， 从美国 Dow corning 获得 ) 和作为分散剂的 10.16g 十六烷醇以 及 45.42g TEOS 的混合物 2 分钟并且然后通过微射流机研磨 15 分钟。
b) 制 备 水 相 ： 制 备 包 括 5.69g Myrj 45( 聚 氧 乙 烯 (8) 硬 脂 酸 酯 )、 2.25gCTAC(29％ )、 65.05g PVA(10％ ) 以及 327.24g 水的水相。
在 50℃预热两个相并然后在 5000rpm 的剪切下经过 2 分钟向水相 (b) 加入油相 (a)。然后， 加入 50.09g Ludox TM 50(50 ％ )， 并且溶液变粘。然后， 用水将 5ml 硅酸钠 (25％ ) 稀释至 100.09g 并且在 5000rpm 的剪切下经过 1 分钟将所得溶液加入粘性混合物。 调节 pH 至 3 并然后转移混合物至反应器并搅拌 20 小时。
实施例 3-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 68.64g BPO(75 ％ )、 129.58g 异 三十烷 ( 从西班牙 Lake Oil 获得 ) 和作为分散剂的 5.08g GMIS 以及 89.85g TEOS 的混合 物 2 分钟并且然后通过微射流机研磨 15 分钟。
b) 制备水相 ： 制备包括 1.18g CTAC(29％ )、 65.10g PVA(10％ ) 以及 329.93g 水 的水相。
在 5000rpm 的剪切下经过 30 秒向水相 (b) 加入油相 (a)。 然后， 加入 49.64g Ludox TM 50(50％ ) 并且继续剪切另外 30 秒。然后， 加入 20.72g 硫酸铝溶液 (50％ ) 并且所得 pH 为 3。转移混合物至在 40℃预热的反应器并且在 118rpm 搅拌混合物 4 小时。然后， 降低 温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 4-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 80.63g BPO(75 ％ )、 108.15g 异 三十烷 ( 从西班牙 Lake Oil 获得 ) 和作为分散剂的 5.71g GMIS 以及 27.97g TEOS 的混合 物 1 分钟并且然后通过微射流机研磨 15 分钟。
b) 制备水相 ： 制备包括 1.02g CTAC(29％ )、 60.27g PVA(10％ ) 以及 290.09g 水 的水相。
在 5000rpm 的剪切下经过 30 秒向水相 (b) 加入油相 (a)。 然后， 加入 30.58g Ludox TM 50(50％ ) 并且继续剪切另外 30 秒。然后， 在剪切下经过 30 秒加入 20.09g 硫酸铝溶液 (50％ ) 并且所得 pH 为 3.2。转移混合物至在 40℃预热的反应器并且在 100rpm 搅拌混合 物 4 小时。然后， 降低温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 5-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 53.19g BPO(75 ％ )、 75.21g 异 三十烷和作为分散剂的 5.12g GMIS 以及 80.68g TEOS 的混合物 1 分钟并且然后通过微射 流机研磨 15 分钟。
b) 制备水相 ： 制备包括 4.16g CTAC(29％ )、 6.5g PVA(10％ ) 以及 280.45g 水的 水相。
在 5000rpm 的剪切下经过 30 秒向水相 (b) 加入油相 (a)。 然后， 加入 90.11g Ludox TM 50(50％ ) 并且继续剪切另外 30 秒。然后， 加入溶解在 15.19g 水中的 9.96g 硫酸铝并 且在 6100rpm 研磨所得混合物 1 分钟。然后转移混合物至在 38.8℃预热的反应器并且在 118rpm 搅拌混合物 4 小时。然后， 降低温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 6-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 106.35g BPO(75 ％ )、 88.09g 异 三十烷和作为分散剂的 4.91g GMIS 以及 41.05g TEOS 的混合物 1 分钟。得到浓的混合物 并且其不能通过微射流机研磨。
b) 制备水相 ： 制备包括 1.31g CTAC(29％ )、 6.3g PVA(10％ ) 以及 283.1g 水的水 相。
在 5000rpm 的剪切下经过 30 秒向水相 (b) 加入油相 (a)。 然后， 加入 60.66g Ludox TM 50(50％ ) 并且继续剪切另外 30 秒。然后， 加入 50.18g 硫酸铝 (50％ ) 并在 6000rpm 研 磨所得混合物 1 分钟。然后转移混合物至在 41.8℃预热的反应器并且在 100rpm 搅拌混合物 4 小时。然后， 冷却温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 7-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 106.24g BPO(75 ％ )、 61.12g 异 三十烷和作为分散剂的 5.65g 十六烷醇以及 60.49g TEOS 的混合物 1.5 分钟。得到浓的混 合物并且其不能通过微射流机研磨。
