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新的钾通道阻断剂及其用途
    【技术领域】
     本发明涉及用于调节细胞中钾通道活性， 特别是在 T 细胞中发现的 Kv1.3 通道活 性的化合物。 本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症的自身免疫疾病和 炎症疾病中的用途、 包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。背景技术
     许多自身免疫疾病和慢性炎症疾病涉及免疫调节异常。疾病比如全身性红斑狼 疮、 I 型糖尿病、 慢性类风湿性关节炎、 多发性硬化症和银屑病通常出现自身抗体和自体反 应性淋巴细胞。
     多发性硬化症是青年人中最常见的神经疾病。据认为在医疗护理和收入损失方 面， 其比青年成年人中任何其它神经疾病的费用更高。
     多发性硬化症影响神经髓鞘。 髓磷脂是一种绝缘材料， 其涂布大多数轴突， 且能够 通过跳跃传导进行长距离的快速信号传导。 据认为免疫系统的抗体和特定细胞攻击髓磷脂 涂层。 该过程引起炎症和瘢痕形成 ( 硬化 )， 其通过形成被称为斑块的损伤而破坏该区域的 血管。这些斑块表现出巨噬细胞和 T 细胞可浸润的特征。这引起脱髓鞘， 相应地丧失了快 速信号传导。
     一种治疗这些自身免疫疾病和炎症疾病的可能的方法是抑制 T- 细胞增殖和调节 其活化。
     T- 细胞活化的早期可以从概念上分为 Ca2+ 前和 Ca2+ 后事件 (Cahalan 和 Chandy 1997， Curr.Opin.Biotechnol.8 749)。在抗原结合 T- 细胞受体之后， 酪氨酸激酶的活化和 2+ 2+ 1， 4， 5 三磷酸肌醇酯的产生引起 Ca 流入， 细胞质的 Ca 浓度升高。 Ca2+ 的升高活化磷酸酶 钙调神经磷酸酶， 然后， 该钙调神经磷酸酶使细胞质定位转录因子 (N-FAT) 脱磷酸， 能够使 其聚集在细胞核和结合白细胞介素 -2 基因的启动子元件。伴随涉及蛋白激酶 C 和 ras 活 化的并行事件 (parallel events)， 基因转录引起淋巴因子分泌和淋巴细胞增殖。 一些基因 2+ 2+ 需要长期的 Ca 信号， 而另一些基因仅需要 Ca 的瞬间升高。
     离 子 通 道 构 成 T- 淋 巴 细 胞 的 Ca2+ 信 号 的 基 础。Ca2+ 离 子 经 由 被 称 为 池 操 纵 性 (store-operated)Ca2+ 通 道 或 钙 释 放 活 化 的 Ca2+ 通 道 跨 越 过 质 膜。 两 种 不 同 类 型的钾通道间接地决定钙进入的推动力。第一种是电压门控的 Kv1.3 通道 (Cahalan 1985 ，J.Physiol.385 ： 197 ； Grissmer 1990 ，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87 9411 ； Verheugen1995， J.Gen.Physiol.105 765 ； Aiyar 1996， J.Biol.Chem.271 31013 ； Cahalan 和 Chandy 1997， Curr.Opin.Biotechnol.8 749) 第 二 种 是 中 电 导 钙 活 化 的 钾 通 道 IKCa1(Grissmer 1993， J.Gen.Physiol.102 601 ； Fanger 1999 J.Biol.Chem.274 5746 ； Rauer1999， J.Biol.Chem.274 21885 ； VanDorpe 1998， J.Biol.Chem.273 21542 ； Joiner 1997， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94 11013 ； Khanna 1999， J.Biol.Chem.274 14838 ； Lodgson1997， J.Biol.Chem.272 32723 ； Ghanshani 1998， Genomics 51 160)。当这些钾 + 通道开放时， 引起的 K 的流出超极化膜， 其依次增强下游活化事件绝对需要的 Ca2+ 的进入(Cahalan 和 Chandy 1997， Curr.Opin.Biotechnol.8 ： 749)。
     人 T- 淋巴细胞中主要的电压门控通道由 Kv1.3 编码， Kv1.3 是一种 Shaker 相关 基因。 Kv1.3 以分子和生理学水平广泛地表征， 其在控制 T- 淋巴细胞增殖方面起重要作用， 这主要通过保持静止 T- 淋巴细胞的静止膜电位来实现。抑制该通道使细胞膜脱极化至足 以减少 Ca2+ 流入， 从而防止下游活化事件。
     因此， 选择性的 Kv1.3 阻断剂化合物是作为免疫抑制剂预防移植排斥和治疗自身 免疫病症和炎症病症的潜在治疗剂。它们可以单独使用， 或者为了获得协同作用和 / 或降 低毒性， 特别是环孢菌素的毒性， 它们可以与其它的免疫抑制剂比如选择性的 IKCa1 阻断 剂或环孢菌素联合使用。
     电压门控的 K 通道电生理学领域的发展增强了以下事实 ： 通过抑制 Kv1.3 通道 可治疗多发性硬化症以及糖尿病。据发现， 来自多发性硬化症患者的自体反应性 T- 细胞 显示出高度提高水平的 Kv1.3(Wulff， H 等人 (2003)J.Clin Invest.111(11)1703-1713)。 ShK-K22Dap， 一种 Kv1.3 的选择性肽阻断剂， 有效地抑制具有高 -Kv1.3 表型的 T- 细胞增殖 (Beeton， C. 等人 (2001)PNAS 98 13942-13947)。T- 细胞复制和 Kv1.3 阻断之间的关系也 已通过使用小分子补骨脂素衍生物来显示， 补骨脂素衍生物是一种 Kv1.3 通道的有效的且 相对特异性的抑制剂。相对于周围血液 T- 细胞， 在抑制高 Kv1.3 T- 细胞的增殖方面， 所述 衍生物显示出特异性 (Vennekamp 等人 (2004)Mol.Pharm.65 1364-1374)。
     Kv1.3 通道也与糖尿病相关。Kv1.3 敲除小鼠的研究发现小鼠具有增强的胰岛 素敏感性。选择性抑制 Kv1.3 通道还导致胰岛素敏感性增强 (Xu， J. 等人， (2004)PNAS 101(9)， 3122-3117)。 Wulff 已提出糖尿病也涉及表达非常高水平 Kv1.3 的自体反应性 T- 细 胞。(Wulff， H. 等人， (2003)Curr.Op.DDD.6 640-647)。
     目前， 存在抑制淋巴细胞增殖， 但具有不良副作用的大量非选择性钾通道阻断剂。 其它钾通道存在于包括心脏和脑的大量组织中， 通常阻断这些通道是期望的。 因此， 提供或 鉴定 Kv1.3 通道的选择性抑制剂化合物将是有利的。
     美国专利 No.5,494,895 公开了三十九个氨基酸肽蝎毒肽玛格斑蝎毒素作为人淋 巴细胞中存在的 Kv1.3 通道的选择性抑制剂和探针的用途， 以及其作为免疫抑制剂的用 途。然而， 该化合物的用途受到其很强毒性的限制。
     国 际 专 利 申 请 公 公 布 No WO 97/16438 和 WO 09/716437，及 美 国 专 利 No.6,051,590 描述了三萜科雷内酯 (correolide) 和相关化合物作为免疫抑制剂的用途。 在小猪中显示出其迟发型超敏 (DTH) 反应的减弱的试验证实了这些化合物变成免疫抑制 剂的可能性。
     美国专利 6,077,680 描述了来源于海葵种的 DNA 片段和蛋白， 更特别地是来自海 葵 (Stichodactyla helianthus) 的 ShK 毒素。发现 ShK 毒素阻断 Kv1.1、 Kv1.3、 Kv1.4 和 Kv1.6， 但是发现突变体 ShK-K22DAP 选择性地阻断 Kv1.3。然而， 该突变体没有显示出用于 临床应用所必需的药代动力学特征。最近报道的 ShK 类似物 ShK(L5) 抗 Kv1.3 的活性 (Kd ＝ 69pM) 至少是 Kv1.1 的 100 倍， 而且， 其显示出对 Kv1 家族的每个其它相应成员是至少 250 倍的选择性 (Beeton 等人， (2005)Mol.Pharm.67， 1369-1381)。
     ShK 毒素和 ShK(L5) 都显示出通过选择性地靶向由磷脂抗原 MBP( 髓磷脂碱性蛋 白 ) 长期活化的 T 细胞来预防和治疗路易鼠的过继转移试验性自身免疫脑脊髓炎， 路易鼠是一种人类多发性硬化症的动物模型 (Beeton， 等人， (2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98 13942 ； Beeton 等人， (2005)Mol.Pharm.67， 1369-1381)。相同的研究还显示出长期活化致 脑炎的大鼠 T 细胞表达特有的通道表型， 该表型表现出高表达 Kv1.3 通道 ( 每个细胞约 1500) 和少数 IKCa1 通道 ( 每个细胞约 120) 的特征。这一通道表型与在静止细胞和快速活 化的细胞中看到的不同， 其可能是长期活化的大鼠 T 淋巴细胞的相应功能标记物。
     阻断 Kv1.3 的其它化合物包括补骨脂素 (Vennekamp 等人， (2004)Mol.Pharm.65， 1365-1374 和 Wulff 等人， US 2006/0079535) 和选择性苯甲酰胺 (Schalhofer 等人， (2002) Biochem.41， 7781-7794 和 Schalhofer 等人 (2003)Biochem.42， 4733-4743)。
     已经发现市售可获得的产物凯林酮 ( 一种来自某些植物的取代的苯并呋喃天然 产物 ) 和 8- 甲氧基补骨脂素 (8-MOP) 显示出阻断 Kv1.3 通道的活性。
     凯林酮、 8-MOP 及其四个二聚变体描述在 American Physiological Society in Snowmass， Colorado 会议的海报 ( 摘要 No.1078) 中 (The Physiologist 42 ： A12(1999))。 作者试验了连接具有间隔基的两个活性单元是否改善活性。据说一些二价衍生物无效， 据 说另一些阻断 Kv1.3 通道， 但是由于它们对水解非常高的敏感性 ( 非常差的稳定性 ) 和高 亲油性 ( 在临床条件下的溶解性差 ) 而缺乏治疗应用。
     本发明提供一种新类型的化合物， 其用于治疗从调节体内钾通道活性受益的疾病 状态。
     发明内容
     发明简述 本发明提供式 (I) 的化合物或其盐，其中
     R1 选自氢、 卤素、 任选取代的低级烷基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任 选取代的杂环基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)R( 其中 R 选自任 选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的
     杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O)NR″′ R″″、 -NR″′ C(O)R″″ 或 -NR″′ R″″ ( 其中 R″′和 R″″独立地选自氢、 低级烷基或芳基 ) ；
     R2 选自卤素、 氰基、 任选取代的低级烷基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任 选取代的杂环基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)R( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的 杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O)NR″′ R″″、 -NR″′ C(O)R″″ 或 -NR″′ R″″ ( 其中 R″′和 R″″独立地选自氢、 低级烷基或芳基 ) ；
     R3 选自 -C(O)R6， 其中 R6 选自低级卤代烷基、 任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O) OR、 -OC(O)R、 SR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任 选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O) NR′ R″、 -NR′ C(O)R″或 -NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； -S(O) R ″′独立地选自 NH2， 二烷基氨基、 单烷基氨基、 任选取代的 mR ″′ ( 其中 m 为 1 或 2， 烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳 基)； -SR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代 的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或取代的芳基 ) ； -C(OH)HR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任 选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ； 任选取代的杂环基 ； 任选取代的 杂芳基 ； NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； NR′ C(O)R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； 或 -C(O)NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷 基)；
     R4 为 XR7， 其中 X 为 -O-、 -S-、 -CH2-、 -CH ＝ CH-、 -C ≡ C- 或 NR′ ( 其中 R′选自氢 或低级烷基 )， 其中 R7 选自任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的芳基、 任选取代 的杂芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的 C4-7 环 链烯基、 -C(O)R( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任 选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 -C(O) NR′ R′ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； 和
     R5 选自任选取代的烷基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的杂环 基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)R、 -C(O)NRR ′、 -NRC(O)R ′、 -NRR ′、 SR、 SOR、 SO2R 或 SO2NRR′ ( 其中 R 选自任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基， R′选自氢、 任选取 代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环 基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )。
     在本发明的一个方面， 提供一种通过给予式 I 的化合物或其可药用盐、 包含式 I 的 化合物或其可药用盐的组合物来治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎症疾病， 或者预防外来 器官移植的排斥反应和 / 或相关疾患的方法。
     在另一个方面， 本发明提供式 I 的化合物或其盐在在制备用于治疗或预防自身免 疫疾病或慢性炎症疾病， 或预防外来器官移植和 / 或相关疾患的药物中的用途。
     在本发明的另一个方面， 提供一种通过向 T 细胞应用式 I 的化合物或其可药用盐来有意调节所述 T 细胞的钾离子通道活性的方法。
     在本发明的一个进一步的方面， 提供一种用作免疫抑制剂的药物组合物， 该组合 物包括有效量的式 I 的化合物或其可药用盐和任选的载体或稀释剂。
     在本发明的另一个方面， 提供一种用于制备式 I 的化合物或其盐的方法。
     发明详述
     本发明是基于发现了如在上述发明简述中描述的通式 I 的化合物， 其可具有作为 钾离子通道， 特别是 Kv1.3 通道抑制剂的有用的性质。这样的化合物具有作为免疫抑制剂 用于治疗自身免疫病症的重要潜在应用， 所述自身免疫病症比如多发性硬化症、 类风湿性 关节炎、 I 型糖尿病和银屑病。它们还可用于治疗或预防移植排斥和心律失常， 比如心房纤 维性颤动 (AF)。
     如本文单独或组合使用的术语 “烷基” 指直链或支链饱和烃基。术语 “C1-12 烷基” 指包含一至十二个碳原子的基团， 术语 “C1-6 烷基” 和 “低级烷基” 指包含一至六个碳原子的 基团， 比如甲基 (“Me” )、 乙基 (“Et” )、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基等。
     术语 “亚烷基”指优选地具有 1 至 10 个碳原子， 更优选 1 至 6 个碳原子的二价 烷基。这样的亚烷基的实例包括亚甲基 (-CH2-)、 亚乙基 (-CH2CH2-)、 亚丙基异构体 ( 例 如 -CH2CH2CH2- 和 -CH(CH3)CH2-)、 亚丁基异构体 ( 例如 -CH2CH2-CH(CH3)- 和 -CH2CH2CH2CH2等。
     术语 “C3-7 环烷基” 指具有 3 至 7 个碳原子的、 非芳香族的、 饱和的非芳香族碳环。 实例包括环戊基和环己基。
     术语 “环亚烷基” 指优选地具有 3 至 7 个碳原子的二价环烷基。
     术语 “链烯基” 指包含一个或多个双键， 优选一个或两个双键的直链或支链烃。术 语 “C2-12 链烯基” 指包含二至十二个碳原子的基团。链烯基的实例包括烯丙基、 1- 甲基乙 烯基、 丁烯基、 异 - 丁烯基、 1， 3- 丁二烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1， 3- 丁二烯基、 1， 4- 戊二烯 基、 1- 戊烯基、 1- 己烯基、 3- 己烯基、 1， 3- 己二烯基、 1， 4- 己二烯基和 1， 3， 5- 己三烯基。
     术语 “亚烯基” 指优选地具有 2 至 8 个碳原子， 更优选 2 至 6 个碳原子的二价链烯 基。实例包括亚乙烯基 (-CH ＝ CH-) 和亚丙烯基异构体 ( 例如 -CH2CH ＝ CH- 和 -C(CH3) ＝ CH-) 等。
     术语 “C4-7 环链烯基” 指具有 4 至 7 个碳原子且具有一个或多个双键的非芳香族碳 环。实例包括环戊烯基、 1- 甲基 - 环戊烯基、 环己烯基、 1， 3- 环戊二烯基、 1， 3- 环己二烯基 和 1， 4- 环己二烯基。
     术语 “炔基” 指包含一个或多个三键， 优选一个或两个三键的直链或支链烃。术语 “C2-12 炔基” 指包含二至十二个碳原子的基团。实例包括 2- 丙炔基和 2- 或 3- 丁炔基。
     术语 “亚炔基” 指优选地具有 2 至 8 个碳原子， 更优选 2 至 6 个碳原子的二价炔基。 实例包括亚乙炔基 (-C ≡ C-)、 亚丙炔基 (-CH2-C ≡ C-) 等。
     如单独或组合使用的术语 “烷氧基” 指经由氧键 (-O-) 共价结合的直链或支链烷 基， 术语 “C1-6 烷氧基” 和 “低级烷氧基” 指包含一至六个碳原子的基团， 比如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基等。
     如单独或组合使用的术语 “链烯氧基 “和 “炔氧基” 分别指经由氧键 (-O-) 连接如 之前描述的链烯基和炔基。术语 “芳香族” 当单独或组合使用时指单环或二环芳环和环系 ( 芳香烃环或环 系 ) 也指芳香族杂环或环系， 如称为杂芳基或杂芳族环。优选的芳香环为任选取代的苯基 (“Ph” ) 环。
     术语 “芳基”指碳环 ( 非杂环 ) 芳香族环或环系。所述芳香族环可以是单 - 或 二 - 环环系。所述芳香族环或环系一般由 5 至 10 个碳原子组成。合适的芳基的实例包括， 但不限于苯基、 联苯基、 萘基、 四氢萘基等。
     优选的芳基包括苯基、 萘基、 茚基、 薁基、 芴基或蒽基。
     术语 “杂芳基” 指优选地 2 至 10 个碳原子， 和 1 至 4 个选自氧、 氮和硫的环内杂原 子的一价芳香族碳环基团。优选地， 所述杂原子是氮。这样的杂芳基可以具有单个环 ( 例 如吡啶基、 吡咯基或呋喃基 ) 或多个稠环 ( 例如吲嗪基或苯并噻吩基 )。
     术语 “杂环” 指具有单个环或多个稠环， 优选 1 至 8 个碳原子和 1 至 4 个选自氮、 硫、 氧、 硒或磷的环内杂原子的一价饱和的或不饱和的基团。
     5- 元单环杂环和杂芳基的实例包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 H- 吡咯基、 吡咯啉 基、 吡咯烷基、 噁唑基、 噁二唑基 ( 包括 1， 2， 3 和 1， 2， 4 噁二唑基 )、 噻唑基、 异噁唑基、 呋吖 基 (furazanyl)、 异噻唑基、 吡唑基、 吡唑啉基、 吡唑烷基、 咪唑基、 咪唑啉基、 三唑基 ( 包括 1， 2， 3 和 1， 3， 4- 三唑基 )、 四唑基、 噻二唑基 ( 包括 1， 2， 3 和 1， 3， 4 噻二唑基 )。
     6- 元单环杂环和杂芳基的实例包括吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡喃基、 吡嗪基、 哌啶 基、 1， 4- 二噁烷基、 吗啉基、 1， 4- 二噻烷基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 1， 3， 5- 三噻烷基和三嗪 基。
     上述杂环可以任选地被大量取代基取代， 所述取代基比如 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 卤素、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 苯基、 苯氧基、 苯基烷基、 苯基烷氧基、 氨 基、 氰基或单或二 (C1-6 烷基 ) 氨基。
     如上述的杂环或杂芳基可以稠合成碳环， 比如苯基、 萘基、 茚基、 薁基、 芴基和蒽 基。
     8、 9 和 10 元二环杂环和杂芳基的实例包括 1H 噻吩并 [2， 3-c] 吡唑基、 噻吩并 [2， 3-b] 呋喃基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噁唑基、 苯并异噻唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 异喹啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 尿苷基 (uridinyl)、 嘌呤基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 苯并三嗪基、 萘啶基、 蝶呤基等。 这些杂环可以任选地被例如 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 卤素、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 氰基、 苯基、 苯氧基、 苯基烷基、 苯基烷氧基、 氨基和单或二 (C1-6 烷基 ) 氨基所取 代。