b) 制备水相 ： 制备包括 1.09g CTAC(29％ )、 61.52g PVA(10％ ) 以及 269.45g 水 的水相。
在 5000rpm 的剪切下经过 30 秒向水相 (b) 加入油相 (a)。 然后， 加入 59.87g Ludox TM 50(50％ ) 并且继续剪切另外 1 分钟。然后， 加入 21.87g 硫酸铝 (50％ ) 并在 6000rpm 研磨所得混合物 1 分钟。然后转移混合物至在 40℃预热的反应器并且搅拌 4 小时。然后， 冷却温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 8-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 105.28g BPO(75％ )、 130.13g 异 三十烷和 5.48g Span20 以及 32.51g TEOS 的混合物 1 分钟。得到浓的混合物并且其不能 通过微射流机研磨。
b) 制备水相 ： 制备包括 4.31g CTAC(29％ )、 6.5g PVA(10％ ) 以及 279.8g 水的水 相。
在 4000rpm 的剪切下向水相 (b) 加入油相 (a) 并且然后加入 90.41gLudox TM 50(50％ ) 并继续剪切 1 分钟。然后， 加入 20.88g 硫酸铝 (50％ ) 并在 5000rpm 研磨所得 混合物 1 分钟。然后转移混合物至在 39.2℃预热的反应器并且在 103rpm 搅拌 4 小时。然 后， 冷却温度至室温并继续搅拌 60 小时。
实施例 9-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 80.25g BPO(75 ％ )、 107.04g 异 三十烷和 5.01g 十六烷醇以及 30.40g TEOS 的混合物 1 分钟。得到浓的混合物并且其不能 通过微射流机研磨。
b) 制备水相 ： 制备包括 4.33g CTAC(29％ )、 6.16g PVA(10％ ) 以及 279.59g 水的 水相。
在 4000rpm 的剪切下向水相 (b) 加入油相 (a) 并且然后加入 59.43gLudox TM 50(50％ ) 并且由于混合物非常浓， 然后在 8000rpm 下使所得混合物均化 1 分钟。 然后， 加入 49.45g 硫酸铝 (50％ ) 并在 8000rpm 研磨所得混合物 30 秒。然后转移混合物至在 41.2℃ 预热的反应器并且在 103rpm 搅拌 4 小时。然后， 冷却温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 10-BPO 的包封 ( 在异三十烷中分散 BPO)
a) 制备油相 ： 通过高剪切以 10000rpm 首先研磨 80.2g BPO(75％ )、 93.5g 异三十 烷 ( 从西班牙 Lake Oil 获得 ) 和 5.38g Span20 以及 42.07gTEOS 的混合物 1 分钟并且然 后通过微射流机研磨 15 分钟。
b) 制备水相 ： 制备包括 4.05g CTAC(29％ )、 61.51g PVA(10％ ) 以及 257.74g 水 的水相。
在 4000rpm 的剪切下向水相 (b) 加入油相 (a) 并且然后加入 61.42gLudox TM 50(50％ ) 并在 5000rpm 下继续剪切 1 分钟。然后， 加入 21.1g 硫酸铝 (50％ ) 并在 5000rpm研磨所得混合物 1 分钟。然后转移混合物至在 41.2℃预热的反应器并且在 103rpm 搅拌 4 小时。然后， 冷却温度至室温并继续搅拌 20 小时。
实施例 11-21 涉及在方法中具有改进的有效成分包封。该方法适合于任何这 样的有效成分 —— 其是液体、 或者其能够溶解或者分散于疏水液体、 或者是能够在低温 (30-60℃ ) 熔解并变为液体的固体。
实施例 11
一般 AI( 有效成分 ) 的包封方法 1
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 150g 油相 [ 包括 AI 和溶胶凝胶前体例如 TEOS、 TMOS] 并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5， 然后加入 50g PVA(10％ ) 和 5g 硅酸钠 (25％ )， 然后调节混合物的 pH 至 4。然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 12
一般 AI 的包封方法 2