     某些优选的杂环和杂芳基的实例包括 ( 任选取代的 ) 异噁唑、 异噻唑、 1， 3， 4- 噁 二唑、 1， 3， 4- 噻二唑、 1， 2， 4- 噁二唑、 1， 2， 4- 噻二唑、 噁唑、 噻唑、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 1， 2， 4- 三嗪、 1， 3， 5- 三嗪、 苯并噁唑、 苯并噻唑、 苯并异噁唑、 苯并异噻唑、 喹啉、 喹喔啉、 呋 喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 异噁唑基、 异噻唑基、 1， 2， 3- 噁二唑基、 1， 2， 4- 噁二唑基、 1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 哒 嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 1， 3， 5- 三嗪基、 1H 噻吩并 [2， 3-c] 吡唑基、 噻吩并 [2， 3-b] 呋喃基、 吲嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 3H- 吲哚基、 吲哚啉基、 苯并 [b] 呋喃基、 苯并 [b] 噻吩基、 1H- 吲 唑基、 苯并咪唑基、 四唑基、 尿苷基和胞嘧啶基。这些基团可以任选地被例如 C1-6 烷基、 C1-6烷氧基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 卤素、 羟基、 巯基、 三氟甲基、 氨基、 苯基、 苯氧基、 苯基烷基、 苯 基烷氧基、 氰基或单或二 (C1-6 烷基 ) 氨基所取代。
     杂芳基或杂芳基环可以优选地选自异噁唑基、 噁唑基、 咪唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 异噻唑基、 呋吖基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 呋喃基、 吡唑基、 哒嗪基、 噻吩基和芳基稠合的 杂芳基环， 比如苯并呋喃基、 苯并苯硫基和苯并异噁唑基。
     杂环基或杂环可以优选地选自吡咯烷、 咪唑啉、 2- 咪唑并烷酮、 2- 吡咯烷酮、 二氢 吡咯 -2- 酮、 四氢呋喃、 1， 3- 二氧戊环、 哌啶、 四氢吡喃、 噁唑啉、 1， 3- 二噁烷、 1， 4- 哌嗪、 吗 啉和硫代吗啉。
     术语 “芳基烷基” 指如前所述的碳环芳香环或环系， 且被也如前所述的烷基取代。 除非另有说明， 所述芳基取代基通过取代基的烷基部分连接。类似地， 术语 “芳基 C1-12 烷 基” 、 “芳基 C2-12 链烯基” 和 “芳基 C2-12 炔基” 指如前所述的碳环芳香环或环系， 且被如前所 述的 C1-12 烷基、 C2-12 链烯基或 C2-12 炔基取代。
     术语 “卤” 和 “卤素” 指氟、 氯、 溴和碘基团。
     术语 “卤代烷基” 基团具有一个或多个在烷基上的氢原子被卤素取代。显著的实 例是 -CF3 和 -CHF2。 术语 “芳氧基” 指经由氧键 (-O-) 连接母体结构的如前所述的芳基。显著的实例 包括苯氧基和 4- 氟苯氧基。类似地， 术语 “杂芳氧基” 指经由氧基团连接母体结构的如前 所述的杂芳基。显著的实例包括吡嗪氧基和嘧啶氧基。
     术语 “任选取代的” 指可以包括一个或多个取代基的基团。该基团上的一个或 多个氢原子可以被独立地选自下述的取代基团取代 ： 卤素、 胍基、 卤代 C1-3 烷基、 C1-6 烷 基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 -(CH2)pC3-7 环烷基、 -(CH2)pC4-7 环链烯基、 -(CH2)p 芳基、 -(CH2) -(CH2)p 杂芳基、 -C6H4S(O)qC1-6 烷基、 -C(Ph)3、 -CN、 -OR、 -O-(CH2)1-6-R、 -O-(CH2 p 杂环基、 )1-6-OR、 -OC(O)R、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)NR ′ R ″、 -NR ′ R ″、 -NRC(O)R ′、 -NRC(O) NR ′ R ″、 -NRC(S)NR ′ R ″、 -NRS(O)2R ′、 -NRC(O)OR ′、 -C(NR)NR ′ R ″、 -C( ＝ NOR ′ )R、 -C( ＝ NOH)NR ′ R ″、 -C(O)NR ′ R ″、 -C( ＝ NCN)-NR ′ R ″、 -C( ＝ NR) NR′ R″、 -C( ＝ NR′ )SR″、 -NR′ C( ＝ NCN)SR″、 -CONRSO2R′、 -C(S)NR′ R″、 -S(O) -SO2NR′ R″、 -SO2NRC(O)R′、 -OS(O)2R、 -PO(OR)2 和 -NO2 ； qR、
     其中 p 为 0-6， q 为 0-2， R、 R′和 R″各自独立地选自 H、 C1-6 烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 C3-7 环烷基、 C4-7 环链烯基、 芳基、 杂环基、 杂芳基、 C1-6 烷基芳基、 C1-6 烷基杂芳基或 C1-6 烷基杂环基， 其中所述烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环链烯基、 芳基、 杂环基、 杂芳基、 C1-6 烷 基芳基、 C1-6 烷基杂芳基或 C1-6 烷基杂环基， 可以任选地被一至六个选自卤素、 羟基、 低级烷 基、 低级烷氧基、 -CO2H、 CF3、 CN、 苯基、 NH2 或 -NO2 的相同或不同基团取代 ； 或者， 当 R′和 R″ 连接至相同氮原子时， 它们可以与它们连接的原子一起形成 5 至 7 元含氮杂环。
     例如， 在亚烷基二价基团的情况下， 术语 “任选取代的” 还表示一个或多个饱和的 碳原子可以被杂原子或杂基团， 比如 O、 S、 NH 等取代。例如， 任选取代的亚烷基团可以比如 -CH2CH2OCH2-、 -CH2-O-CH2-、 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、 -CH2CH2NH-CH2-、 -CH2NHCH2- 等的基团为代 表。 任选取代的亚烷基还包括其中亚烷基链插入环烷基部分的情形， 所述环烷基部分比如， 例如
     除非另有定义， 并且仅就非芳香族碳环或杂环化合物的环原子而言， 这样的化合 物的环原子也可以任选地被一个或两个＝ O 基团取代， 而不是或上述描述的任选的取代基 除外。
     当所述任选的取代基为或包含烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 环链烯基、 芳基、 杂芳 基或杂环基时， 所述基团本身可以任选地被一至六个选自下述的相同或不同取代基取代 ： C1-6 烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 卤代烷基 ( 特别是 -CF3 和 -CHF2)、 C1-6 卤烷氧基 ( 比 如 -OCF3)、 -OH、 苯基、 苄基、 苯氧基、 苄氧基、 苯甲酰基、 -NH2、 胍基、 -NHC1-4 烷基、 -N(C1-4 烷 基 )2、 -CN、 -NO2、 巯基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基或 CO2H。
     本发明的化合物的盐优选地为可药用的， 但是应当理解非可药用盐也落入本发明 的范围内， 因为这些盐用作制备可药用盐的中间体。
     应当理解本发明的化合物及其盐可以以可药用衍生物的形式存在。术语 “可药用 衍生物” 包括本发明的化合物或其盐的可药用酯、 前药、 溶剂化物和水合物。可药用衍生物 可以包括任何可药用水合物或任何其它化合物或前药， 当将其向受试者给药时， 其能够提 供 ( 直接地或间接地 ) 本发明的化合物或其活性代谢产物或残余物。
     所述可药用盐包括酸加成盐、 碱加成盐和季铵盐 ( 例如， 铵盐和胍盐 ) 和吡啶鎓。 所述酸加成盐由本发明的化合物和可药用无机酸或有机酸形成， 所述无机酸或有机酸包 括， 但不限于盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 甲苯磺酸、 苯磺酸、 乙酸、 丙酸、 抗坏血酸、 柠 檬酸、 丙二酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 水杨酸、 氨基磺酸或酒石酸。 季铵和吡啶鎓的抗衡离子 包括氯酸根、 溴酸根、 碘酸根、 硫酸根、 磷酸根、 甲磺酸根、 柠檬酸根、 乙酸根、 丙二酸根、 富马 酸根、 氨基磺酸根和洒石酸根。 所述碱加成盐包括， 但不限于盐比如钠盐、 钾盐、 钙盐、 锂盐、 镁盐、 铵盐和烷基铵盐。而且， 碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化， 所述试剂如低级烷 基卤化物， 比如甲基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物 ； 二烷基硫酸盐如硫酸二 甲酯和硫酸二乙酯 ； 等。所述盐可以以已知的方式制备， 例如在合适溶剂存在下， 用合适的 酸或碱处理。
     本发明的化合物可以是结晶形式或者呈溶剂化物 ( 例如水合物 )， 预期这两种形 式都在本发明的范围之内。术语 “溶剂化物” 是一种由溶质 ( 在本发明， 溶质为本发明的化 合物 ) 和溶剂形成的可变化学计量的复合物。这样的溶剂应当不会干扰溶质的生物活性。 溶剂可以是， 例如水、 乙醇或乙酸。溶剂化的方法通常是本领域已知的。术语 “前药” 以其最广的含义使用， 包括在体内转化成本发明的化合物的那些衍生 物。 这样的衍生物应当是本领域技术人员容易想到的， 包括例如游离羟基转变成酯衍生物， 或环氮原子转变成 N- 氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯、 磷酸酯和由氨基酸优 作为本发明化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围和精神 选缬氨酸形成的那些酯。 之内。
     术语 “可药用酯” 包括本发明的化合物的生物学可接受的酯， 比如硫酸、 膦酸和羧 酸衍生物。
     因此， 在本发明的另一个方面， 提供本发明的化合物或其盐的前药或可药用酯。
     应当理解本发明的化合物和其某些衍生物可以具有至少一个不对称中心， 因此其
     能够以一个以上立体异构形式存在。本发明延伸至分别的每种这些形式及其混合物， 包括 外消旋化合物。通常可以采用层析法或使用拆分试剂分离异构体。可选地， 可以使用手性 中间体， 通过不对称合成制备独立的异构体。当化合物具有至少一个碳 - 碳双键时， 其可以 以 Z- 和 E- 形式存在， 所述化合物的所有同分异构形式都包括在本发明内。
     而且， 根据取代模式， 本发明的化合物可以能够进行互变异构。因此， 本发明的化 合物的所有可能的互变异构体都落入本发明的范围和精神内。
     在本发明的某些优选的具体实施方案中， 对于通式 I， 应用一个或多个下述优选的 定义 ：
     a)R1 选自氢、 低级烷基、 低级卤代烷基、 任选取代的环烷基、 任选取代的芳基、 任选 取代的杂芳基或低级烷氧基。
     b)R2 选自任选取代的低级烷基、 卤素、 氰基、 任选取代的杂芳基或任选取代的杂环 基；
     c)R3 选自 -C(O)-R6， 其中 R6 为低级卤代烷基、 任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环 烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳基或 NR′ R″ ( 其中 R′和 R″ 独立地选自氢、 低级烷基或任选取代的杂芳基 ) ； -S(O)mR″′ ( 其中 m 为 1 或 2， 其中 R″′ 独立地选自 NH2、 二烷基氨基、 单烷基氨基、 任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选 取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ； 或 -C(OH)HR( 其中 R 选自氢、 任选 取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环 基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ；
     d)R4 为 OR7， 其中 R7 选自任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的芳基、 任 选取代的杂芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代 的 C4-7 环链烯基、 -C(O)R( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的 炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 -C(O)NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 )。优选地， R4 选自末端取代 的 C1-10 烷氧基、 任选取代的杂芳氧基、 任选取代的杂环氧基或任选取代的环烷氧基 ； 和
     e)R5 优选地定义为基团 -Y-L-R8， 其中 ：
     Y 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -S-、 -NR″′ -、 -C(O)NR″′ - 或 -NR″′ C(O)-( 其中 R″′选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷 基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ；
     L 选自 2-6 个原子长度的二价连接基， 其选自 ： 任选取代的 C2-6 亚烷基、 任选取代的 C3-6 环亚烷基、 任选取代的 C2-6 亚烯基或任选取代的 C2-6 亚炔基 ； 和
     R8 选自任选取代的芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳氧 基、 任选取代的杂环氧基、 任选取代的杂芳氧基、 -NHR″′ ( 其中 R″′选自氢、 任选取代的 烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任 选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 SR″′ ( 其中选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的 链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或 任选取代的芳基 )。
     在一个具体实施方案中， 式 (I) 的化合物为式 (Ia) 的化合物或其盐
     其中 ：
     R1 选自氢、 卤素、 任选取代的低级烷基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任选 取代的杂环基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)R( 其中 R 选自氢、 任 选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的 杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O)NR″′ R″″、 -NR″′ C(O)R″″ 或 -NR″′ R″″ ( 其中 R″′和 R″″独立地选自氢、 低级烷基或芳基 ) ；
     R2 选自卤素、 氰基、 任选取代的低级烷基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任 选取代的杂环基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -OC(O)R( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的 杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O)NR″′ R″″、 -NR″′ C(O)R″″
     或 -NR″′ R″″ ( 其中 R″′和 R″″独立地选自氢、 低级烷基或芳基 ) ；
     R3 选自 -C(O)R6， 其中 R6 选自低级卤代烷基、 任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳基、 -OR、 -C(O)R、 -C(O) OR、 -OC(O)R、 SR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任 选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 )、 -C(O) NR′ R″、 -NR′ C(O)R″或 -NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； -S(O) R ″′独立地选自 NH2， 二烷基氨基、 单烷基氨基、 任选取代的 mR ″′ ( 其中 m 为 1 或 2， 烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳 基)； -SR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代 的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ； -C(OH)HR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ； 任选取代的杂环基 ； 任选取代 的杂芳基 ； NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； NR′ C(O)R″ ( 其中 R′ 和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ； 或 -C(O)NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级 烷基 ) ；
     R4 为 XR7， 其中 X 为 -O-、 -S-、 -CH2-、 -CH ＝ CH-、 -C ≡ C- 或 NR′ ( 其中 R′选自氢 或低级烷基 )， 其中 R7 选自任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的芳基、 任选取代 的杂芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的 C4-7 环 链烯基、 -C(O)R( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任 选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 -C(O) NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 ) ；
     Y 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -S-、 -NR″′ -、 -C(O)NR″′ - 或 -NR″′ C(O)-( 其中 R″′选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ；
     L 选自 2-6 个原子长度的二价连接基， 其选自 ： 任选取代的 C2-6 亚烷基、 任选取代的 C3-6 环亚烷基、 任选取代的 C2-6 亚烯基或任选取代的 C2-6 亚炔基 ； 和
     R8 选自任选取代的芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳氧 基、 任选取代的杂环氧基、 任选取代的杂芳氧基、 -NHR″′ ( 其中 R″′选自氢、 任选取代的 烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任 选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 SR″′ ( 其中选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的 链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或 任选取代的芳基 )。
     在一个优选的具体实施方案中， 本发明提供式 (Ia’ ) 的化合物或其盐，
     其中 ：
     R1 选自氢、 低级烷基、 低级卤代烷基、 任选取代的环烷基、 任选取代的芳基、 任选取 代的杂芳基或低级烷氧基 ；
     R2 选自任选取代的低级烷基、 卤素、 氰基、 任选取代的杂芳基或任选取代的杂环 基；
     R3 选自 -C(O)-R6， 其中 R6 为低级卤代烷基、 任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环烷 基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳基或 NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独 立地选自氢、 任选取代的杂芳基或低级烷基 ) ； -S(O)mR″′ ( 其中 m 为 1 或 2， 其中 R″′独 立地选自任选取代的烷基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基 或任选取代的芳基 ) ； 或 -C(OH)HR( 其中 R 选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任 选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代 的芳基 ) ；
     R4 为末端取代的 C1-10 烷氧基、 任选取代的杂芳氧基、 任选取代的杂环氧基或任选 取代的环烷氧基 ；
     Y 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -S-、 -NR″′ -、 -C(O)NR″′ - 或 -NR″′ C(O)-( 其中 R″′选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷 基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) ；
     L 选自 2-6 个原子长度的二价连接基， 其选自 ： 任选取代的 C2-6 亚烷基、 任选取代的 C3-6 环亚烷基、 任选取代的 C2-6 亚烯基或任选取代的 C2-6 亚炔基 ； 和
     R8 选自任选取代的芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳氧 基、 任选取代的杂环氧基、 任选取代的杂芳氧基、 -NHR″′ ( 其中 R″′选自氢、 任选取代的 烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任
     选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 SR″′ ( 其中选自氢、 任选取代的烷基、 任选取代的 链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基或 任选取代的芳基 )。
     在本发明的其它优选的具体实施方案中， 对于通式 I、 Ia 和 Ia’ ， 可以应用一个或 多个下述优选的定义 ：
     f)R5 定义为 -Y-L-R8
     其中 Y 为 O 或单键 ；
     L 为任选取代的 C2-6 亚烷基或任选取代的 C3-6 环亚烷基 ； 和
     R8 选自任选取代的芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的芳氧 基、 任选取代的杂环氧基、 任选取代的杂芳氧基、 -NHR″′ ( 其中 R″′选自氢、 任选取代的 烷基、 任选取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任 选取代的杂芳基或任选取代的芳基 ) 或 SR″′ ( 其中 R″′选自氢、 任选取代的烷基、 任选 取代的链烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的 C3-7 环烷基、 任选取代的杂环基、 任选取代的杂 芳基或任选取代的芳基 )。
     g)R1 为氢、 C1-C4 烷基或卤代 C2-4 烷基 ； h)R3 选自 -C(O)C1-C3 烷基、 -C(OH)C1-C3 烷基、 -S(O)2C1-C3 烷基、 -C(O)NH(C1-C3 烷 基 )、 -C(O)N(C1-C3 烷基 )2 或 -C(O) 卤代 C2-4 烷基 ； 和
     i)R4 选自末端取代的 C1-6 烷氧基 ( 优选地被下述基团取代 ： NH2、 二烷基氨基、 单二 烷基氨基、 胍基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、 任选取代的杂环基、 任选取代的芳氧 基、 任选取代的杂芳氧基或任选取代的杂环氧基 )、 任选取代的杂环氧基、 任选取代的杂芳 氧基或任选取代的环烷氧基。
     在本发明的进一步优选的具体实施方案中， 对于通式 I、 Ia 和 Ia’ ， 可以应用一个 或多个下述进一步的定义 ：
     j)R5 定义为 -Y-L-R8， 其中 Y 为 O ； L 为任选取代的 C2-6 亚烷基或任选取代的 C3-6 环 亚烷基 ； 和 R8 为任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基 ；
     k)R4 选自 C1-4 烷氧基， 被选自下述的基团末端取代 ： NH2、 二烷基氨基、 单二烷基 氨基、 胍基、 任选取代的芳基或任选取代的杂芳基 ； 任选取代的杂环基 ； 任选取代的杂环氧 基； 或任选取代的杂芳氧基 ；
     l)R3 为 -C(O)C1-3 烷基或 -C(OH)C1-3 烷基 ；
     m)R2 为 C1-4 烷基或卤素 ( 优选氯 ) ； 和
     n)R1 选自 C1-4 烷基 ( 优选甲基、 乙基、 正丙基和异丙基 )、 C3-6 环烷基 ( 优选环丙基 ) 或卤代 C1-3 烷基 ( 优选 CHF2 和 CF3)。
     R4 的更具体的实施方案包括 ：
     优选地， 在上述具体实施方案中的 C1-4 亚烷基为 C1-3 亚烷基， 更优选亚乙基。 R4 的更具体的实施方案包括 ：优选地， R5( 或 -Y-L-R8) 为 -O- 任选取代的 C2-4 亚烷基 - 任选取代的芳基、 -O- 任 选取代的 C2-4 亚烷基 - 任选取代的杂芳基、 -O- 任选取代的 C2-4 亚烷基 - 任选取代的杂环 基、 -O- 任选取代的 -C3-6 环亚烷基 - 任选取代的芳基、 -O- 任选取代的 -C3-6 环亚烷基 - 任 选取代的杂芳基或 -O- 任选取代的 -C3-6 环亚烷基 - 任选取代的杂环基。
     对于 C2-4 亚烷基， 优选的任选的取代基包括 C1-3 烷基、 C3-6 环烷基、 卤素、 ( 优选 F)， 其中所述 C2-4 亚烷基链中插入 C3-6 环烷基。
     R5 或 (-Y-L-R8) 的更具体的实施方案包括 ：
     最优选地， R5( 或 -Y-L-R8) 为本发明还包括可能的盐或可药用衍生物， 比如本发明上述具体实施方案中的可药 用酯、 溶剂化物和 / 或前药。
     在本发明的另一个方面， 提供一种药物组合物， 其包括治疗有效量的一种或多种 前述式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其可药用衍生物， 和任选的可药用载体或 稀释剂。
     在另一个方面， 本发明提供用作 Kv1.3 离子通道阻断剂、 更特别地用作免疫抑制 剂的药物组合物， 所述组合物包括有效量的式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其 可药用衍生物， 和任选的可药用载体或稀释剂。
     术语 “组合物” 旨在包括活性成分与包囊材料的制剂， 所述包囊材料作为用于制备
     胶囊的载体， 其中所述活性成分 ( 有或者没有其它载体 ) 被载体所包围。
     所述药物组合物或制剂包括适于口服、 直肠、 鼻腔、 局部的 ( 包括口腔和舌下 )、 阴 道或肠胃外 ( 包括肌内、 皮下和静脉内 ) 给药的那些或适于通过吸入或吹入给药的形式的 那些。
     因此， 可以将本发明的化合物和常规助剂、 载体或稀释剂一起制成药物组合物及 其单位剂量的形式， 并且制成作为固体应用的形式， 比如片剂或填充胶囊， 或液体比如溶液 剂、 混悬剂、 乳剂、 酏剂或用其填充的胶囊 ( 都用于口服使用 )、 用于直肠给药的栓剂形式 ； 或用于肠胃外 ( 包括皮下 ) 使用的无菌可注射溶液的形式。
     这样的药物组合物及其单位剂型可以包括常规比例的常规成分， 加入或不加入另 外的活性化合物或组分， 这样的单位剂型可以包含与预期使用的每日剂量范围相应的任何 合适有效量的活性成分。因此， 每片剂包含十 (10) 毫克活性成分或更广泛地 0.1 至一百 (100) 毫克的制剂是合适的代表性的单位剂型。
     本发明的化合物可以以各种口服和肠胃外剂型给药。 对本领域技术人员显而易见 的是， 下述剂型可以包括作为活性组分的本发明的化合物或本发明的化合物的可药用盐。
     对于由本发明的化合物制备药物组合物而言， 可药用载体可以是固体或液体。固 体形式制剂包括粉末剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 扁囊剂、 栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是 一种或多种物质， 其还可充当稀释剂、 调味剂、 增溶剂、 润滑剂、 助悬剂、 粘合剂、 防腐剂、 片 剂崩解剂或包囊材料。
     在粉末剂中， 载体是细碎的固体， 其与细碎的活性组分形成混合物。
     在片剂中， 活性组分与具有所需结合力的载体以合适的比例混合， 并压制成期望 的形状和粒径。
     所述粉末剂和片剂优选地包含 5％或 10％至约 70％的活性化合物。 合适的载体为 碳酸镁、 硬脂酸镁、 滑石、 糖、 乳糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 明胶、 西黄蓍胶、 甲基纤维素、 羧甲基纤 维素钠、 低熔点蜡、 可可脂等。术语 “制剂” 旨在包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的 包囊物质的剂型， 在所述胶囊中， 在有或者没有载体下， 活性组分被载体包围， 从而与其结 合在一起。 类似地， 包括扁囊剂和锭剂 (lozenge)。 片剂、 粉末剂、 胶囊、 丸剂、 扁囊剂和锭剂 可以作为适于口服给药的固体形式使用。
     为了制备栓剂， 首先熔融低熔点蜡比如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物， 并通过 搅拌将活性组分均匀地分散在其中。 然后， 将熔融的均匀混合物倾倒到常规尺寸的模具中， 使其冷却， 从而凝固。
     适于阴道给药的制剂可以作为阴道栓、 棉塞、 乳膏剂、 凝胶剂、 糊剂、 泡沫或喷雾剂 存在， 其中除了包含活性成分之外， 还包含本领域已知合适的载体。
     液体形式的制剂包括溶液剂、 混悬剂和乳剂， 例如水或水 - 丙二醇溶液。例如， 可 以在聚乙二醇水溶液中配制呈溶液的肠胃外注射液体制剂。
     无菌液体形式组合物包括无菌溶液、 混悬剂、 乳剂、 糖浆剂和酏剂。活性成分可以 溶解或悬浮在可药用载体中， 比如无菌水、 无菌有机溶剂或其混合物。
     因此， 根据本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药 ( 例如通过注射， 例如快速 注射或连续输注 )， 且可以以在含有加入防腐剂的安瓿、 预填充注射器、 小体积输注或多剂 量容器中的单位剂量形式存在。所述组合物可以采取这样的形式， 如在油性或水性赋形剂中的的混悬剂、 溶液剂或乳剂， 其可以包含配制试剂比如助悬剂、 稳定剂和 / 或分散剂。可 选地， 活性成分可以是通过无菌性分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得的粉末形 式， 在使用前， 将其与合适的赋形剂例如无菌、 无热原的水重构。
     适于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中， 并根据需要加入合适的 着色剂、 调味剂、 稳定剂和增稠剂来制备。
     适于口服使用的含水混悬剂可以通过将细碎的活性组分与粘性物质分散在水中 来制备， 所述粘性物质比如天然或合成的树胶、 树脂、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠或其它 众所周知的助悬剂。
     还包括固体形式的制剂， 其在使用前立即可转化成用于口服给药的液体形式制 剂。这样的液体形式包括溶液剂、 混悬剂和乳剂。这些制剂除了包含活性组分之外， 还可以 包含着色剂、 调味剂、 稳定剂、 缓冲剂、 人工和天然甜味剂、 分散剂、 增稠剂、 增溶剂等。
     对于向表皮局部给药而言， 根据本发明的化合物可以配制成软膏剂、 乳膏剂或洗 剂或透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以用例如水性或油性基质与加入的合适的增稠剂和 / 或 胶凝剂来配制。 洗剂可以用水性或油性基质来配制， 其通常还包含一种或多种乳化剂、 稳定 剂、 分散剂、 助悬剂、 增稠剂或着色剂。
     适于口腔局部给药的制剂包括锭剂， 其包含在调味基质中的活性剂， 所述调味基 质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶 ； 软锭剂 (pastille)， 其包含在惰性基质中的活性成 分， 所述惰性基质比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶 ； 和嗽口剂， 其包含在合适的液体载体 中的活性成分。
     通过常规方法， 例如用滴管、 移液管或喷雾将溶液剂或混悬剂直接施用到鼻腔。 所 述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后者情况下， 这可以通过向患 者施用合适的、 预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。 在喷雾剂的情况下， 这可以例如利用计 量雾化喷雾泵来实现。 为了改善鼻腔递送和潴留， 可以用环糊精包囊根据本发明的化合物， 或者用在鼻粘膜中预期增加递送和潴留的其它试剂配制。
     向呼吸道的给药还可以利用气雾剂获得， 其中活性成分提供在具有合适抛射剂的 加压包装中， 所述抛射剂比如氯氟化碳 (CFC)， 例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷、 二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂， 比如卵磷脂。药 物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
     可选地， 活性成分可以以干粉末的形式提供， 例如所述化合物在合适的粉末基质 中的粉末混合物， 所述粉末基质比如乳糖、 淀粉、 淀粉衍生物比如羟丙基甲基纤维素和聚乙 烯吡咯烷酮 (PVP)。 方便地， 所述粉末载体将在鼻腔形成凝胶。 所述粉末组合物可以以单位 剂量形式存在， 例如， 明胶的胶囊或药筒， 或者泡罩包装， 其可以利用吸入器给予粉末。
     在旨在向呼吸道给药的制剂 ( 包括鼻内制剂 ) 中， 所述化合物通常具有例如 5 至 10 微米左右或更小的小粒径。这样的粒径可以通过本领域已知的方式获得， 例如通过微粉 化。
     当需要时， 可以施用适合提供活性成分缓释的制剂。
     药物制剂优选地为单位剂量形式。在这样的形式中， 制剂再分成包含合适量的活 性组分的单位剂量。 所述单位剂型可以是包装制剂， 所述包装包含分散量的制剂， 比如小包 片剂、 胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末剂。 而且， 所述单位剂型可以是胶囊、 片剂、 扁囊剂或锭剂本身， 或者其可以是包装形式的合适量的任意一种。
     本发明还包括在不存在载体情况下的所述化合物， 其中该化合物在单位剂型中。
     式 I/Ia/Ia’ 的化合物的给药量可以为约 10mg 至 2000mg/ 天， 取决于化合物的活 性和待治疗的疾病。
     用于鼻内给药的液体或粉末剂、 用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的 液体都是优选的组合物。
     所述组合物可以进一步包含一种或多种其它免疫抑制剂或其它多发性硬化症治 疗剂。例如， 所述组合物可以包含第二种免疫抑制剂或其它多发性硬化症治疗剂， 比如硫 唑嘌呤、 布喹那钠、 脱氧精胍菌素、 咪唑立宾 (mizaribine)、 麦考酚酸吗啉基酯、 环孢菌素、 FK-506、 雷帕霉素、 干扰素 β-1b、 干扰素 β-1a、 格拉默乙酸酯、 那他珠单抗或米托蒽醌。
     本发明的化合物可以用于治疗或预防性治疗对器官或组织 ( 比如心脏、 肾、 肝、 肺、 骨 髓 (bone marrow)、 角 膜、 胰 腺、 小 肠 (intestinum tenue)、 肢、 肌 肉、 神 经、 骨髓 (medulla ossium)、 十二指肠、 小肠 (small-bowel)、 骨髓 (medulla ossium)、 皮肤、 胰岛细 胞等， 包括异体移植 ) 移植的耐受性、 移植物抗宿主反应疾病、 类风湿性关节炎、 系统性红 斑狼疮、 肾病综合征狼疮、 掌跖脓疱病 (Palmo-planter pustulosis)、 桥本氏甲状腺炎、 多 发性硬化症、 格林 - 巴利综合征、 重症肌无力、 I 型糖尿病性葡萄膜炎、 少年发病或新近发病 的糖尿病、 糖尿病神经病变、 后色素层炎、 变应性脑脊髓炎、 肾小球肾炎、 由致病微生物引起 的传染病、 炎性和增殖过度性皮肤病、 银屑病、 特应性皮炎、 接触性皮炎、 湿疹性皮炎、 脂溢 性皮炎 (seborrhoeis dermatitis)、 扁平苔癣、 天疱疮、 大疱性类天疱疮、 大疱性表皮松解、 荨麻疹、 血管性水肿、 血管炎、 红斑、 表皮嗜酸粒细胞增多、 红斑狼疮、 痤疮、 斑秃、 角膜结膜 炎、 春季结膜炎、 与贝切特氏病 (Behcet′ s disease) 相关的葡萄膜炎、 角膜炎、 疱疹性角 膜炎、 圆锥形角膜、 角膜上皮营养不良、 角膜白斑、 眼天疱疮、 蚕食性角膜溃疡、 巩膜炎、 葛瑞 夫兹氏眼病变 (Graves ′ opthalmopathy)、 伏格特 - 小柳综合征 (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、 结节病等 ； 花粉变态反应、 可逆阻塞性气道疾病、 支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源 性哮喘、 外因性气喘和尘埃性哮喘、 慢性或长期形成的哮喘、 迟发性哮喘和气道高应答性、 支气管炎、 胃溃疡、 由于局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、 局部缺血性肠病、 炎 性肠疾病、 坏死性小肠结肠炎、 与热灼伤和白细胞三烯 B4- 介导的疾病相关的肠损伤、 腹腔 疾病、 直肠炎、 嗜酸细胞性胃肠炎、 肥大细胞增多症、 克隆氏病、 溃疡性结肠炎、 偏头痛、 鼻 炎、 湿疹、 间质性肾炎、 肺出血肾炎综合征 (Good-pasture′ s syndrome)、 溶血尿毒症综合 征、 糖尿病性肾病、 多发性肌炎、 梅尼埃病、 多发性神经炎、 多神经炎、 单神经炎、 神经根病、 甲状腺功能亢进症、 巴泽多病、 纯红细胞再生障碍、 再生障碍性贫血、 再生不良性贫血、 特发 性血小板减少性紫癜、 自身免疫性溶血性贫血、 粒细胞缺乏症、 恶性贫血、 巨幼细胞贫血、 红 细胞发生不能、 骨质疏松症、 结节病、 纤维化肺、 特发性间质性肺炎、 皮肌炎、 寻常性白斑病、 寻常性鱼鳞癣、 光变应性过敏 (photoallergic sensitivity)、 表皮 T 细胞淋巴瘤、 动脉硬 化、 动脉粥样硬化、 主动脉炎综合征、 多发性结节性动脉炎、 心肌病、 硬皮病、 坏死性肉芽肿 (Wegener ′ s granuloma)、 肥胖症、 嗜酸细胞性筋膜炎、 牙龈损伤、 牙周组织损伤、 牙槽骨 损伤、 牙骨质损伤、 肾小球肾炎、 通过防止脱发或提供头发生成 (germination) 和 / 或促进 毛发产生和毛发生长的男性型秃发或老年脱发 ； 肌营养不良 ； 脓皮病和塞扎里综合征、 干 燥综合征 (Sjoegren’ s syndrome)， 艾迪生病、 当保存、 移植或局部缺血疾病 ( 例如血栓形成和心肌梗塞 ) 时发生的器官局部缺血再灌注损伤、 内毒素休克、 假膜性结肠炎、 由于药物 或放射引起的结肠炎、 局部缺血性急性肾功能不全、 慢性肾功能不全、 由于肺中氧气或药物 ( 例如泼尼松和博来霉素 ) 引起的中毒症、 肺癌、 肺气肿、 白内障、 铁沉着病、 视网膜炎、 眼 点 (pigmentosa)、 老年性黄斑变性、 玻璃体瘢痕 (vitreal scarring)、 角膜碱烧伤 ； 皮炎多 形性红斑、 线状 IgA 大疱性皮炎 (linear IgA ballous dermatitis) 和牙骨质皮炎、 龈炎、 牙周炎、 脓毒病、 胰腺炎、 由于环境污染、 衰老、 癌变引起的疾病、 癌转移和低气压病 ； 由于组 胺或白细胞三烯 -C4 释放引起的疾病 ； 伯格氏病 (Berger’ s disease)、 贝切特氏病、 自身 免疫性肝炎、 原发性胆汁性肝硬变硬化性胆管炎、 部分肝切除、 急性肝坏死、 由于毒素引起 的坏死、 病毒性肝炎、 休克或缺氧症、 B- 病毒性肝炎、 非 -A/ 非 -B 型肝炎、 肝硬化、 酒精性 肝硬变、 肝衰竭、 暴发性肝衰竭、 迟发性肝衰竭、 “急性 - 慢性” 肝功能衰竭、 化疗作用的增强 (augmentation)、 巨细胞病毒感染的预防或治疗活性、 HCMV 感染和抗炎活性。
     对于某些上述病症， 显然所述化合物可用于预防和减轻急性症状。
     本文提及的 “治疗” 等应当理解为包括这样的预防性治疗和治疗性治疗。
     预期所述化合物可以特别地用于治疗多发性硬化症。 该长期神经障碍影响中枢神 经系统的神经。如之前讨论的， 体内的大多数神经通常被称为髓磷脂的脂肪物质的保护鞘 隔离。多发性硬化症引起脱髓鞘， 其中该保护鞘发炎， 最终受到破坏。
     通过调节或改变被认为是中枢神经系统受攻击原因的免疫系统反应， 将有可能攻 击该疾病本身的原因， 而不是控制症状的更常规方法。
     所述疾病的性质是使得有可能控制多发性硬化症， 而不会不适当地抑制患者的免 疫系统。基于之前讨论的长期活化的人 T- 淋巴细胞研究， 推测多发性硬化症可以是长期活 化的 T 细胞的产物， 所述 T 细胞具有特征为高表达 Kv1.3 通道和少数 IKCa1 通道的通道表 型。由于这一通道表型与在静止细胞和快速活化的细胞中看到的不同， 其可以提供用于控 制多发性硬化症的有用方式， 而不具有更少特异性药物的显著副作用。
     因此， 在本发明的另一个方面， 提供一种预防或治疗自身免疫疾病或慢性炎症疾 病、 预防外来器官移植的排斥反应和 / 或相关疾患的方法， 所述方法包括给予式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其盐、 或包含所述化合物或其盐的组合物的步骤。
     因此， 在本发明的一个优选的形式中， 提供一种通过使用 Kv1.3 通道的阻断剂、 优 选 Kv1.3 通道的选择性通路阻断剂， 通过使用式 I/Ia/Ia’ 的化合物或其盐， 包括可药用衍 生物， 或包含式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其盐或其可药用衍生物的组合物来控制多发性硬化 症的方法。
     在本发明的另一个优选的形式中， 提供一种预防或治疗糖尿病的方法， 其包括给 予式 I/Ia/Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其可药用衍生物， 或包含所述化合物或其可药 用盐或其可药用衍生物的组合物的步骤。
     在本发明的另一个优选的形式中， 提供一种预防或治疗类风湿性关节炎的方法， 其包括给予式 I/Ia/Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其可药用衍生物， 或包含所述化合物 或其可药用盐或其可药用衍生物的组合物的步骤。
     在本发明的另一个优选的形式中， 提供一种预防或治疗银屑病的方法， 其包括给 予式 I/Ia/Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其可药用衍生物， 或包含所述化合物或其可药 用盐或其可药用衍生物的组合物的步骤。在本发明的另一个优选的形式中， 提供一种预防或治疗心律失常的方法， 其包括 给予式 I/Ia/Ia’ 的化合物或其可药用盐， 包括其可药用衍生物， 或包含所述化合物或其可 药用盐或其可药用衍生物的组合物的步骤。
     在一个进一步的方面， 提供一种通过向 T 细胞应用式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其可 药用盐， 包括其可药用衍生物， 或包含其的组合物调节所述 T 细胞钾离子通道活性的方法。 优选地， 本发明的化合物抑制 T 细胞的钾离子通道活性。
     优选地， 被式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物抑制的钾通道活性是电压门控的钾通道， 例如 Kv1.1-Kv1.7。更优选地， 所述钾离子通道活性是 T 细胞的电压门控的钾通道 Kv1.3。优选 地， 所述化合物选择性地抑制 Kv1.3 通道。
     在本发明的一个进一步的方面， 提供式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其盐在制备用于治 疗 ( 治疗性或预防性 ) 由钾通道、 特别是阻断 Kv1.3 通道介导的疾病状态的药物中的用途。
     在本发明的一个进一步的方面， 提供一种用于制备式 I、 Ia 或 Ia’ 的化合物或其 盐， 包括其可药用衍生物的方法。
     本发明的化合物可以通过使用标准芳香族 ( 亲电和亲核 ) 化学过程构建特定取代 的 / 功能化的苯来制备。
     方案 1 解释了制备本发明的苯并噁唑的一般方法 ： 方案 1其中 R6 不为 Me 的式 I/Ia/Ia’ 的化合物可以通过转化 C-5 乙酰基来制备。例如， 在锌存在的情况下 ( 即， 在雷福尔马茨基 (Reformatsky) 条件下 )， 该基团与 α- 卤代酯 反应， 可以得到 β- 羟基酯， 然后， 其可以合适地氧化形成 β- 羰基酯 ( 即， 其中 -C(O)-R6 为 -C(O)-CR′ R″ -CO2R( 其中 R′和 R″独立地选自 H 或低级烷基， R 为低级烷基、 任选取 代的烷基、 任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基 )。 可选地， 在傅克 (Friedel Crafts) 反 应中， 可以使用其它酰基氯代替乙酰氯 (AcCl)， 例如丙酰氯、 丁酰氯、 戊酸氯等。另外， 本发 明的其它化合物可以通过用 NaBH4 或其它还原剂将酮还原得到醇来制备。
     而 且， 可 以 通 过 首 先 用 例 如 Br2 卤 化 C-5 乙 酰 基 加 入 R6 的 进 一 步 取 代 基， 形 成 -C(O)CH2Br。 用 合 适 的 亲 核 基 团 取 代 卤 素， 可 以 得 到 -C(O)R6， 其 中 R6 为 -CH2OR 和 -CH2SR( 其 中 R 选 自 氢、 任 选 取 代 的 烷 基、 任 选 取 代 的 链 烯 基、 任 选 取 代 的 炔 基、 任 选 取 代 的 C3-7 环 烷 基、 任 选 取 代 的 杂 环 基、 任 选 取 代 的 杂 芳 基 或 任 选 取 代 的 芳 基 )、
     或 -CH2NR′ R″ ( 其中 R′和 R″独立地选自氢或低级烷基 )。
     而且， 使用过量的碱和卤素， 可以三卤代乙酰基甲基， 并经由卤仿反应裂解， 形成 羧酸 ( 即， 其中 R6 为 OH)。在本领域已知的条件下， 进一步转化羧酸可以产生酯 ( 其中 R6 为 OR) 和酰胺 ( 其中 R6 为 -NR′ R″ )。
     而且， 羰基 α 位的甲基或亚甲基 ( 例如， 其中 R6 为 CH3 或 CH2CH3) 可以被二氧化硒 氧化， 分别得到 α 酮醛 ( 即 R6 为 -C(O)H) 和 α- 二酮 ( 即 R6 为 -C(O)CH3)。另外， C-5 乙 酰基与合适的碱反应， 并将形成的烯醇化物与合适的酰卤或二烷基碳酸酯反应， 可以得到 其中 R6 分别为 -CH2C(O)R 和 -CH2C(O)OR( 其中 R 优选地为低级烷基 ) 的化合物。