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 150g 油相 ( 包括 AI 和溶胶凝胶前体例如 TEOS、 TMOS) 并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5， 然后加入 50g PVA(10％ ) 和 5g 硅酸钠 (25％ )， 然后调节混合物的 pH 至 4。然后搅拌混合物 20 小时。
然后， 加入 40g PDAC 7(5％ ) 直到 ζ 电势是 +20mv。之后， 逐渐加入 CMC(10％ ) 的溶液 (25g) 直到得到负的 ζ 电势 (-20mv)。在加入期间， 混合物保持在 7000rpm 的研磨 下。
实施例 13
一般 AI 的包封方法 3
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后直接加入 150g 油相 ( 包括 AI 和溶胶凝胶前体例如 TEOS、 TMOS) 并且持续研磨 1 分 钟。 然后， 加入 50g Ludox TM50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5， 然后加入 50g PVA(10％ ) 和 10g 铝酸钠 (50％ )， 然后调节混合物的 pH 至 4。然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 14
一般 AI 的包封方法 4
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 150g 油相 ( 包括 AI 和溶胶凝胶前体例如 TEOS、 TMOS) 并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5， 然后加入 50g PVA(10％ ) 和 50g 硼酸钠 (5％ )， 然后调节混合物的 pH 至 4。然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 15
一般 AI 的包封方法 5
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI) 和 20g 二甲基二甲氧基硅烷并且持续研磨 1 分钟。然 后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。通 过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 3， 然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 16
一般 AI 的包封方法 6
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI) 和 20g 二甲基二甲氧基硅烷并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。然后， 加入 25g 硫酸铝 (50％ ) 和 50g PVA(10％ ) 并搅拌混合物 24 小时。
实施例 17
一般 AI 的包封方法 7
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI) 和 20g Al(OiPr)3(iPr 表示异丙基 ) 并且持续研磨 1 分 钟。然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分 钟。通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 3， 然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 18
一般 AI 的包封方法 8
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI) 和 20g Ti(OiPr)4(iPr ＝异丙基 ) 并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 3， 然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 19
一般 AI 的包封方法 9
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI)、 20g TEOS 和 5g 二甲基二甲氧基硅烷并且持续研磨 1 分 钟。然后， 加入 50g Ludox TM50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分 钟。通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 3， 然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 20
一般 AI 的包封方法 10