     其中 R2 为 -CN 的式 I/Ia/Ia’ 的化合物可以通过在方案 1 中显示的合成路线， 由 市售可获得的 2， 6- 二甲氧基 -4- 氰基苯酚作为化合物 1 制备。其中 R2 为杂环基 / 杂芳基 的式 I/Ia/Ia’ 的化合物可以通过在方案 2 中显示的合成路线制备。
     方案 2
     在上述方案中， 使用下述缩写 ：
     TFA 三氟乙酸
     TFAA 三氟乙酸酸酐
     PMBCl 对甲氧基氯化苄
     DMAP 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶
     Aq 含水
     Tf2O 三氟甲磺酸酐
     Het 任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基
     另外的变化是加成、 消去或修饰产物的取代基， 形成新的衍生物。 这可通过使用工 业中熟知的功能基互变的标准技术来获得， 所述标准技术比如在 Comprehensive organic transformations ： a guide to functional group preparations by Larock RC， New York，
     VCH Publishers， Inc.1989 中描述的那些。
     可能的功能基互变的实例为 ： 在 CH3OH 中， 有或没有催化金属氰化物例如 NaCN， 和 HNRR ′下加热， 由 -CO2CH3 互变为 -C(O)NRR ′ ； 在吡啶中， 用例如 ClC(O)R ′， 由 -OH 互变 为 -OC(O)R ； 用异硫氰酸烷基酯或硫氰酸， 由 -NHR 互变为 -NR-C(S)NR′ R″； 用氯甲酸烷基 酯， 由 -NHR 互变为 -NRC(O)OR ； 用异氰酸酯例如 HN ＝ C ＝ O 或 RN ＝ C ＝ O 处理， 由 -NHR 互变为 -NRC(O)NR′ R″ ； 在吡啶中， 用 ClC(O)R′处理， 由 -NHR 互变为 -NRC(O)R′ ； 通过 + 在乙醇中加热， 用 H3NR OAc 由 -C(NR′ R″ )SR″′互变为 -C( ＝ NR)NR′ R″ ； 在惰性溶 剂比如丙酮中， 用 R-I， 由 -C(S)NR ′ R ″互变为 -C(NR ′ R ″ )SR ； 用 HNR ′ R ″， 由 -C(S) NH2 互变为 -C(S)NR ′ R ″ ( 其中 R ′或 R ″不为氢 ) ； 通过在无水乙醇中加热， 用 NH2CN， 由 -C( ＝ NR′ R″ )-SR 互变为 -C( ＝ NCN)-NR′ R″， 可选地， 通过在 EtOH 中， 用 BrCN 和 NaOEt 处理， 由 -C( ＝ NH)-NR ′ R ″互变为 -C( ＝ NCN)-NR ′ R ″ ； 通过用 (RS)2C ＝ NCN 处理， 由 -NHR ′互变为 -NR-C( ＝ NCN)SR ； 通过在吡啶中加热， 用 CISO2R， 由 -NHR ′互变 为 -NR ″ SO2R ； 通过用劳森试剂 [2， 4- 二 (4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 2， 4- 二噻二磷杂环丁烷 (dithiadiphosphetane)-2， 4- 二硫化物 ] 处理， 由 -NR′ C(O)R 互变为 -NR′ C(S)R ； 用三 氟甲磺酸酐和碱， 由 -NHR 互变为 -NRSO2CF3 ； 用 Na(Hg) 和 HCl/EtOH， 由 -CH(NH2)C(O)OR′互 变为 -CH(NH2)CHO ； 通过依次用 SOCl2、 CH2N2、 H2O/Ag2O 处理， 由 -C(O)OH 互变为 -CH2C(O)OH ； 通过依次用 PhMgX/HX、 乙酸酐、 CrO3 处理， 由 -CH2C(O)OCH3 互变为 -C(O)OH ； 通过 R″ CO3H， 由 RC(O)R ′互变为 R-OC(O)R ′ ； 用 Na/R ′ OH， 由 -C(O)OR ′互变为 -CCH2OH ； 通过楚加耶 夫 (Chugaev) 反应， 由 -CH2CH2OH 互变为 -CHCH2 ； 通过柯提斯 (Curtius) 反应， 由 -C(O)OH 互变为 -NH2 ； 先用 TsCl/ 碱， 再用 H2O， 由 -C(O)NHOH 互变为 -NH2 ； 通过使用戴斯 - 马丁氧 化剂 (Dess-Martin Periodinane regent) 或 CrO3/ 含水 H2SO4/ 丙酮， 由 -CHCHOHCHR 互变 为 -CHC(O)CHR ； 用 CrO2Cl2， 由 -C6H5CH3 互变为 -C6H5CHO ； 用 SnCl2/HCl， 由 -CN 互变为 -CHO ； 用 PCl5， 由 -C(O)NHR 互变为 -CN ； 用 N2H4/KOH， 由 -C(O)R 互变为 -CH2R ； 用 mCPBA， 由 -SR 互 变为 -S(O)2R。 具体实施方式
     为了使本发明更容易理解， 我们提供下述非限制性实施例。
     实施例 - 一般方法
     一般方法
     一般方法 A ： 2， 6- 二甲氧基苯酚的烷基化
     在 室 温 下， 将 NaH( 在 油 中 60 ％ 的 分 散 液， 1.2eq) 加 入 到 2， 6- 二 甲 氧 基 苯 酚 (1.0eq.) 在干燥 DMF(1.0M) 的搅拌溶液中。在搅拌该反应混合物 0.25 小时之后， 加入溴 代烷 (1.03eq.) 在干燥 DMF(5.0M) 中的溶液， 接着在室温下搅拌过夜。用 NH4Cl(aq)( 饱和 的 ) 淬灭该混合物， 用 EtOAc 萃取， 并用水洗涤。分离有机层， 经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓 缩。通过快速色谱 ( 硅胶 ) 纯化粗产物。
     一般方法 B ： 与乙酰氯的傅克反应
     在 室 温 下， 在 氮 气 下， 搅 拌 取 代 的 苯 (1.0eq.) 和 乙 酰 氯 (1.1eq.) 的 混 合 物 0.25 小时， 然后滴加 TiCl4(1.10eq.)。在室温下， 搅拌该暗褐色混合物 0.5 小时， 然后用 NH4Cl(aq)( 饱和的 ) 淬灭， 用 EtOAc 萃取， 并用水洗涤。分离有机层， 经 MgSO4 干燥， 并通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc) 纯化。真空浓缩该溶液， 得到酮。
     一般方法 C ： 甲醚的选择性脱甲基化
     在 氮 气 下， 在 0 ℃ 下， 将 BCl3 在 CH2Cl2(1.0M， 1.1eq.) 中 的 溶 液 加 入 到 甲 醚 (1.0eq.) 在干燥 CH2Cl2(0.25M) 的搅拌溶液中。搅拌该混合物 1-2 小时， 用 NH4Cl(aq)( 饱 和的 ) 淬灭， 用 EtOAc(30mL) 萃取， 并用水洗涤。分离有机层， 经 MgSO4 干燥， 并穿过硅胶， 得到苯酚。
     一般方法 D ： 苯酚的的烷基化
     在 N2 下， 在 60℃下， 搅拌苯酚 (1.0eq.， 0.2M)、 Cs2CO3 或 K2CO3(1.5eq.) 和烷基卤 或苄基卤或甲磺酸盐 ( 通常 1.2eq.) 在干燥 DMF 中的悬浮液， 直到通过 TLC 检测反应完全 (1-5 小时 )。 然后， 用 EtOAc 稀释反应混合物， 并先用柠檬酸 (aq.)(10％ ) 或 HCl(aq.)(2M) 洗涤两次， 再用盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶 ) 纯化粗 残余物。
     一般方法 E ： 胺和 N- 杂环的烷基化
     在 N2 气氛下， 在 80-90℃下， 向溴化物 (0.2-0.5M) 在干燥二甲基甲酰胺的溶液中 加入胺或 N- 杂环 (3-15eq.)， 并搅拌该反应， 直到用 TLC 检测反应完全 ( ～ 5 小时 )。用 NH4Cl(aq.)( 饱和的 ) 淬灭反应， 并用 EtOAc 萃取。先用水洗涤有机层， 然后用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥和真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶 ) 纯化粗残余物。
     一般方法 F ： 使用烷基氯对苯酚的烷基化
     在 100 ℃ 下 向 真 空 预 干 燥 5 小 时 的 苯 酚 (1.0eq.)、 K2CO3 或 Cs2CO3(2eq.) 和 NaI(0.30eq.) 在干燥 DMF 或 DMSO(0.1M 的苯酚 ) 中的搅拌悬浮液加入烷基氯 (2.0eq.)， 并 在 60℃下加热该反应 16 小时。在该时间后， 冷却该反应， 用 EtOAc 稀释， 并用水洗涤三次。 经 MgSO4 干燥有机层， 真空浓缩， 并通过快速色谱 ( 硅胶 ) 纯化粗残余物。
     实施例 1i
     1a)3- 乙酰基 -2， 6- 二甲氧基 -4- 甲基乙酸苯酯 ：
     在 40℃下， 将 3， 5- 二甲氧基 -4- 羟基甲苯 (10.63g， 0.063mol) 在乙酰氯 (26.6mL， 0.373mol) 中的搅拌溶液加热 0.5 小时。LCMS 显示完全转化成乙酸酯中间体。将该反应混 合物冷却至 0℃， 并加入 DCM(100mL)。 滴加 TiCl4(7.6mL， 0.069mol)， 并将该反应混合物加热 至室温。1.5 小时后， LCMS 显示完全转化成二乙酰化产物。通过将其倾倒到冰 /H2O(500mL) 上淬灭该反应， 并用 DCM(200mL) 萃取产物。 用 H2O(2×100mL) 洗涤有机相， 经 MgSO4 干燥， 并 真空浓缩。将产物从 3 ∶ 1 己烷 /EtOAc 中重结晶， 得到呈红色 / 褐色结晶固体的标题化合 1 物 (11.1g， 69％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.53(s， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.76(s， 3H)， 2.47(s， + + 3H)， 2.32(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， MS(ES )m/z[M+H] 253.2。
     1b)1-(3- 羟基 -2， 4- 二甲氧基 -6- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙酮 ：
     在 0 ℃ 下， 向 实 施 例 1a)(14.28g， 56.54) 在 CHCl3(28mL) 和 三 氟 醋 酐 (27.5mL， 197.89mmol) 混合物的搅拌溶液中加入固体 NH4NO3(5.04g， 62.97mmol)， 并搅拌该反应混合 物 2 小时。进行加热， 此时 NH4NO3 溶解。用 LCMS 检测， 在 2 小时 1a) 完全耗尽。将该反应混 合物冷却至 0℃， 并用 NH4Cl(aq)( 饱和的， 100mL) 淬灭。分离有机层， 经 MgSO4 干燥。真空 浓缩该溶液， 得到浅色油状物 (10.59g)， 将其用于下一步而无需纯化。向粗中间体 (10.59) 在甲醇 (30mL) 的搅拌溶液中加入 K2CO3(12.32g， 89.14mmol)。在室温下， 搅拌该反应 3 小 时。 过滤过量的 K2CO3， 并真空浓缩该溶液。 将粗物质再溶解在 Et2O(200mL) 中， 并用 HCl(2N， pH ＝ 2) 酸化。相分离， 用 H2O(2×100mL) 和盐水 (100mL) 洗涤有机层， 并经 Na2SO4 干燥。 通过快速色谱 ( 硅胶， CH2Cl2) 纯化粗产物， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (10.10g， 2步 1 产率 70％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ5.70(s， 1H)， 3.95(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 2.49(s， 3H)， + + 2.07(s， 3H)， MS(ES )m/z[M+H] 256.2。
     1c)1-(2， 4- 二甲氧基 -6- 甲基 -5- 硝基 -3-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：
     如一般方法 A 所述， 实施例 1b)(1.10g， 4.3mmol) 和 3- 溴 -1- 苯丙烷 (0.73mL， 4.7mmol) 反应， 得到呈奶油色油状物的标题化合物 (1.60g， 99％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ7.31-7.19(m， 5H)， 4.06(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.95(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 2.81(t， J ＝ 7.7Hz， + 2H)， 2.46(s， 3H)， 2.10-2.05(m， 2H)， 2.10(s， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 374.2。
     1d)1-(4- 羟基 -2- 甲氧基 -6- 甲基 -5- 硝基 -3-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：将 LiCl(600mg， 14.0mmol) 加入到实施例 1c)(1.0g， 2.68mmol) 在干燥 DMF(6mL) 的溶液中。在 110 ℃下， 搅拌该混合物 3 小时 (TLC)。真空浓缩该溶液， 将残余物溶于 EtOAc(100mL) 中， 并用水洗涤该溶液。 经 MgSO4 干燥有机层， 真空浓缩， 并通过快速色谱 ( 硅 胶， 己烷 / 二乙醚 100 ∶ 0， 70 ∶ 30) 纯化粗产物， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (450mg， 1 47％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.67(s， 1H)， 7.31-7.17(m， 5H)， 4.09(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)， 2.82(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 2.47(s， 3H)， 2.32(s， 3H)， 2.16-2.07(m， 2H)， ESIMS m/ + z[M+H] 360.3。
     1e)1-(3- 氨基 -4- 羟基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -5-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：
     在室温下， 在氢气氛下， 搅拌实施例 1d)(360mg， 1.00mmol) 和 Pd/C(10％ ； 150mg) 在 EtOAc(30mL) 中的混合物 2 小时 (TLC)。将该混合物过滤穿过硅藻土， 真空浓缩该溶液， 得到浅绿色油状物的粗产物 (291mg， 88％ )， 将其用于下一步而无需纯化。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.31-7.19(m， 5H)， 4.09(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.77(s， 3H)， 2.79(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.50(s， 3H)， 2.13-2.06(m， 2H)， 1.98(s， 3H)。
     1f)5- 乙酰基 -6- 甲氧基 -4- 甲基 -7-(3- 苯基丙氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 ：
     在 60 ℃下， 搅拌实施例 1e)(258mg， 0.78mmol)、 干燥 DMF(4mL) 和原甲酸三乙酯 (2mL， 过量 ) 的溶液 0.5 小时。真空浓缩该溶液， 并将残余物收集在 CH2Cl2(15mL) 中， 用水 1 洗涤， 并经 MgSO4 干燥， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (152mg， 57％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.98(s， 1H)， 7.30-7.19(m， 5H)， 4.37(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.90(s， 3H)， 2.86(t， J＝ 7.40Hz， 2H)， 2.52(s， 3H)， 2.43(s， 3H)， 2.17-2.08(m， 2H)。
     1g)5- 乙酰基 -6- 羟基 -4- 甲基 -7-(3- 苯基丙氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 C 所述， 使实施例 1f)(120mg， 0.35mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， CH2Cl2) 纯化粗残余物， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (92mg， 80 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.99(s， 1H)， 7.91(s， 1H)， 7.30-7.16(m， 5H)， 4.37(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.84(t， J＝ + 7.3Hz， 2H)， 2.70(s， 3H)， 2.68(s， 3H)， 2.17-2.03(m， 2H)， ESIMS m/z[M+H] 326.3。
     1h)5- 乙酰基 -6-(2- 溴乙氧基 )-4- 甲基 -7-(3- 苯基丙氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 1g)(70mg， 0.16mmol) 与二溴乙烷 (200uL， 过量 ) 反 应， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (76mg， 82 ％ )。将其用于下一步而无需纯化。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.98(s， 1H)， 7.31-7.19(m， 5H)， 4.41(t， J ＝ 6.37Hz， 2H)， 4.33(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 3.55(t， J ＝ 6.20Hz， 2H)， 2.85(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.43(s， 3H)， 2.26-2.05(m， 2H)。
     1i)5- 乙酰基 -4- 甲基 -6-(2- 吗啉基乙氧基 )-7-(3- 苯基丙氧基 )- 苯并 [d] 噁唑：如一般方法 E 所述， 实施例 1h)(70mg， 0.16mmol) 与吗啉反应。通过制备型 TLC 纯 化 产 生 的 粗 产 物， 得 到 呈 浅 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (11mg， 15 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.97(s， 1H)， 7.31-7.16(m， 5H)， 4.39(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 4.15(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.70(t， J ＝ 3.4Hz， 4H)， 2.84(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.68(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.55(s， 3H)， + 2.52-2.49(m， 4H)， 2.42(s， 3H)， 2.14-2.08(m， 2H)。ESIMS m/z[M+H] 439。
     实施例 2e
     2a)1-{3-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲氧基 -6- 甲基 -5- 硝基 - 苯基 }- 乙酮： 如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 1b)(3.05g， 12.0mmol) 和 1-(3- 溴 -1- 甲 基 - 丙 基 )-4- 氟苯 (3.07g， 13.3mmol) 反应。 通过快速色谱 ( 硅胶， 己烷 / 二乙醚， 1 ∶ 4) 纯化粗产 1 物， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (4.05g， 84％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.19-7.14(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 3.98-3.83(m， 8H)， 3.03-2.95(m， 1H)， 2.46(s， 3H)， 2.09(s， 3H)， 2.08-2.01(m， 2H)， 1.28(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)。ESIMS m/z[M+H]+406.2。
     2b)1-{3-[3-(4-- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 羟基 -2- 甲氧基 -6- 甲基 -5- 氨基 - 苯 基 }- 乙酮
     如 实 施 例 1d) 所 述， 用 LiCl 处 理 实 施 例 2a)(0.42g， 1.03mmol)， 并且如实施 例 1e) 所述， 在 Pd/C 存在下， 用氢处理得到的邻硝基苯酚。粗产物无需进一步纯化。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.15(m， 2H)， 7.03-6.96(m， 2H)， 3.97(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.69(s， 3H)， 3.03-2.89(m， 1H)， 2.46(s， 3H)， 2.10-1.95(m， 5H)， 1.29(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)，
     ESIMS m/z[M+H]+362.3。
     2c)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 甲氧基 -4- 甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     如实施例 1f) 所述， 用原甲酸三甲酯处理实施例 2b)(446mg， 1.23mmol)。通过 快速色谱 ( 硅胶， 己烷 /EtOAc， 9 ∶ 1) 纯化得到的粗产物， 得到呈油状物的标题化合物 1 (269mg， 59％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.97(s， 1H)， 7.26-7.16(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.31-4.20(m， 2H)， 3.88(s， 3H)， 3.09-3.06(m， 1H)， 2.53(s， 3H)， 2.42(s， 3H)， 2.12-2.00(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H]+372.3.
     2d)5- 乙酰基 -7-[3-(4-- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 羟基 -4- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 C 所述， 使实施例 2c)(269mg， 0.72mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 己烷 /EtOAc 9 ∶ 1) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (152mg， 59％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 10.19(s ， 1H) ， 7.97(s ， 1H) ， 7.26-7.15(m ， 2H) ， 7.01-6.94(m ， 2H) ， 4.31-4.15(m ， 2H) ， 3.10-3.02(m， 1H)， 2.71(s， 3H)， 2.68(s， 3H)， 2.14-1.96(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 7.8Hz， 3H)， + ESIMS m/z[M+H] 358.3。
     2e)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 -6-(2- 吗啉 -4- 基 - 乙氧基 ) 苯并噁唑 ：
     如一般方法 F 所述， 实施例 2d)(108mg， 0.30mmol) 与 4-(2- 氯乙基 ) 吗啉反应， 得到呈褐色油状物的标题化合物 (91mg， 65 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.01(s， 1H)， 7.25-7.20(m， 2H)， 7.06-6.99(m， 2H) ； 4.34-4.26(m， 2H) ； 4.15(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.77(t， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 3.15-3.05(m， 1H)， 2.72(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.61(s， 3H)， 2.56(m， 4H)， + + 2.47(s， 3H)， 2.15-2.04(m， 2H)， 1.36(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， MS(ES )m/z 471.3(M+H )。
     实施例 35- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 -6-(2- 吡啶 -2- 基 - 乙氧基 ) 苯 并噁唑 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 2d)(111mg， 0.31mmol) 与 2-(2- 甲磺酰基乙基 ) 吡啶 反应， 得到呈橙色 / 褐色油状物的标题化合物 (51mg， 36％ )。1H NMR(CDCl3)δ8.54(dddd，
     J ＝ 5.1， 2.7， 1.8， 0.9Hz， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.61(dt， J ＝ 7.8， 2.1Hz， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.17-7.12(m， 3H)， 6.99-6.93(m， 2H)， 4.34(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.27-4.10(m， 2H)， 3.18(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.05-2.98(m， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 2.08-1.93(m， 2H)， 1.29(d， J＝ + + 6.9Hz， 3H)， MS(ES )m/z 463.3(M+H )。
     实施例 4b
     4a)5- 乙酰基 -6-(2- 溴乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 - 苯并 [d]噁唑 ： 如一般方法 D 所述， 实施例 2d)(140mg， 0.39mmol) 与二溴乙烷 (339uL， 过量 ) 反 应， 得到呈浅黄色油状物的标题化合物 (173mg， 95 ％ )， 将其用于下一步而无需纯化。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.98(s， 1H)， 7.22-7.17(m， 2H)， 7.01-6.96(m， 2H)， 4.36-4.20(m， 4H)， 3.56(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.12-3.01(m， 1H)， 2.56(s， 3H)， 2.43(s， 3H)， 2.16-1.93(m， + + 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， MS(ES )m/z 464.2(M+H )。
     4b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 -6-(2-N， N- 二甲基氨基 - 乙 氧基 ) 苯并噁唑 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 4a)(46mg， 0.10mmol) 与在 THF 中的 2.0M N， N 二甲胺 反应。通过制备型 TLC 纯化产生的粗产物， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (16mg， 32％ )。 1 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.96(s， 1H)， 7.21-7.16(m， 2H)， 7.02-6.95(m， 2H)， 4.31-4.22(m， 2H)， 4.08(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.56(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.10-3.02(m， 1H)， 2.63(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.42(s， 3H)， 2.30(s， 6H)， 2.16-1.95(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， + + 3H)， MS(ES )m/z 429.2(M+H )。
     实施例 5
     5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 -6-(2-N- 咪唑基 - 乙氧基 ) 苯并噁唑 ： 如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 4a)(46mg， 0.10mmol) 与 咪 唑 (68mg， 1.0mmol) 反 1 应， 得 到 呈 黄 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (40mg， 89 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.97(s， 1H)， 7.57(bs， 1H)， 7.16-7.09(m， 3H)， 7.00-6.94(m， 3H)， 4.22(s， 4H)， 4.20-4.12(m， 2H)， 2.97-2.90(m， 1H)， 2.40(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.00-1.89(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， + ESIMS m/z[M+H] 452.2。
     实施例 6c
     6a 5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 甲氧基 -2， 4- 二甲基苯并噁唑 ：
     如实施例 1f) 所述， 但是在 90℃下， 用原乙酸三乙酯 (22.13g， 140mmol) 处理实施 例 2b)(4.16g， 11.5mmol)3 小时。通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O/ 己烷， 2 ∶ 3) 纯化粗残余物， 1 得到呈油状物的标题化合物 (3.71g， 83％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.31-4.12(m， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.14-3.02(m， 1H)， 2.59(s， 3H)， 2.51(s， + 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.18-2.03(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.3Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 386.2。
     6b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 羟基 -2， 4- 二甲基苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 C 所 述， 使 实 施 例 6a)(312mg， 0.81mmol) 反 应， 得到标题化合物 1 (300mg， 100％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.69(s， 1H)， 7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H) ， 4.29-4.10(m ， 2H) ， 3.13-3.01(m ， 1H) ， 2.68(s ， 6H) ， 2.60(s ， 3H) ， 2.38(s ， 3H) ， + 2.17-1.93(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 372.3。
     6c)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 -6-(2- 吗啉 -4- 基 - 乙 氧基 )- 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 F 所 述， 实 施 例 6b)(77mg， 0.21mmol) 与 2-(2- 氯 乙 基 ) 吗 啉 反 应 ( 室温， 2.5 天 )， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (45mg， 47％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7.26-7.15(m ， 2H) ， 7.01-6.95(m ， 2H) ， 4.27-4.15(m ， 2H) ， 4.08(t ， J ＝ 5.7Hz ， 2H) ， 3.73(t， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 3.10-3.03(m， 1H)， 2.67(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.55(s， 3H)， 2.52-2.50(m， 4H)， 2.37(s， 3H)， 2.12-1.95(m， 2H)， 1.32(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/ + z[M+H] 485.2.。
     实施例 7
     5- 乙酰基 -6-(2- 二甲基氨基乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲 基 - 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 F 所 述， 实 施 例 6b)(65mg， 0.18mmol) 与 2- 氯 乙 基 二 甲 胺 反 应 ( 室温， 1 天 )， 得到呈褐色油状物的标题化合物 (34mg， 42 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7.26-7.17(m ， 2H) ， 7.01-6.95(m ， 2H) ； 4.27-4.18(m ， 2H) ； 4.08(t ， J ＝ 6.0Hz ， 2H) ， 3.09-3.04(m， 1H)， 2.62(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.54(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.30(s， + 6H)， 2.14-1.99(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 443.2.。
     实施例 85- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 -6-(2- 吡啶 -2- 基 - 乙氧 基 )- 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 6b)(77mg， 0.21mmol) 与 2-(2- 甲 磺 酰 基 乙 基 ) 吡 啶反应， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (13mg， 13 ％ )。1H NMR(CDCl3) ： δ8.55(m， 1H)， 7.63-7.61(td， J ＝ 7.8， 1.8Hz， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.24-7.14(m， 3H)， 6.99-6.93(m， 2H)， 4.41(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.21-4.10(m， 2H)， 3.19(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.03-2.99(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 2.32(s， 3H)， 2.07-1.92(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/ + z[M+H] 477.2。
     实施例 9
     2-(2-(5- 乙酰基 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-2， 4- 二甲基苯并 [d] 噁唑 -6- 基 氧 ) 乙基 ) 吡啶 1- 氧化物 ：
     在 室 温 下， 向 实 施 例 8)(24mg， 0.05mmol) 在 乙 酸 (0.5mL) 的 搅 拌 溶 液 中 加 入 H2O2(30 ％ aq.)， 并将该溶液加热至 100 ℃ 23 小时。在真空中除去乙酸， 将褐色油状物分 配 在 NaHCO3(20mL) 和 EtOAc(20mL) 中。 用 EtOAc(2×10mL) 萃 取 水 相 (pH ＝ 10)。 干 燥 (MgSO4) 合并的萃取物， 并真空浓缩。通过柱色谱 ( 硅胶， 己烷 /Et2O(1 ∶ 4) 至 Et2O 至 MeOH/DCM(1 ∶ 19)) 纯化产物。用 MeOH/DCM(1 ∶ 19) 洗脱柱得到呈浅黄油状物的标题 δ8.26-8.24(m， 1H)， 7.41-7.38(m， 1H)， 7.21(m， 化 合 物 (10mg， 41 ％ )。1H NMR(CDCl3) ： 4H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.44(t， J ＝ 6Hz， 2H)， 4.22-4.15(m， 2H)， 3.32(t， J ＝ 6Hz， 2H)， 3.05-2.95(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 3.37(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 2.10-1.90(m， 2H)， 1.30(d， J ＝ + 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 493.2。
     实施例 10b
     10a)5- 乙酰基 -6-(2- 溴乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯 并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 6b)(79mg， 0.21mmol) 与 二 溴 乙 烷 (350μL， 过量 ) 反应， 得到呈浅色油状物的标题化合物 (76mg， 82 ％ )， 将其用于下一步而无需纯化。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.22-7.17(m， 2H)， 7.01-6.96(m， 2H)， 4.28(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 4.22-4.18(m， 2H)， 3.55(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.15-3.02(m， 1H)， 2.59(s， 3H)， 2.54(s， 3H)， + 2.38(s， 3H)， 2.18-1.95(m， 4H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 478.3。
     10b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-(2- 咪唑 -1- 基 - 乙氧基 )-2， 4- 二 甲基 - 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 10a)(100mg， 0.21mmol) 与 咪 唑 (153mg， 2.25mmol) 1 反应， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (40mg， 41 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.60(s， 1H)， 7.26-7.01(m， 2H)， 7.09(s， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.21(s， 4H)， 4.15-4.09(m， 2H)， 3.00-2.90(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.36(s， 3H) ； 2.00-1.89(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ + 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 466.2。
     实施例 11a 和 11b
     11a)5- 乙酰基 -6-[2-(5- 氨基四唑 -2- 基 )- 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑和
     11b)5- 乙酰基 -6-[2-(5- 氨基 - 四唑 -1- 基 )- 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 10a)(100mg， 0.21mmol) 与 5- 氨 基 四 唑 (36mg， 0.42mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， CH2Cl2/EtOAc， 7 ∶ 3) 纯化粗产物， 得到呈淡色油状 物的实施例 11a)(26mg， 29％ )。进一步洗脱 ( 硅胶， CH2Cl2/EtOAc 4 ∶ 6)， 得到呈浅色油状 物的实施例 11b)(23mg， 21％ )。 1
     11b)- H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.16-7.12(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 5.04(s， 2H)， 4.46-4.36(s， 4H)， 4.18-4.13(m， 2H)， 2.90-2.80(m， 1H)， 2.56(s， 3H)， 2.45(s， 3H)， 2.37(s， + 3H) ； 1.95-1.86(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 483.3。
     11a)-1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.71(t， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 4.44(t， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.21-4.14(s， 2H)， 4.18-4.13(m， 2H)，
     3.01-2.90(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.35(s， 3H) ； 2.07-1.95(m， 2H)， 1.32(d， J ＝ + 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 483.3。
     实施例 12
     1-(2-{5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 -6- 基 氧 }- 乙基 )- 哌啶 -4- 酮 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(120mg， 0.25mmol) 与哌啶酮 (15eq.) 反应， 得 1 CDCl3)δ7.21-7.16(m， 到 呈 黄 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (80mg， 66 ％ )。 H NMR(300MHz， 2H)， 7.01-6.96(m， 2H) ； 4.28-4.20(m， 2H) ； 4.12(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.10-3.00(m， 1H)， 2.84-2.77(m， 6H)， 2.59(s， 3H)， 2.56(s， 3H)， 2.47(t， J ＝ 6.3Hz， 4H)， 2.11-1.99(m， 2H)， + 1.32(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 497.5。
     实施例 13
     4- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 -6-(2- 硫代吗啉 -4- 基乙氧 基 )- 苯并噁唑
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(110mg， 0.23mmol) 与硫代吗啉 (15eq.) 反应， 1 得到呈黄色油状物的标题化合物 (82mg， 72 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.16(m， 2H)， 7.02-6.95(m， 2H) ； 4.29-4.15(m， 2H) ； 4.04(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.10-3.02(m， 1H)， 2.79-2.75(m， 4H)， 2.71-2.66(m， 4H)， 2.58(s， 3H)， 2.57(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.13-1.71(m， + 2H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 501.2。
     实施例 14
     5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 -6-[2-(1- 氧代 - 硫代吗 啉 -4- 基 )- 乙氧基 ]- 苯并噁唑 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 10a)(82mg， 0.17mmol) 与 1- 氧代硫代吗啉的三氟 乙 酸 盐 反 应， 得 到 呈 黄 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (16mg， 18 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7.20-7.16(m ， 2H) ， 7.01-6.95(m ， 2H) ； 4.27-4.19(m ， 2H) ； 4.08(t ， J ＝ 5.4Hz ， 2H) ， 3.16-3.00(m， 3H)， 2.86-2.82(m， 4H)， 2.78-2.72(m， 4H)， 2.58(s， 3H)， 2.53(s， 3H)， 2.36(s， + 3H)， 2.31-1.90(m， 2H)， 1.32(d， J ＝ 6.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 517.3。
     实施例 155- 乙酰基 -6-[2-(1， 1- 二氧代 - 硫代吗啉 -4- 基 )- 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 10a)(142mg， 0.30mmol) 与 1， 1- 二氧代硫代吗啉的 1 三氟乙酸盐反应， 得到呈褐色油状物的标题化合物 (37mg， 23％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7.20-7.16(m ， 2H) ， 7.01-6.96(m ， 2H) ； 4.27-4.20(m ， 2H) ； 4.07(t ， J ＝ 5.4Hz ， 2H) ， 3.05(s， 8H)， 2.80(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.52(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.30-1.90(m， + 2H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 533.3。
     实施例 16
     5- 乙 酰 基 -7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-2， 4- 二 甲 基 -6-[2-(2- 甲 基 咪 唑 -1- 基 )- 乙氧基 ]- 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 10a)(112mg， 0.23mmol) 与 2- 甲 基 咪 唑 (210mg， 2.55mmol) 反应， 得到呈浅褐色油状物的标题化合物 (86mg， 78％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ7.60-7.12(m， 2H)， 7.00-6.90(m， 4H)， 4.20-4.05(m， 6H)， 3.02-2.90(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.41(s， 3H)， 2.36(s， 3H) ； 2.35(s， 3H)， 2.00-1.89(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS + m/z[M+H] 480.2。
     实施例 17a 和 17b5- 乙酰基 -6-[2-(2， 5- 二甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 17a 和 5- 乙酰基 -6-[2-(2， 4- 二甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 乙氧 基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 17b ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 10a)(98mg， 0.20mmol) 与 2， 4- 甲 基 咪 唑 (195mg， 2.03mmol) 反应， 得到呈浅褐色油状物的区域异构体 (regioisomer)17a 和 17b 的 1 ∶ 4 混 1 合物 (69mg， 70％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.16-7.12(m， 2H)， 6.99-6.94(m， 2H)， 6.64(s， 0.2H) ， 6.60(m ， 0.8H) ， 4.17-4.03(m ， 6H) ， 2.98-2.95(m ， 1H) ， 2.57(s ， 3H) ， 2.36(s ， 3H) ， 2.36(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.35(s， 3H)， 2.16(d， J ＝ 1.2Hz， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， + ESIMS m/z[M+H] 494.2。
     实施例 18