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 130g 油相 ( 包括 AI) 和 20g TEOS 并且在 6000rpm 下持续研磨 1 分钟。然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。通过加 入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5， 然后加入 50g PVA(10％ ) 和 10g 氯化钙， 然后调节混合 物的 pH 至 4。然后搅拌混合物 20 小时。
实施例 21
一般 AI 的包封方法 11
通过高剪切在 6000rpm 下研磨包含以多达 150g 水稀释的 8.6gCTAC(29％ ) 的水 相， 然后加入 150g 油相 ( 包括 AI 和溶胶凝胶前体例如 TEOS、 TMOS) 并且持续研磨 1 分钟。 然后， 加入 50g Ludox TM 50(50％ ) 并通过高剪切在 8000rpm 下研磨所得混合物 1 分钟。 通过加入 HCl(5N) 调节混合物的 pH 至 5。 然后， 加入 40g PDAC 7(5％ ) 直到 ζ 电势是 +20mv。 之后， 逐渐加入海藻酸钠 (5％ ) 的溶液 (35g) 直到得到负的 ζ 电势 (-20mv)。 在加入期间， 混合物保持在 7000rpm 的研磨下。然后加入 5g 氯化钙并搅拌所得混合物 2 小时。
实施例 22-24 涉及油分散的 ATRA( 全反式视黄酸 ) 的包封。
实施例 22
使用包括异三十烷油和维 A 酸的油相的包封
a) 制备油相 ： 室温搅拌下混合 10g 维 A 酸、 4g BHT( 丁基羟基甲苯 )( 维 A 酸重量的 40％ )、 100g 异三十烷油、 和 2g GMIS。然后， 通过高剪切均化器在 12000rpm 下研磨混合物 2 分钟， 得到大约 30 微米的粒度。在微射流机中研磨所得悬浮液 30 分钟， 得到尺寸为 3-7 微米的颗粒。在搅拌下向悬浮液加入 49.7g TEOS(TEOS/ 油重量比 30/70)。
b) 制备水相 ： 在搅拌下混合 285.5g TDW( 三蒸水 )、 1g 在水中的 CTAC( 十六烷基 三甲基氯化铵 )(29％ w/w) 和 100g 10％ PVA。油相 / 水相 (OP/WP) 重量比是 30/70。
在 4000rpm 下制备乳液 1 分钟。乳化作用之后在 3500rpm 下立即加入 20g Ludox AM-30， 混合时间 30 秒。然后在 3000rpm 下加入 30g 硫酸铝， 混合时间 2 分钟。搅拌下在 40℃保持反应混合物 4 小时 ( 老化 )。
可 选 地， 如 下 以 聚 合 物 涂 覆 胶 囊。 在 3500-4000rpm 下 向 乳 液 加 入 110g 5 ％ PDAC-7， Z 电势是 +3mV。然后在 3500-4000rpm 下加入 120g 5％ CMC， Z 电势是 -2mV。
以聚合物涂覆胶囊增强了胶囊并且在一些实施方式中应使其对 PDAC-7 在从 +3mV 至 +5mV 的 Z 电势极限内， 以及对 CMC 在从 -3mV 至 -5mV 的 Z 电势极限内。
实施例 23
使用包括蓖麻油和维 A 酸的油相的包封
a) 制备油相 ： 混合 10g 维 A 酸、 4g BHT、 100g 蓖麻油、 以及 2g GMIS 并在 40℃搅拌。 加入 49.7g TEOS(TEOS/ 油重量比 30/70)。 然后通过高剪切均化器在 12000rpm 下研磨混合 物 2 分钟， 得到大约 30 微米的颗粒尺寸。在微射流机中研磨所得悬浮液 30 分钟。
b) 制备水相 ： 在搅拌下混合 285.6g 三蒸水、 1g CTAC(29％ ) 和 40gPVA(10％ ) 并 加热至 40℃。油相 / 水相 (OP/WP) 重量比是 30/70。
在 5000rpm 下制备乳液 1 分钟。乳化作用之后在 3500-4000rpm 下立即加入 60g Ludox AM-30。然后加入 150g 硫酸铝 (50％ )。搅拌下在 40℃保持反应混合物 4 小时。
可选地， 如下以聚合物涂覆胶囊。在 4000rpm 下向乳液加入 105g5％ PDAC-7， Z电 势是 +3.5mV。然后在 4000rpm 下加入 275g 10％ CMC， Z 电势是 -1.5mV。
以聚合物涂覆胶囊应当对 PDAC-7 在从 +3mV 至 +5mV 的 Z 电势极限内， 以及对 CMC 在从 -3mV 至 -5mV 的 Z 电势极限内。
实施例 24
包括环甲基硅酮 DC-246 油和维 A 酸的油相的包封。
27℃在 Dyno-mill MutiLab KD 0.3L 中研磨分散在 DC-246 中的维 A 酸晶体 10 分 钟。得到具有 d(0.9) ＜ 3 微米的维 A 酸颗粒 ( 小于在微射流机中研磨的尺寸 )， 并且因此 促进维 A 酸晶体包含进入乳液滴中。不加入分散剂而成功地进行研磨。
油相制备 ： 向 114g 包含 10g 维 A 酸、 4g BHT 和 100g DC-246 的研磨材料中加入 50g TEOS， 搅拌混合物。水相制备 ： 混合 285.6g 三蒸水、 5g CTAC(29％ ) 和 80g PVA。