     5- 乙酰基 -6-(2- 环己基氨基 - 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲 基 - 苯并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述，实 施 例 10a)(129mg， 0.27mmol) 与 环 己 胺 (303mg， 3.07mmol) 反 应， 得 到 呈 浅 黄 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (111mg， 83 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.17(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.28-4.13(m， 2H)， 4.10(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.10-3.00(m， 1H)， 2.91(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.53(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.18-1.95(m， 2H)， 1.85-1.50(m， 8H)， 1.31(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.18-1.10(m， 4H)， ESIMS m/ + z[M+H] 497.5。
     实施例 195- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-[2-(4- 羟基 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙 氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(102mg， 0.21mmol) 与 4- 甲基哌啶 -4- 醇的三氟 乙酸盐 (4eq.) 反应， 得到呈浅黄色油状物的标题化合物 (46mg， 42 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.28-4.13(m， 2H)， 4.10(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.21-3.10(m， 1H)， 2.75-2.4(m， 4H)， 2.57(s， 3H)， 2.54(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.10-1.95(m， 2H)， 1.80-1.54(m， 4H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.25(s， 3H)， ESIMSm/z[M+H]+513.5。
     实施例 20
     5- 乙酰基 -6-(2- 二乙基氨基 - 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲 基 - 苯并噁唑 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(110mg， 0.23mmol) 与二乙胺 (15eq.) 反应， 得 1 到呈浅黄色油状物的标题化合物 (83mg， 83 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.30-4.12(m， 2H)， 4.06(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.02-3.14(m， 1H)， 2.79(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.58(q， J ＝ 7.2Hz， 4H)， 2.58(s， 3H)， 2.53(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， + 2.11-1.98(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.03(t， J ＝ 7.2Hz， 6H)， ESIMS m/z[M+H] 471.5。
     实施例 215- 乙酰基 -6-(2-(4- 氨基吡啶 -1- 鎓 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并 [d] 噁唑氯化物 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(98mg， 0.21mmol) 与对 - 氨基吡啶 (5eq.) 反应， 得 1 到呈白色固体的标题化合物 (16mg， 16％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.48(brs， 1H)， 7.96(br d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 7.25(br d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 7.17-7.16(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.48(m， 2H)， 4.27(m， 2H)， 4.17(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 2.98-2.86(m， 1H)， 2.55(s， 3H)， 2.32(s， + 3H)， 2.30(s， 3H)， 2.17-1.83(m， 3H)1.29(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M-Br] 492.3。
     实施例 22b
     22a)5- 乙酰基 -6-(2-(N- 叔丁氧羰基 - 氨基 ) 乙氧基 )-7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 )-2， 4- 二甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     向实施例 6b)(50mg， 0.14mmol)、 三苯基膦 (46mg， 0.18mmol) 和叔丁基 N-(2- 羟 基乙基 ) 氨基甲酸酯 (29mg， 0.18) 在甲苯 (2mL) 的溶液中加入二异丙基偶氮基二羧酸 酯 (34uL， 0.18mmol)。1.5 小时后， 加入水 (10mL)， 并用氯仿 (50mL) 萃取该混合物。干燥 (Na2SO4) 有机相， 过滤并真空除去溶剂。通过快速色谱 ( 中性氧化铝， 己烷 /EtOAc 2 ∶ 8) 1 纯 化 产 物， 得 到 标 题 化 合 物 (52mg， 74 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.15(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 5.20(br m， 1H)， 4.23(m， 2H)， 4.05(brt， J ＝ 5Hz， 2H)， 3.39(app q， J ＝ 5Hz， 2H)， 3.42(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.15-1.96(br m， 2H)， + 1.43(s， 9H)， 1.32(d， J ＝ 7Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H(- 叔丁氧羰基 )] 415.3。
     22b)5- 乙酰基 -6-(2- 铵乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯 并 [d] 噁唑氯化物 ：
     用 3M HCl 溶液 (1mL) 处理实施例 22a)(42mg， 0.08mmol)， 所述 HCl 溶液是通过 向甲醇 (15.8ml) 中加入乙酰氯 (4.2mL) 制备的。搅拌该反应混合物 0.5 小时， 除去挥发 1 物， 得到标题化合物 (36mg， 定量 )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.50(brs， 3H)， 7.20-7.15(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.41(br s， 2H)， 4.27(br m， 2H)， 3.32(br s， 2H)， 2.98(br m， 1H)， 2.62(s， 3H)， 2.54(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.17-2.01(br m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 7Hz， 3H)， ESIMS + m/z[M-Cl] 415.3。
     实施例 23
     5- 乙酰基 -6-(2-(N， N， N’ ， N’ - 四甲基胍 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并 [d] 噁唑氯化物 ：
     向实施例 10a)(170mg， 0.36mmol) 在干燥二甲基甲酰胺 (3ml) 的溶液中加入叠 氮化钠， 在 N2 气氛下， 在 60℃下搅拌该反应， 直到用 TLC 和 LCMS 检测反应完全 (2 小时 )。 用 NH4Cl(aq)( 饱和的 ) 淬灭该反应， 并用 EtOAc 萃取。先用水洗涤有机层， 然后用盐水洗 涤， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯 (20ml) 中， 接着加入 10％在炭 直到用 TLC 和 LCMS 检测反应完全 上的 Pd， 并在 H2 气体的气瓶压力下搅拌该反应混合物， (2 小时 )。将该反应混合物过滤穿过少量硅藻土垫进入反应容器。将三乙胺 (0.3mL) 和 2- 氯 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基胍盐酸盐 (192mg， 1.42mmol) 加入到滤液中， 并在室温下搅拌 2 小时。用 NH4Cl(aq)( 饱和的 ) 淬灭该反应， 并用乙酸乙酯萃取。先用水洗涤有机层， 然后 用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过制备型 TLC( 硅胶， EtOAc/DCM 1 ∶ 1) 纯化粗 1 产物， 得到呈浅褐色油状物的标题化合物 (22mg， 12％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.73(bs， 1H)， 7.23-7.18(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.47(t， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 4.25(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.47(bq， 2H)， 3.08-2.91(m， 13H)， 2.57(s， 3H)， 2.44(s， 3H)， 2.33(s， 3H) ； 2.22-1.89(m， + 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 513.2。
     实施例 24b
     24a)5- 乙酰基 -6-(2-(N， N’ - 二 - 叔丁氧羰基 - 胍基 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯 基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑三氟乙酸盐 ：
     向 实 施 例 6b)(51mg， 0.14mmol)、 三 苯 基 膦 (46mg， 0.18mmol) 和 1， 3- 二 - 叔 丁 氧羰基 -2-(2- 羟基乙基 ) 胍 (55mg， 0.18mmol) 在甲苯 (2mL) 的溶液中加入二异丙基偶 氮 基 二 羧 酸 酯 (34uL， 0.18mmol)。24 小 时 后， 加 入 水 (10mL)， 并 用 二 氯 甲 烷 (50mL) 萃
     取该混合物。经 Na2SO4 干燥有机相， 过滤并真空浓缩。通过快速色谱 ( 中性氧化铝， EtOAc/ 己 烷 2 ∶ 8) 纯 化 产 物， 得 到 标 题 化 合 物 (44mg， 50 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ11.53(s， 1H)， 8.74(br m， 1H)， 7.19-7.14(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.27-4.15(m， 2H)， 4.11(t， J ＝ 5Hz， 2H)， 3.75(app q， J ＝ 5Hz， 2H)， 3.02(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.52(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.09-1.95(m， 2H)， 1.50(s， 9H)， 1.48(s， 9H)， 1.30(d， J ＝ 7Hz， 3H)， ESIMS m/z + [M+H] 657.5。
     24b)5- 乙酰基 -6-(2-( 胍基 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲 基 - 苯并噁唑三氟乙酸盐 ：
     用三氟乙酸 (1mL) 和 DCM(1mL) 处理实施例 24a)(44mg， 0.07mmole)2 小时。 除去挥 1 发物， 得到标题化合物 (38mg， 定量 )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.91(brs， 1H)， 7.26-7.13(br m， 4H)， 7.00-6.91(m， 2H)， 4.72(br s， 2H)， 4.23(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 4.12(br s， 2H)， 3.48(br s， 2H)， 2.98(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 2.35(s， 3H)， 2.14-1.94(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ + 7Hz， 3H)， ESIMS m/z[M-CF3CO2] 657.5。
     实施例 25
     5- 乙酰基 -6-(2-(4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 10a)(110mg， 0.23mmol) 与 N- 甲 基 哌 啶 (450mg， 4.5mmol) 反应， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (90mg， 76 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7.21-7.16(m ， 2H) ， 7.00-6.95(m ， 2H) ， 4.25-4.18(m ， 2H) ， 4.08(t ， J ＝ 5.7Hz ， 2H) ， 3.10-3.02(m， 1H)， 2.70-2.28(t+4s+bm， 22H)， 2.15-1.94(m， 2H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)，
     ESIMS m/z[M+H]+498.2。
     实施例 26
     5- 乙酰基 -6-(2-(N- 叔丁基氨基 ) 乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2， 4- 二 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(70mg， 0.15mmol) 与叔丁胺 (209mg， 2.86mmol) 1 反 应， 得 到 呈 浅 黄 色 油 状 物 的 标 题 化 合 物 (52mg， 73 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)
     δ7.26-7.16(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.28-4.11(m， 4H)， 3.10-3.05(m， 1H)， 2.85(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.59(s， 3H)， 2.54(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.11-1.98(m， 2H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， + 3H)， 1.12(s， 9H)。ESIMS m/z[M+H] 471.3。
     实施例 27
     4-(1- 羟 基 乙 基 )-7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-2， 4- 二 甲 基 -6-(2- 硫 代 吗 啉 -4- 基乙氧基 )- 苯并 [d] 噁唑 ：
     将硼氢化钠 (3mg， 0.092mmol) 加入到实施例 13)(42mg， 0.084mmol) 在乙醇 (2mL) 的溶液中， 将该反应混合物加热回流 2 小时。进一步加入硼氢化钠 (3mg， 0.092mmol)， 并将 该反应混合物加热回流 2 小时。真空浓缩该反应混合物， 并将得到的残余物分配在乙酸乙 酯 / 水中。用水 (2×10mL) 洗涤有机层， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/CH2Cl2， 1 ∶ 4) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (12mg， 29％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ7.26-7.16(m， 2H)， 7.02-6.94(m， 2H)， 6.48(bs， 1H)， 5.14-5.08(m， 1H)， 4.62-4.56(m， 1H)， 4.27-4.13(m， 2H)， 3.87(bs， 1H)， 3.12-2.77(m， 7H)， 2.62-2.54(m， 3H)， 2.48(s， 3H)， 2.15-1.94(m， 2H)， 1.63-1.57(m， 7H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H]+503.3.2。
     实施例 28c28a)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 甲氧基 -4- 甲基 -2- 三氟甲基 - 苯 并 [d] 噁唑 ：
     将四溴化碳 (2.3g， 6.9mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 的溶液加入到实施例 2b)(1g)、 三 氟 乙 酸 (234uL， 3.0mmol)、 三 苯 基 膦 (2.18g， 8.3mmol) 和 三 乙 胺 (1.92mL， 13.9mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 的溶液中， 并在室温下搅拌该反应混合物 6.5 小时。将该反应混合物分配在
     CH2Cl2 和水中。 经 MgSO4 干燥有机层， 并真空浓缩。 通过快速色谱 ( 硅胶， 己烷 /CH2Cl2， 1 ∶ 1) 1 纯化粗产物， 得到标题化合物 (0.67g， 55 ％ )。 HNMR(300MHz， CDCl3)δ7.25-7.16(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.30-4.19(m， 2H)， 3.90(s， 3H)， 3.13-3.06(m， 1H)， 2.51(s， 3H)， 2.44(s， + 3H)， 2.14-2.03(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 440.2。
     28b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 羟基 -4- 甲基 -2- 三氟甲基 - 苯 并噁唑 ：
     如 一 般 方 法 C 所 述， 使 实 施 例 28a)(670mg， 1.52mmol) 反 应， 得到标题化合物 (659mg， 100 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ9.80(s， 1H)， 7.21-7.15(m， 2H)， 7.02-6.95(m， 2H)， 4.33-4.15(m， 2H)， 3.13-3.02(m， 1H)， 2.70(s， 3H)， 2.69(s， 3H)， 2.20-1.95(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H]+426.2。
     28c)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-4- 甲基 -6-(2- 吗啉 -4- 基 - 乙氧 基 )-2- 三氟甲基 - 苯并噁唑 ：
     如一般方法 F 所述， 实施例 28b)(106mg， 0.25mmol) 与 2-(2- 氯乙基 ) 吗啉反应， 得 1 到呈褐色油状物的标题化合物 (19mg， 14％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H) ； 4.32-4.15(m， 2H) ； 4.13(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.72(t， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 3.10-3.03(m， 1H)， 2.70(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.60(s， 3H)， 2.52-2.49(m， 4H)， 2.43(s， 3H)， + 2.15-1.97(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 539.2。
     实施例 295- 乙 酰 基 -7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-4- 甲 基 -6-(2- 吡 啶 -2- 基 - 乙 氧 基 )-2- 三氟甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     在室温下， 将 2-(2- 羟基乙基 )- 吡啶 (38mg， 0.31mmol)、 PPh3(78mg， 0.30mmol) 和 二异丙基偶氮基二羧酸酯 (61mg， 0.30mmol) 加入到实施例 28b)(99mg， 023mmol) 在无水甲 苯 (3.5mL) 的溶液中。 1 小时 (LCMS) 后， 将该反应混合物分配在 DCM 和 H2O 中， 并用 DCM 进一 步萃取水相。经 Na2SO4 干燥合并的有机相， 过滤并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 1 汽油 4 ∶ 6) 纯化粗物质， 得到浅黄色油状物的标题化合物 (103mg， 84％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.56-8.54(m， 1H)， 7.64-7.59(m， 1H)， 7.23(s， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.19-7.12(m， 2H)， 7.00-6.92(m， 2H)， 4.48(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 4.25-4.07(m， 2H)， 3.18(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 3.05-3.02(m， 1H)， 2.40(s， 3H)， 2.32(s， 3H)， 2.08-1.94(m， 2H)， 1.26(d， J ＝ 6.3Hz， 3H)， + ESIMS m/z[M+H] 531.2。
     实施例 30c
     30a)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 甲氧基 -4- 甲基 -2- 二氟甲基 - 苯 并 [d] 噁唑
     将实施例 2b)(593mg， 1.64mmol)、 二氟乙酸酐 (0.612mL， 4.92mmol) 和对甲苯磺酸 (165mg) 在甲苯 (20mL) 中的溶液加热回流。2 小时 (LCMS) 后， 将该反应混合物冷却至室 温， 并分配在 DCM 和 NaHCO3 中， 用 DCM 进一步萃取水相。经 MgSO4 干燥合并的有机层， 并真 空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， DCM) 纯化粗物质， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (242mg， 1 CDCl3)7.22-7.18(m， 2H)， 7.01-6.93(m， 2H)， 6.76(t， J ＝ 52Hz， 1H)， 35％ )。H NMR(300MHz， 4.34-4.15(m， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.04-3.16(m， 1H)， 2.52(s， 3H)， 2.42(s， 3H)， 2.21-1.96(m， + 2H)， 1.33(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 422.2。
     30b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 羟基 -4- 甲基 -2- 二氟甲基 - 苯 并 [d] 噁唑
     如一般方法 C 所述， 使实施例 30a)(267mg， 0.634mmol) 反应， 得到标题化合物 1 (256mg， 99 ％ )， 无需进一步纯化。 H NMR(300MHz， CDCl3)9.86(s， 1H)， 7.22-7.17(m， 2H)， 7.02-6.95(m， 2H)， 6.75(t， J ＝ 52Hz， 1H)， 4.33-4.18(m， 2H)， 3.14-3.02(m， 1H)， 2.69(s， + 3H)， 2.68(s， 3H)， 2.19-1.95(m， 2H)， 1.32(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 408.3。
     30c)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-(2- 吗啡 -4- 基 - 乙氧基 )-4- 甲 基 -2- 二氟甲基 - 苯并 [d] 噁唑
     如一般方法 F 所述， 实施例 30b)(50mg， 0.122mmol) 与 4-(2- 氯乙基 ) 吗啉盐酸盐 (27mg， 0.146mmol) 反应， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (39mg， 61 ％ )。1HNMR(300MHz， CDCl3)7.22-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 6.76(t， J ＝ 52Hz， 1H)， 4.34-4.18(m， 2H)， 4.12(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.72(t， J ＝ 4.8Hz， 2H)， 3.14-3.01(m， 1H)， 2.67(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.51(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 2.42(s， 3H)， 2.20-1.95(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ + 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 521.3。
     实施例 31b31a)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-(2- 溴乙氧基 )-4- 甲基 -2- 二氟 甲基 - 苯并 [d] 噁唑
     如一般方法 D 所述， 实施例 30b)(192mg， 0.473mmol) 与二溴乙烷 ( 过量 ) 反应。 通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O/ 己烷 3 ∶ 7) 纯化粗物质， 得到呈浅黄色油状物的标题化合 1 物 (217mg， 89％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)7.23-7.18(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 6.76(t， J ＝ 52Hz， 1H)， 4.38-4.18(m， 4H)， 3.55(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.15-3.03(m， 1H)， 2.55(s， 3H)， + 2.42(s， 3H)， 2.21-1.96(m， 2H)， 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 514.3。
     31b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-(2-(3， 3- 二氟哌啶 -1- 基 )- 乙氧 基 )-4- 甲基 -2- 二氟甲基 - 苯并 [d] 噁唑
     将 实 施 例 31a)(56mg， 109mmol)、 NaH(13mg， 0.327mmol)、 3， 3- 二 氟 哌 啶 盐 酸 盐 (52mg， 0.327mmol) 和 NaI( 催化剂 ) 在 DMF 中的溶液加热至 65 ℃过夜。将该反应混合 物冷却至室温， 用 EtOAc 稀释， 并用水和盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过 柱色谱 ( 硅胶， Et2O/ 己烷， 2 ∶ 3) 纯化粗产物， 得到呈澄清、 无色油状物的标题化合物 1 CDCl3)7.22-7.17(m， 2H)， 7.00-6.93(m， 2H)， 6.75(t， J＝ (36mg， 60 ％ )。 H NMR(300MHz， 1H)， 2.80-2.73(m， 52Hz， 1H)， 4.34-4.19(m， 2H)， 4.15(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.12-3.01(m， 4H)， 2.54-2.48(m， 5H)， 2.41(s， 3H)， 2.20-1.74(m， 6H)， 1.33(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/ + z[M+H] 555.2。
     实施例 32c
     32a)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 异丙基 -6- 甲氧基 -4- 甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     将实施例 2b)(525mg， 1.45mmol)、 异丁酸酐 (0.654mL， 4.35mmol) 和对甲苯磺酸 (100mg) 在甲苯 (30mL) 中的搅拌溶液加热回流。48 小时后， 将该反应混合物冷却至室温， 并真空浓缩。通过快速色谱 ( 中 并分配在氯仿和 NaHCO3 中。经 MgSO4 干燥合并的有机层， 性氧化铝， Et2O/ 己烷 5 ∶ 95) 纯化粗物质， 得到呈油状物的标题化合物 (476mg， 79 ％ )。 1 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.22-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.31-4.13(m， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.26-3.03(m， 2H)， 2.51(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.18-1.94(m， 2H)， 1.40(d， J ＝ 7Hz， 6H)， + 1.33(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 414.2。
     32b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6- 羟基 -2- 异丙基 -4- 甲基苯并 [d]噁唑 ：
     如一般方法 C 所述， 使用 BCl3(2.5eq.)， 使实施例 32a)(260mg， 0.63mmol) 反应。 通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 己烷 1 ∶ 9) 纯化粗残余物， 得到呈结晶固体的标题化合物 1 (234mg， 93 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ10.89(s， 1H)， 7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 4.25-4.13(m， 2H)， 3.23-3.04(m， 2H)， 2.73(s， 3H)， 2.68(s， 3H)， 2.18-1.94(m， 2H)， + 1.40(d， J ＝ 7Hz， 6H)， 1.31(d， J ＝ 6.5Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 400.2。
     32c)5- 乙 酰 基 -7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-2- 异 丙 基 -4- 甲 基 -6-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙氧基 )- 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 F 所述， 实施例 32b)(66mg， 0.165mmol) 与 4-(2- 氯乙基 ) 吗啉盐酸 盐 (41mg， 0.223mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 己烷 7 ∶ 3) 纯化粗残余物， 1 得到呈油状物的标题化合物 (72mg， 85 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.01-6.98(m， 2H)， 4.26-4.18(m， 2H)， 4.08(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 3.73(m， 4H)， 3.19(hep， J＝ 7Hz， 1H)， 3.06(m， 1H)， 2.67(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 2.53(s， 3H)， 2.53-2.50(m， 4H)2.39(s， 3H)， + 2.11-1.98(m， 2H)， 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 1.32(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 513.5。
     实施例 33b
     33a)5- 乙酰基 -6-(2- 溴乙氧基 )-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 异丙基 -4- 甲 基苯并 [d] 噁唑
     如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 32b)(165mg， 0.0.41mmol) 与 二 溴 乙 烷 ( 过 量 ) 反 应。真空浓缩粗残余物， 得到呈浅黄色油状物的标题化合物 (201mg， 96％ )， 将其用于后续 1 步骤而无需进一步纯化。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.22-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.31-4.19(m， 4H)， 3.55(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.19(hep， J ＝ 7Hz， 1H)， 3.08(m， 1H)， 2.53(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.13-1.96(m， 2H)， 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 1.33(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS + m/z[M+H] 506.2， 508.3。
     33b)5- 乙酰基 -6-[2-(3， 3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2- 异丙基 -4- 甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     将实施例 33a)(109mg， 0.215mmol)、 碳酸钠 (160mg， 1.51mmol)、 3， 3- 二氟哌啶盐 酸盐 (250mg， 1.58mmol) 和 NaI( 催化剂 ) 在 DMF 中的溶液加热至 65℃ 4 天。 将该反应混合物 冷却至室温， 用水稀释， 并用醚萃取。 经 MgSO4 干燥合并的有机层， 并真空浓缩。 通过制备型 薄层色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 己烷， 2 ∶ 8) 纯化粗产物， 得到呈澄清、 无色油状物的标题化合物 1 (87mg， 74％ )。H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.95(m， 2H)， 4.29-4.17(m， 2H)， 4.10(t， J 5.5Hz， 2H)， 3.18(hep， J ＝ 7Hz， 1H)， 3.16-2.98(m， 1H)， 2.82-2.74(m， 4H)， 2.54-2.51(m， 2H)， 2.52(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.16-1.74(m， 6H)， 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， + 1.32(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 547.2。
     实施例 34
     5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 异丙基 -4- 甲基 -6-[2-(2- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 乙氧基 ]- 苯并 [d] 噁唑 ：
     如 一 般 方 法 E 所 述， 实 施 例 33a)(94mg， 0.186mmol) 与 2- 甲 基 咪 唑 (153mg， 1.86mmol) 反应。通过制备型薄层色谱 ( 硅胶， MeOH/CHCl3 5 ∶ 95) 纯化粗物质， 得到呈油 1 状物的标题化合物 (74mg， 79％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.17-7.12(m， 2H)， 7.00-6.91(m， 4H)， 4.21-4.06(m， 6H)， 3.18(hep， J ＝ 7Hz， 1H)， 2.96(m， 1H)， 2.41(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.05-1.86(m， 2H)， 1.39(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)， 1.30(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/ + z[M+H] 508.3。
     实施例 35d35a)N-(3- 乙酰基 -5-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6- 羟基 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯 基 ) 环丙烷甲酰胺
     在 室 温 下，向 实 施 例 2b)(739mg， 2.04mmol) 和 吡 啶 (197μL， 2.45mmol) 在 EtOAc(16mL) 的搅拌溶液中加入环丙烷基羰基氯 (186μL， 2.04mmol)。1 小时 (LCMS) 后， 用 EtOAc 稀释该反应物， 并用 HCl(2M aq.) 洗涤两次。经 MgSO4 干燥有机层， 真空浓缩， 并 通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O/DCM 1 ∶ 4) 纯化粗残余物， 得到标题化合物 (0.83)， 含有少量 1 相应邻 - 酰化的区域异构体 (0.17)。(0.7g， 产率 80％ )。 HNMR(300MHz， CDCl3)( 标题化 合 物 )7.76(s， 1H)， 7.21-7.15(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 3.98-3.92(m， 2H)， 3.81(s， 3H)， 3.08-2.95(m， 1H)， 2.46(s， 3H)， 2.08(s， 3H)， 2.05-1.99(m， 2H)， 1.71-1.60(m， 2H， 1.29(d， J + ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.18-1.11(m， 2H)， 0.97-0.92(m， 2H)， ESIMS m/z[M+H] 430.2。
     35b)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 环丙基 -6- 甲氧基 -4- 甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     在室温下， 向实施例 35a)(0.665g， 1.55mmol) 在氯苯 (6mL) 的溶液中加入 TFA(3 滴 )。 将该混合物加热回流过夜。 将该溶液冷却至室温， 真空浓缩， 并将残余物分配在 DCM 和 NaHCO3 中。用 DCM 萃取水相两次， 经 MgSO4 干燥并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O/ 己 1 烷 1 ∶ 1) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (454mg， 71％ )。H NMR(300MHz， CDCl3)7.21-7.16(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.25-4.08(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.13-3.01(m， 1H)， 2.50(s， 3H)， 4H)， ESIMS m/ 2.36(s， 3H)， 2.20-1.93(m， 3H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.15(d， J ＝ 3.6Hz， + z[M+H] 412.2。
     35c)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 环丙基 -6- 羟基 -4- 甲基苯并 [d]噁唑 ： 如 一 般 方 法 C 所 述， 使 实 施 例 35b)(469mg， 1.14mmol) 反 应， 得到标题化合物 1 (453mg， 100％ )， 无需进一步纯化。 H NMR(300MHz， CDCl3)10.91(s， 1H)， 7.21-7.16(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.21-4.06(m， 2H)， 3.12-3.00(m， 1H)， 2.68(s， 6H)， 2.19-1.92(m， 3H)， + 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.19-1.20(m， 4H)， ESIMS m/z[M+H] 398.3。
     35d)5- 乙 酰 基 -7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-2- 环 丙 基 -4- 甲 基 -6-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙氧基 )- 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 F 所述， 实施例 35c)(54mg， 0.135mmol) 与 4-(2- 氯乙基 ) 吗啉盐酸盐 (30mg， 0.162mmol) 反应， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (44mg， 64 ％ )。1HNMR(300MHz， CDCl3)7.20-7.15(m， 2H)， 7.01-6.96(m， 2H)， 4.24-4.10(m， 2H)， 4.06(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.72(t， J ＝ 4.8Hz， 4H)， 3.10-2.98(m， 1H)， 2.66(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 2.54(s， 3H)， 2.51(brt， J ＝ 4.5Hz， 4H)， 2.35(s， 3H)， 2.18-1.92(m， 3H)， 1.31(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.16-1.13(m， 4H)， ESIMS m/z[M+H]+511.2。
     实施例 36b
     36a)5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-2- 环丙基 -4- 甲基 -6-(2- 溴乙氧 基 )- 苯并 [d] 噁唑 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 35c)(209mg 0.526mmol) 与二溴乙烷 ( 过量 ) 反应。 通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O/ 己烷 1 ∶ 1) 纯化粗物质， 得到呈浅黄色油状物的标题化合物 1 (180mg， 68％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)7.21-7.16(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.29-4.11(m， 4H)， 3.54(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.12-3.00(m， 1H)， 2.53(s， 3H)， 2.35(s， 3H)， 2.19-1.93(m， + 3H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.16-1.14(m， 4H)， ESIMS m/z[M+H] 504.2.。
     36b)5- 乙酰基 -6-[2-(3， 3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ]-7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧 基 ]-2- 异丙基 -4- 甲基苯并 [d] 噁唑 ：
     将 实 施 例 36a)(54mg， 106mmol)、 NaH(12mg， 0.319mmol)、 3， 3- 二 氟 哌 啶 盐 酸 盐 (50mg， 0.319mmol) 和 NaI( 催化剂 ) 在 DMF 中的溶液加热至 65 ℃过夜。将该反应混合物 冷却至室温， 用 EtOAc 稀释， 并用水和盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥并真空浓缩。通过柱色 谱 ( 硅胶， Et2O/ 己烷， 1 ∶ 1) 纯化粗产物， 得到呈澄清、 无色油状物的标题化合物 (39mg， 1 68 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)7.20-7.16(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.24-4.11(m， 2H)，
     4.08(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.09-2.98(m， 1H)， 2.81-2.74(m， 4H)， 2.55-2.48(m， 5H)， 2.35(s， 3H)， 2.19-1.73(m， 7H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.16-1.13(m， 4H)， ESIMS m/z[M+H]+545.3。
     实施例 37j
     37a)5- 氯 -1， 2， 3- 三甲基苯 ：
     在 0℃下， 向 3， 4， 5- 三甲氧基苯胺 (6.27g， 34.2mmol) 在 37％ HCl ∶ H2O(75 ∶ 25) 中的搅拌悬浮液中滴加 NaNO2(2.51g， 36.4mmol) 在 H2O 中的溶液。在加入期间， 保持温度低 于 5℃。当 NaNO2 的加入完成时， 加入 CuCl(4.41g， 44.6mmol) 在 37％ HCl 中的冰冷的溶液， 并将该溶液加热至室温。将搅拌悬浮液加热至 60℃， 直到 N2 的放出停止。过滤产物， 并用
     冷 H2O 洗涤。通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 汽油 3 ∶ 17) 纯化粗产物， 得到呈白色固体的标 1 题化合物 (4.68g， 67％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.58(s， 2H)， 3.85(s， 6H)， 3.82(s， 3H)， + ESIMS m/z[M+H] 203.2。
     37b)4- 氯 -2， 6- 二甲氧基苯酚 ：在 0℃下， 在氮气下， 向 37a)(4.67g， 23.1mmol) 在干燥 DCM(40mL) 的搅拌溶液中滴 加 BCl3( 在 DCM 中 1M， 24mL， 24.0mmol)。 经 3.5 小时， 将该溶液加热至室温。 加入 H2O(40mL) 淬灭该反应， 并用 EtOAc(3×30mL) 萃取产物。合并有机层， 经 Na2SO4 干燥， 过滤并真空浓 缩。通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAc/ 汽油， 2 ∶ 8) 纯化粗产物， 得到呈白色固体的标题化合物 1 (4.29g， 98％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.58(s， 2H)， 5.41(s， 1H)， 3.88(s， 6H)， ESIMS m/ + z[M+H] 187.3。
     37c)5- 氯 -1， 3- 二甲氧基 -2-(3- 苯基丙氧基 ) 苯 ：
     如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 37b)(4.30g， 20.6mmol) 与 3- 苯 基 溴 丙 烷 (5.12g， 25.7mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油 1 ∶ 9) 纯化粗产物， 得到呈无色油状 1 物的标题化合物 (6.29g， 90％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.30-7.10(m， 5H)， 6.64(s， 2H)， 4.03-3.99(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 2.85-2.80(m， 2H)， 2.11-2.31(m， + 2H)， ESIMS m/z[M+H] 306.8。
     37d)1-(6- 氯 -2， 4- 二甲氧基 -3-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：
     如 一 般 方 法 B 所 述， 使 用 SnCl4(1M DCM) 代 替 TiCl4， 使 实 施 例 37c)(2.57g， 8.39mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油 1 ∶ 9) 纯化粗产物， 得到呈浅黄色油状 1 物的标题化合物 (1.04g， 35％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.30-7.10(m， 5H)， 6.68(s， 1H)， 4.03-3.99(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 2.85-2.80(m， 2H)， 2.51(s， 3H)， + 2.11-2.31(m， 2H)， ESIMS m/z[M+H] 349.2。
     37e)1-(6- 氯 -2- 羟基 -4- 甲氧基 -3-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：
     如一般方法 C 所述， 使实施例 37d)(162.1mg， 0.46mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅 1 胶， 乙醚 / 汽油 3 ∶ 17) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (136mg， 88％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3) δ12.82(s， 1H)， 7.29-7.18(m， 5H)， 6.57(s， 1H)， 4.04-4.00(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.89(s， + 3H)， 2.86-2.80(m， 5H)， 2.11-2.31(m， 2H)， ESIMS m/z[M+H] 335.2。
     37f)1-(2- 氯 -6- 羟基 -4- 甲氧基 -3- 硝基 -5-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮 ：
     在 室 温 下，搅 拌 实 施 例 37e)(130.0mg， 0.39mmol) 和 酸 性 粘 土 负 载 的 Cu(NO3)2(208mg， 0.74mmol) 在无水 DCM(5mL) 中的悬浮液 3 小时。过滤该悬浮液， 并真空浓 缩。 通过快速色谱 ( 硅胶， 乙酸乙酯 / 汽油 1 ∶ 9) 纯化粗产物， 得到呈黄色固体的标题化合 物 (54mg， 37％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ12.85(s， 1H)， 7.30-7.20(m， 5H)， 4.12-4.08(m， + 5H)， 2.86-2.80(m， 5H)， 2.15-2.07(m， 2H)， ESIMS m/z[M-H] 378.3。
     37g)1-(2- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-4- 甲氧基 -3- 硝基 -5-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 如一般方法 D 所述， 实施例 37f)(95mg， 0.25mmol) 和 1- 溴 -2- 氯乙烷 (259mg，75乙酮 ：
     102112453 A CN 102112457说明书61/80 页1.80mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油 3 ∶ 7) 纯化粗产物， 得到标题化合物 1 (104mg， 94％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.31-7.19(m， 5H)， 4.34-4.31(t， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 4.14-4.09(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.98(s， 3H)， 3.71-3.68(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.83-2.78(t， J + ＝ 7.5Hz， 2H)， 2.56(s， 3H)， 2.16-2.08(m， 2H)， ESIMS m/z[M+NH4] 459.2。
     37h)1-(2- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-4- 羟基 -3- 硝基 -5-(3- 苯基丙氧基 ) 苯基 ) 乙酮： 将 LiCl(59mg， 1.40mmol) 加入到实施例 37g)(101mg， 0.23mmol) 在干燥 DMF(5mL) 的溶液中。在 90 ℃下， 搅拌该混合物 16 小时 (TLC)。真空浓缩该溶液， 将残余物溶于 真空浓缩， 并通过快速色谱 ( 硅 EtOAc(10mL) 中， 并用水洗涤该溶液。经 MgSO4 干燥有机层， 胶， 乙酸乙酯 / 汽油 3 ∶ 17) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (87mg， 87％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.71(s， 1H)， 7.32-7.20(m， 5H)， 4.40-4.36(m， 2H)， 4.16-4.11(t， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 3.71-3.67(m， 2H)， 2.84-2.79(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.19-2.09(m， 2H)。ESIMS m/ + z[M+H] 428.2。
     37i)5- 乙酰基 -4- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-7-(3- 苯基丙氧基 )-2- 甲基 - 苯并 [d]噁唑 ： 在 氮 气 下 向 37h)(46mg， 0.11mmol) 在 干 燥 EtOH(5mL) 的 搅 拌 溶 液 中 加 入 SnCl2.2H2O(241mg， 1.07mmol)。将该溶液加热回流 4 小时。真空浓缩该溶液， 将残余物溶 于 EtOAc(5mL) 中， 并用酒石酸钾钠 (1M， 5mL) 处理。将该混合物加热至 50℃， 在该温度加 热直至层明显地分离。分离有机层， 并用 EtOAc(2×5mL) 进一步萃取水层。合并有机层， 过滤并真空浓缩。将粗物质收集在干燥 DMF(3mL) 中， 向该溶液中加入原 经 Na2SO4 干燥， 乙酸三乙酯 (3mL， 过量 )。将该溶液搅拌回流 1 小时。真空浓缩该溶液， 将残余物收集在 CH2Cl2(5mL) 中， 并用水洗涤。经 Na2SO4 干燥有机层， 并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶，
     乙酸乙酯 / 汽油 3 ∶ 18) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (30mg， 64 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.33-7.21(m， 5H)， 4.45-4.40(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.29-4.25(m， 2H)， 3.75-3.72(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.89-2.84(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.65(s， 3H)， 2.59(s， 3H)， 2.19-2.09(m， 2H)， + ESIMS m/z[M+H] 422.2。