通过在 5000rpm 下 1 分钟向水相加入油相制备乳液。乳化作用之后在 4000rpm 下 立即加入 50g Ludox AM-30， 混合时间是 1 分钟。然后在 4000rpm 下加入 47g 硫酸铝溶液 (50％ )， 混合时间是 1 分钟。
在 4000rpm 下向乳液加入 85g PDAC-7(5％ )， Z 电势是 +5.8mV。然后在 4000rpm 下加入 254g CMC(10％ )， Z 电势是 -4.5mV。
以聚合物涂覆胶囊应当对 PDAC-7 在从 +3mV 至 +5mV 的 Z 电势极限内， 以及对 CMC 在从 -3mV 至 -5mV 的 Z 电势极限内。
实施例 25
丁硫克百威的包封
75g 水 ( 去离子的 ) 和 25g Agrimer AL-10LC(1- 丁烯乙烯基吡咯烷酮聚合物， 美国 International Specialty Products(ISP)) 在水中 5％溶液被加入 1000-mL 搅拌器 (Waring， 可变的速度 )。与 6g 四甲氧基硅烷 ( 美国 Aldrich) 在单独的容器中均一混合的 70g 丁硫克百威 (88.8％， 美国 FMC) 被加入。 合并两相并且在 9000rpm 下混合混合物 2 分钟。 加入 20g LudoxTM-50( 在水中 50％胶状二氧化硅悬浮液， 美国 Aldrich) 并且在 8000rpm 下 均化 40 秒。加入 30g Ludox TMA( 在水中 34％胶状二氧化硅悬浮液， 美国 Aldrich) 并且在 8000rpm 下进一步均化 40 秒。 使用 Horiba LA910 粒度分析仪确定颗粒尺寸 (D90 ＜ 10μm)。
将分散体倾倒至带夹层的反应容器， 该反应器装有桨型特氟龙搅拌桨， 并在室温 轻轻搅拌。 使用 6N HCl 调节 pH 至 pH3.0。 以缓和的氮气流净化反应容器， 除去形成的 MeOH， 并持续搅拌 24 小时。通过饱和 NaHCO3( 大约 5g) 的加入调节悬浮液 pH 至 7.5。将悬浮液 ( 分析 21.3wt.％ ) 装瓶并储存。
实施例 26
异丙甲草胺以 TMOS 包封
90g 5％ Na2SO4 溶液 ( 美国 J.T.Baiker) 和 22g Agrimer DA 102W( 在水中 2％溶 液， ISP( 美国 International Specialty Products， ISP)) 被加入 1000-mL 搅拌器 (Waring， 可变的速度 )。与 6.0g aromatic 200( 美国 ExxonMobile)、 5.2g 四甲氧基硅烷 ( 美国 Aldrich) 和 1.0g 环氧化豆油在单独的容器中均一混合的 52.0g 异丙甲草胺 98.8 ％ ( 以 色列， Agan Chemical Manufacturers) 被加入。合并两相并且在 9000rpm 下混合混合物 2 分钟。加入 20g Ludox TM-50( 在水中 50 ％胶状二氧化硅悬浮液， 美国 Aldrich) 并且 在 9000rpm 下均化 40 秒。加入 20g Ludox TMA( 在水中 34 ％胶状二氧化硅悬浮液， 美国 Aldrich) 并且在 8000rpm 下进一步均化 40 秒。使用 Horiba LA910 粒度分析仪确定颗粒大 小直径 (D90 ＜ 10μm)。
将分散体倾倒至带夹层的反应容器， 该反应器装有桨型特氟龙搅拌桨， 并在室温 轻轻搅拌。 使用 6N HCl 调节 pH 至 pH2.0。 以缓和的氮气流净化反应容器， 除去形成的 MeOH， 并持续搅拌 24 小时。通过饱和 NaHCO3( 大约 1g) 的加入调节悬浮液 pH 至 4.1。加入 40g 水和 10gPVP K30(40％ )， 并在 3500rpm 下剪切混合物 3 分钟。装瓶分析为 22wt.％的包封 异丙甲草胺。
实施例 27
异草酮的包封在不锈钢杯中混合 150ml 水 ( 去离子的 ) 与 25g Agrimer-10LC(5％水溶液 )。在 混合时加入 20g Ludox TM 50(50％ )。使用 1N HCl 中和溶液至 pH7。
在单独的瓶中， 混合 120g 异草酮 ( 分析 91％ ) 与 30g 四甲氧基硅烷 ( 纯度 99％， 草酮 /TMOS 溶液并在TMOS) 直至得到均一的溶液。
在使用 Silverson L4R 均化器混合水溶液的同时， 加入异5000rpm 下均化混合物 1 分钟。 转移所得乳液至带夹套的树脂瓶， 该树脂瓶装有旋浆式搅拌 器， 并向搅拌的浆中分部分加入 2g 硫酸铝 ( 在 50ml H2O 中 18 水合 Al2(SO4)3)。
30℃在 250rpm 下搅拌样品过夜。
虽然已参考其优选的实施方式显示和描述了本发明， 但本领域技术人员可以理解 在不偏离本发明的精神和范围情况下可以对其进行许多选择、 改进和变型。 因此， 其意欲包 括落入所附权利要求的精神和宽的范围内的所有这样的选择、 改进和变型。
在本说明书中提及的所有公开、 专利和专利申请在此以其整体通过引用被并入说 明书， 其引用程度如同将每一个别公开、 专利和专利申请特定地和单独地在此以引用的方 式并入。22