     37j)5- 乙酰基 -4- 氯 -6-(2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -7-(3- 苯基丙氧 基 ) 苯并 [d] 噁唑 ：在 N2 下， 向实施例 37i)(9.2mg， 0.02mmol) 在干燥 DMF(1mL) 的搅拌溶液中加入吗 啉 (20μL， 0.23mmol) 和 NaI(15.1mg， 0.10mmol)。将该溶液加热至 60℃ 24 小时。在该时 真空浓 间， 将反应物冷却， 用 EtOAc(5mL) 稀释， 并用水 (3×2mL) 洗涤。 经 MgSO4 干燥有机层， 缩。通过快速色谱 ( 硅胶， 甲醇 / 乙酸乙酯 / 汽油 2 ∶ 18 ∶ 80) 纯化粗产物， 得到标题化合 1 物 (5mg， 47％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.30-7.20(m， 5H)， 4.43-4.39(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.16-4.12(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 3.73-3.70(t， J ＝ 4.5Hz， 4H)， 2.88-2.83(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， + 2.64(s， 3H)， 2.60(s， 3H)， 2.54-2.51(m， 4H)， 2.19-2.09(m， 2H)， ESIMS m/z[M+H] 473.2。
     实施例 38h
     38a)5- 氯 -2-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-1， 3- 二甲氧基苯 ：
     如 一 般 方 法 D 所 述， 实 施 例 37b)(3.20g， 17.0mmol) 与 1-(3- 溴 -1- 甲 基 - 丙 基 )-4- 氟苯 (4.11g， 17.8mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油 1 ∶ 9) 纯化粗产 1 物， 得到呈无色油状物的标题化合物 (5.01g， 96％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 6.64(s， 2H)， 4.03-3.99(m， 2H)， 3.89(s， 6H)， 3.13-3.01(m， 1H)， + 2.10-1.90(m， 2H)， 1.30-1.28(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 356.3。
     38b)1-(6- 氯 -3-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-2， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙酮 ：
     如 一 般 方 法 B 所 述， 使 用 SnCl4(1M DCM) 代 替 TiCl4， 使 实 施 例 38a)(6.98g， 20.6mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油 1 ∶ 9) 纯化粗产物， 得到呈浅黄色油状 1 物的标题化合物 (4.47g， 57％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.15(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 6.61(s， 1H)， 3.94-3.80(m， 8H)， 3.10-2.99(m， 1H)， 2.49(s， 3H)， 2.10-1.90(m， 2H)， + 1.30-1.28(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 381.2。
     38c)1-(6- 氯 -3-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-2- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 乙酮 ：
     如一般方法 C 所述， 使实施例 38b)(4.47g， 11.7mmol) 反应。通过快速色谱 ( 硅 胶， 乙醚 / 汽油 3 ∶ 17) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (3.60g， 84 ％ )。1H NMR(300MHz，
     CDCl3)δ12.79(s， 1H)， 7.21-7.16(m， 2H)， 7.00-6.94(m， 2H)， 6.55(s， 1H)， 3.94-3.80(m， 5H)， 3.13-3.01(m， 1H)， 2.80(s， 3H)， 2.10-1.90(m， 2H)， 1.30-1.28(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS + m/z[M+H] 367.3。
     38d)1-(2- 氯 -5-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6- 羟基 -4- 甲氧基 -3- 硝基苯基 ) 乙酮：
     在 0℃下， 在氮气下， 向实施例 38c)(495mg， 1.35mmol) 在 Ac2O(5mL) 的搅拌溶液中 加入 NH4NO3(108mg， 1.35mmol)。 经 24 小时， 将该溶液加热至室温。 加入 H2O(20mL) 淬灭该反 应， 并用 EtOAc(3×10mL) 萃取产物。合并有机层， 经 Na2SO4 干燥， 过滤并真空浓缩。通过快 速色谱 ( 硅胶， 乙醚 / 汽油， 3 ∶ 17) 纯化粗产物， 得到呈黄色油状物的标题化合物 (132mg， 1 24 ％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ.12.83(s， 1H)， 7.19-7.14(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)，4.04(s， 3H)， 3.98-3.93(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.03-2.95(m， 1H)， 2.82(s， 3H)， 2.11-1.97(m， + 2H)， 1.31-1.28(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， ESIMS m/z[M-H] 410.2。
     38e)1-(2- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-5-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-4- 甲氧基 -3- 硝基 苯基 ) 乙酮 ：
     如一般方法 D 所述， 实施例 38d)(267mg， 0.65mmol) 和 1- 溴 -2- 氯乙烷 (600μL， 7.21mmol) 反 应。 通 过 快 速 色 谱 ( 硅 胶， 乙 醚 / 汽 油 3 ∶ 7) 纯 化 粗 产 物， 得到标题化 合 物 (294mg， 95 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.18-7.13(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.29-4.25(t， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 4.01-3.92(m， 5H)， 3.69-3.65(m， 2H)， 2.98-2.88(m， 1H)， 2.54(s， 3H)， 2.09-2.01(m， 2H)， 1.31-1.29(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H]+474.2。
     38f)1-(2- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-5-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-4- 羟基 -3- 硝基苯 基 ) 乙酮 ：
     将 LiCl(223mg， 5.27mmol) 加入到实施例 38e)(293mg， 0.62mmol) 在干燥 DMF(5mL) 的溶液中。在 90 ℃下， 搅拌该混合物 16 小时 (TLC)。真空浓缩该溶液， 并将残余物溶于 EtOAc(5mL) 中。用水洗涤有机层， 经 MgSO4 干燥， 真空浓缩， 并通过快速色谱 ( 硅胶， 乙酸 1 乙酯 / 汽油 2 ∶ 8) 纯化粗产物， 得到标题化合物 (242mg， 85％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3) δ8.68(s， 1H)， 7.19-7.15(m， 2H)， 7.03-6.97(m， 2H)， 4.35-4.31(m， 2H)， 4.04-3.96(m， 2H)， 2H)， 1.32-1.29(d， J ＝ 3.68-3.65(m， 2H)， 3.02-2.90(m， 1H)， 2.53(s， 3H)， 2.17-1.98(m， + 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M-H] 458.3。
     38g)5- 乙酰基 -4- 氯 -6-(2- 氯乙氧基 )-7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-2- 甲基 - 苯 并 [d] 噁唑 ：
     在 氮 气 下， 向 38f)(242mg， 0.52mmol) 在 干 燥 EtOH(10mL) 的 搅 拌 溶 液 中 加 入 SnCl2.2H2O(1.11g， 4.92mmol)。将该溶液加热回流 4 小时。真空浓缩该溶液， 并将残余物 溶于 EtOAc(10mL) 中， 并用酒石酸钾钠 (1M， 10mL) 处理。将该混合物加热至 50℃， 直到层 明显地分离。分离有机层， 用 EtOAc(2×5mL) 进一步萃取水层。合并有机层， 经 Na2SO4 干 燥， 过滤并真空浓缩。 将粗物质收集在干燥 DMF(5mL) 中， 向其中加入原乙酸三乙酯 (5mL， 过 并用水 量 )。将该溶液搅拌回流 1 小时。真空浓缩该溶液， 将残余物收集在 CH2Cl2(5mL) 中， 洗涤。经 Na2SO4 干燥有机层， 并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， 乙酸乙酯 / 汽油 2 ∶ 8) 1 纯化粗产物， 得到标题化合物 (151mg， 64％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 4.36-4.19(m， 4H)， 3.74-3.71(m， 2H)， 3.30-3.11(m， 1H)， 2.62(s， 3H)， + 2.58(s， 3H)2.16-1.97(m， 2H)， 1.34-1.31(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 454.2。
     38h)5- 乙酰基 -4- 氯 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6-(2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙氧 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     在 N2 下， 向实施例 38g)(60.8mg， 0.13mmol) 在干燥 DMF(5mL) 的搅拌溶液中加入吗 啉 (110μL， 1.26mmol) 和 NaI(114mg， 0.76mmol)。将该溶液加热至 60℃ 24 小时。在此时 间后， 将给反应物冷却， 用 EtOAc(10mL) 洗涤， 并用水 (3×5mL) 洗涤。 经 MgSO4 干燥有机层， 真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， 甲醇 / 乙酸乙酯 / 汽油 2 ∶ 18 ∶ 80) 纯化粗产物， 得到 1 CDCl3)δ7.20-7.15(m， 2H)， 7.02-6.96(m， 2H)， 标题化合物 (33mg， 51％ )。 H NMR(300MHz， 4.33-4.19(m， 2H)， 4.12-4.09(m， 2H)， 3.74-3.71(m， 4H)， 3.09-2.98(m， 1H)， 2.70-2.66(m， 2H)， 2.61(s， 3H)， 2.58(s， 3H)2.54-2.50(m， 4H)， 2.16-1.94(m， 2H)， 1.33-1.31(d， J ＝ + 7.0Hz， 3H)。ESIMS m/z[M+H] 505.2。
     实施例 39
     5- 乙酰基 -4- 氯 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6-(2-(3， 3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙 氧基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 ：
     在 N2 下， 向实施例 38g)(97mg， 0.21mmol) 在干燥丙酮 (3mL) 的搅拌溶液中加入 NaI(352mg， 2.35mmol)。将该溶液加热回流 3 天。在此时间后， 将该反应物冷却至室温， 盐水 (5mL) 洗涤乙醚层， 经 Na2SO4 干燥， 过滤并真空 用 Et2O(10mL) 稀释。用水 (3×5mL)、 浓缩。将粗物质溶于干燥 DMF(2mL) 中， 并将该溶液加入到 3， 3- 二氟呱啶盐酸盐 (155mg， 0.98mmol)、 NaH( 在油中 60 ％的分散液， 38mg， 0.93mmol) 和 NaI(33mg， 0.22mmol) 在干燥 DMF(5mL) 的搅拌悬浮液中。将该溶液加热至 60℃ 24 小时。在此时间后， 将该反应物冷却， 并用 Et2O(3×5mL) 萃取产物。混合提取物， 经 Na2SO4 干燥， 过滤 用饱和的 NH4Cl(aq) 稀释，
     并真空浓缩。通过快速色谱 ( 硅胶， 甲醇 / 乙酸乙酯 / 汽油 2 ∶ 18 ∶ 80) 纯化粗产物， 得 到标题化合物 (53mg， 47 ％ )。NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.15(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.33-4.19(m， 2H)， 4.12-4.09(m， 2H)， 3.74-3.71(m， 4H)， 3.09-2.98(m， 1H)， 2.70-2.66(m， 2H)， 2.61(s， 3H)， 2.58(s， 3H)2.54-2.50(m， 4H)， 2.16-1.94(m， 2H)， 1.33-1.31(d， J ＝ + 7.0Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 539.2。
     实施例 40c
     40a 5- 乙酰基 -2， 4- 二甲基 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6-[(N- 叔丁氧羰基 - 哌 啶 -4- 基 ) 氧基 ]- 苯并 [d] 噁唑 ：
     在氮气下， 向实施例 6b)(106mg， 0.28mmol) 和 4- 羟基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (87mg， 0.43mmol) 在无水甲苯 (3mL) 的溶液中加入三苯基膦 (96mg， 0.36mmol) 和二异丙基偶氮基 二羧酸酯 (82mg， 80μL， 0.40mmol)。在室温下搅拌 4 小时后， 通过加入 H2O(20mL) 淬灭反 应， 并将产物萃取到 DCM(3×20mL) 中。经 Na2SO4 干燥合并的萃取物， 并真空浓缩。通过柱 色谱 ( 硅胶， 1 ∶ 1EtOAc/ 汽油 ) 纯化粗物质， 得到起始原料和产物的混合物。然后， 将残 余物收集在 Et2O(25mL) 中， 用 NaOH(1M， 3×25mL) 洗涤， 经 Na2SO4 干燥， 并真空浓缩， 得到 1 114mg(74％ ) 的标题化合物。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.16(m， 2H)， 7.01-6.96(m， 2H)， 4.96(m， 1H)， 4.30-4.14(m， 2H)， 3.88-3.77(m， 2H)， 3.10-2.94(m， 2H)， 2.59(s， 3H)， 2.51(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.12-1.93(m， 2H)， 2.90-1.77(m， 2H)， 1.68-1.54(m， 2H)， 1.45(s， 9H)， + + 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， MS(ES )m/z[M+H] 555.2。
     40b 5- 乙酰基 -2， 4- 二甲基 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6-[ 哌啶 -4- 基 ]- 苯并 [d] 噁唑 ：
     将 实 施 例 40a)(39mg， 0.070mmol) 在 DCM(0.5mL) 中 的 溶 液 冷 却 至 0 ℃， 滴加 三 氟 乙 酸 (0.5mL)。 在 0 ℃ 下， 搅 拌 该 溶 液 0.08 小 时， 之 后 用 EtOAc(20mL) 稀 释， 并用 NaHCO3(2×20mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。 然后， 将该产物收集在 DCM(20mL) 中， 用 NaOH(1M， 20mL) 洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过柱色谱 ( 硅胶， MeOH/DCM， 1 ∶ 19 至 1 1 ∶ 1) 纯化粗物质， 得到呈澄清黄色油状物的标题化合物 (22mg， 68％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.00(m， 2H)， 7.03-6.97(m， 2H)， 4.34(br s， 1H)， 4.23(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.40-3.07(m， 4H)， 3.01(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.51(s， 3H)， 2.35(s， 3H)， 2.22-1.93(m， 6H)， + + 1.33(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， MS(ES )m/z[M+H] 455.3。
     40c 5- 乙 酰 基 -2， 4- 二 甲 基 -7-(3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 )-6-[(1- 环 戊 基 哌 啶 -4- 基 ) 氧基 ]- 苯并 [d] 噁唑 ：
     在室温下， 向实施例 40b)(20mg， 0.042mmol) 在干燥 DMF(100μL) 的溶液中， 加 入碳酸铯 (21.5mg， 0.066mmol)， 并搅拌 10 分钟。加入溴代环戊烷 (9.4μL， 0.083mmol)， 并在室温下， 搅拌得到的混合物 5 天。在反应完成后， 用乙酸乙酯稀释反应物， 并用水 洗涤有机层。分离有机层， 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩。通过制备型薄层色谱法 ( 硅胶， EtOAc) 纯化粗残余物， 得到呈无色油状物的标题化合物 (8.5g， 37 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl 3) δ 7.26-7.17(m ， 2H) ， 7.01-6.96(m ， 2H) ， 4.26-4.10(m ， 3H) ， 3.10-3.02(m ， 1H) ， 2.87-2.81(m， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.51(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.17-1.41(m， 18H)， 1.27(d， J ＝ + 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H] 523.2。
     实施例 41b
     41a 1- 环戊基氮杂环丁 -3- 醇
     向 1- 氯 -2， 3- 环氧丙烷 (784μL， 10mmol) 和氨基环戊烷 (988μL， 10mmol) 在干 燥乙腈 (10ml) 的溶液中加入碳酸氢钠 (1.68g， 20mmol)， 将得到的混合物加热回流， 直到反
     应完全 (TLC， 5 小时 )。将该反应混合物冷却至室温， 并过滤穿过硅藻土。真空浓缩滤液， 得 到油性残余物， 将其通过快速色谱 ( 硅胶， EtOAC/MeOH， 9 ∶ 1) 纯化， 得到呈无色油状物的 1 标题化合物 (565mg， 40％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ4.40-4.32(m， 1H)， 3.58-3-53(m， 2H)， + 2.90-2.84(m， 2H)， 2.72-2.65(m， 1H)， 1.70-1.23(m， 8H)， ESIMS m/z[M+H] 142.5。
     41b 5- 乙酰基 -2， 4- 二甲基 -7-(3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 )-6-[(1- 环戊基氮杂环 丁 -3- 基 ) 氧基 ]- 苯并 [d] 噁唑 ：
     向 实 施 例 6b)(100mg， 0.16mmol) 和 实 施 例 41a)(57mg， 0.24mmol) 在 干 燥 甲 苯 (5mL) 的溶液中顺次加入结合三苯基磷杂环戊二烯的聚合物 (70mg， 0.21mmol) 和二异 丙基偶氮基二羧酸酯 (45μL， 0.23mmol)， 并在氮气下， 在 40 ℃下搅拌得到的反应混合物 4 天。过滤结合三苯基磷杂环戊二烯氧化物的聚合物， 真空浓缩滤液。通过制备型薄层 色谱法 ( 硅胶， EtOAc) 纯化粗残余物， 得到标题化合物 (17mg， 22 ％ )。1H NMR(300MHz， CDCl 3) δ 7.21-7.16(m ， 2H) ， 7.02-6.96(m ， 2H) ， 4.77-4.69(m ， 1H) ， 4.22-4.15(m ， 2H) ， 3.67-3.62(m， 2H)， 3.07-2.98(m， 3H)， 2.76-2.68(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.51(s， 3H)， 2.36(s， 3H)， 2.09-1.97(m， 2H)， 1.63-1.52(m， 8H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， ESIMS m/z[M+H]+495.2。
     实施例 42
     5- 乙酰基 -7-[3-(4- 氟苯基 ) 丁氧基 ]-6-[2-( 哌啶 -1- 基 )- 乙氧基 ]-2， 4- 二 甲基 - 苯并噁唑 ：
     如一般方法 E 所述， 实施例 10a)(106mg， 0.22mmol) 与哌啶 (189mg， 2.22mmol) 反 应。通过快速色谱 ( 硅胶， Et2O) 纯化粗物质， 得到呈淡褐色油状物的标题化合物 (62mg， 1 58％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.17(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.26-4.16(m， 2H)，
     4.09(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.07(m， 1H)， 2.65(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.55(s， 3H)， 2.46-2.42(m， 4H)， 2.37(s， 3H)， 2.15-1.95(m， 2H)， 1.63-1.55(m， 4H)， 1.48-1.39(m， 2H)， + 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)。ESIMS m/z[M+H] 483.5。
     实施例 43
     5- 乙 酰 基 -7-[3-(4- 氟 苯 基 ) 丁 氧 基 ]-6-[2-(3， 3- 二 氟 哌 啶 -1- 基 )- 乙 氧 基 ]-2， 4- 二甲基 - 苯并噁唑 ：
     将 实 施 例 10a)(102mg， 0.21mmol)、 NaH(26mg， 0.64mmol) 和 3， 3- 二 氟 哌 啶 盐 酸 盐 (85mg， 0.54mmol) 在 DMF 中的溶液加热至 65 ℃过夜。将该反应混合物冷却至室温， 用 EtOAc 稀释， 并用水和盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过柱色谱 ( 硅胶， Et2O DCM， 1 ∶ 9) 纯化粗产物， 得到呈澄清、 无色油状物的无色标题化合物 (55mg， 51％ )。 1 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.21-7.16(m， 2H)， 7.01-6.95(m， 2H)， 4.27-4.19(m， 2H)， 4.09(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.05(m， 1H)， 2.81-2.70(m， 4H)， 2.58(s， 3H)， 2.53(s， 3H)， 2.57-2.50(m， 2H)， + 2.37(s， 3H)， 2.17-1.77(m， 6H)， 1.32(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)。ESIMS m/z[M+H] 519.2。
     生物活性
     在稳定地表达 hKv1.3 的 CHO 细胞上测定制备的化合物阻断 Kv1.3 电流的功效。 将 + 细胞培养在补充有 10％胎牛血清、 2mM L- 谷氨酰胺、 1mM Na 丙酮酸盐、 100 单位 /ml 青霉 素、 100Fg/ml 链霉素和 500μg/mL G418( 将其保持在选择的压力下 ) 的 F12Kaighns’ 培养 基中。使用膜片钳技术的全细胞模式测量 Kv1.3 电流， 用 500ms 去极化电压脉冲至 +40mV 诱发， 保持电位在 -80mV 30 秒的间隔。将细胞在包含下述物质 (mM) 的林格氏溶液中连续 冲洗 ： 160NaCl、 4.5KCl、 2.5CaCl2、 1MgCl2、 10HEPES、 pH 7.4、 290-310mOsm。内标 ( 移液管 ) 溶液包含 (mM) ： 134KF、 2MgCl2、 10HEPES、 10EGTA(pH 7.2， 290-310mOsm)。 当峰电流幅度超过 2nA 时， 应用系列电阻补偿 (60-80％ )。将最初溶于 DMSO 中的化合物稀释在电解液 ( 最终 DMSO 浓度 0.5％ ) 中， 并以递增浓度直接应用于记录室， 该递增浓度允许充足的时间在每个 浓度之间获得稳态阻断。以 4-5 个不同浓度测试每种化合物， 一式三份。通过将电流积分 的平均正常减少 (average normalised reduction) 拟合成 Hill 方程来计算 IC50 值。
     将测试结合 Kv1.3 的本发明的大量化合物对 Kv1.3 电流的最大作用的一半的剂量 描述在下表 1 中。
     表1
     效价 (potency) 和选择性数据
     如上所述测定抑制 Kv1.3 电流的 IC50 值。通过上述方法， 使用稳定地转染 hKv1.1 和 hKv1.5 的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞， 测定抑制 Kv1.1 和 Kv1.5 电流的 IC50 值。
     实施例 13) 对 Kv1.3 的效价＜ 50nM 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.1 的 15 倍， 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.5 的 11 实施例 18) 对 Kv1.3 的效价＜ 50nM 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.1 的 11 倍， 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.5 的 12 实施例 31b) 对 Kv1.3 的效价＜ 50nM 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.1 的 21 倍， 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.5 的 29 实施例 42) 对 Kv1.3 的效价＜ 50nM 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.1 的 25 倍， 对 Kv1.3 的选择性高于对 Kv1.5 的 24倍。
     倍。
     倍。
     倍。 在本说明书和随附的权利要求书中， 除非上下文另有要求， 词语 “包括” 及其变化 比如 “包括 (comprise)” 及其变化， 比如 “包括 (comprises)” 和 “包含 (comprising)” 应被 理解为意在包括所述的整数或步骤或整数组或步骤组， 但并不排除任何其他整数或步骤或 整数组或步骤组。
     在本说明书中提及的任何现有出版物 ( 或来源于其的信息 ) 或已知的任何文件的 参考文献都不能， 且不应当被看作是承认或允许或任何形式的示意现有出版物 ( 或来源于 其的信息 ) 或已知的文件构成本说明书努力涉及的领域中常见一般知识的部分。
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