吲哚满酮衍生物的立即释放药物剂型 本发明涉及具有立即释放 (immediate release) 特性的药物剂型， 其含有活性物 质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 (indolinone)- 单乙磺酸盐。
发明背景
活性成份或活性部分自药物剂型被吸收和在作用位点上的可获得的速率与程 度定义为生物利用度 (Chen， M.L. 等人， Bioavailability and bioequivalence ： an FDA regulatory overview， Pharm.Res.2001， 18， 1645-1648)。
但是， 在作用位点上评价药物是极不可行的。 因此， 生物利用度以全身循环中的药 物浓度为基础进行评估。系统曝露 (systemic exposure) 通过测量药物给药后活性药物在 不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 确定。血液 / 血浆药 物浓度时间分布形态受到溶出动力学、 溶解度、 吸收、 新陈代谢、 分布及排泄所影响。
给 药 之 后 自 固 体 剂 型 的 药 物 吸 收， 除了取决于其透过胃肠道壁的渗透性 以 外， 还 取 决 于 药 物 物 质 自 药 品 中 的 释 放、 药物在生理学条件下的溶出或增溶作用 (solubilization)。制剂的较高溶出速率一般会最大程度增加该剂型的释放， 这是成份或 活性部分具有充分生物利用度的前提条件。由于此步骤非常关键， 故体外溶出度可能与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关 (Guidance for Industry， Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms， U.S.Department of Health and
Human Services， Food and Drug Administration， Center for Drug Evaluation and Research(CEDR)， August 1997)。观察到的药物吸收速率与程度的体内差别取决于体内药 物溶出的速率。 (Amidon， G.L. 等人， A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification ： The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability， Pharmaceutical Research， 12 ： 413-420(1995))。
基于上述概况考虑， 立即释放固体口服剂型 ( 如片剂与胶囊 ) 的体外溶出测 试可用以评估药品的品质。立即释放产品允许活性物在胃肠道中溶出， 而不会引起药 物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求， 参见 Guidance for Industry(CDER 1997)Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms， (CDER 1997)Immediate release solid oral dosages forms-Scale up and Postapproval Changes， ICH Guidance Q6A， Specifications ： Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drup Products。 公开于欧洲药 th 典 6.2(6 版 ) 中最常采用的方法是吊篮法 ( 装置 1) 与桨法 ( 装置 2)。所述方法简单、 稳 定、 良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对多种药品进行溶出测试。与确立 的管理手册 ( 如欧洲药典 6.2， 6th 版 ) 相一致， 影响溶出行为的下列参数与 ( 例如 ) 对立即 释放固体口服产品的适宜体外溶出测试条件的选择相关 ： 装置、 搅拌速度、 溶出介质， 温度。
3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 基 羰 基 )-N- 甲 基 - 氨 基 )- 苯 胺 基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质， 尤其用于治疗肿瘤性疾病 (oncological diseases)、 免疫性疾病(immunologic diseases) 或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。
该物质的化学结构如下式 (I) 所示。
式 (I)
该物质的碱公开于 WO 01/27081 中， 单乙磺酸盐形式公开于 WO2004/013099 中， 在 WO 2004/017948 中公开了其在治疗免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症的用途， 在 WO 2004/096224 中公开了其在治疗肿瘤性疾病的用途， 在 WO 2006/067165 中公开了其 在治疗纤维变性疾病的用途， 在 WO 2007/141283 中公开了其它的盐形式。
本发明目的是对于上述药物提供药物剂型， 其对于所需目标剂量范围满足充分的 生物利用度要求， 及其进一步特征在于通过具体的立即释放特性提供活性成份的适宜的血 浆浓度 - 时间特性。此类具体的释放特性在关于该药物的现有技术中是未知的。
发明概述
本发明第一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的药物剂型 (pharmaceutical dosage form)， 按照欧洲药典 6.2 的下述体外溶出条件 ： 装置 2( 桨法 )， 具有 0.1M HCl(pH 1) 的溶出介质， 50 至 150rpm 的搅拌速度， 37℃的温度， 其具有不低于 70％ (Q65％ ) 的活性物质在活体外于 60 分钟溶出的立即释放特性。
本发明另一方面是上述药物剂型， 在上述条件下， 其具有不低于 75％ (Q70％ ) 的 活性物质在体外于 60 分钟溶出的立即释放特性。
本发明另一方面是上述药物剂型， 在上述条件下， 其具有下述立即释放特性， 其中 不低于 85％ (Q80％ ) 的活性物质在体外于 60 分钟溶出， 优选不低于 85％ (Q80％ ) 的活性 物质在体外于 45 分钟溶出， 最优选不低于 85％ (Q80％ ) 的活性物质在体外于 30 分钟溶出。
本发明另一方面是上述药物剂型， 在上述条件下， 其显示相当的 (comparable) 体 外溶出性质， 而与 5 至 1000mg 的活性物质， 优选 25 至 300mg 的活性物质的剂量强度无关。
本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺 酸盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 分析物 / 活性物质在血浆中的稳态最大浓度 (Cmax， 优选当活性物质 ss) 以与剂量成比例的方式 (in a dose-proportional manner) 增加， 的剂量范围在 50 与 300mg 之间时。
本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸
盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 分析物 / 活性物质在血浆中的稳态剂量标准化 最大浓度 (Cmax， 优选当活性物质的剂量范围是在 50 与 300mg 之 ss， norm) 对不同剂量是相似的， 间时。
本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 其中在给药时间间隔 τ 内， 分析物 / 活性物质在 血浆中的稳态血浆浓度 - 时间曲线的曲线下面积 (AUCτ， 优 ss) 以与剂量成比例的方式增加， 选当活性物质的剂量范围是在 50 与 300mg 之间时。
本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 其中在给药时间间隔 τ 内， 分析物 / 活性物质在 血浆中的稳态血浆浓度 - 时间曲线的剂量标准化的曲线下面积 (AUCτ， ss， norm) 对不同剂量是 相似的， 优选当活性物质的剂量范围是在 50 与 300mg 之间时。
本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 其特征在于其在人类患者的血液中， 在低于 0.75 与 6 小时之间内， 优选 2 小时的中位值 (median value) 达到最大血浆浓度。 本发明另一方面是活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙 磺酸盐的药物剂型， 其具有如下立即释放特性， 如果已经给药包含 150mg(50mgx 3) 的 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的剂型时， 其在人类患者血浆中的最 大血浆浓度在至少 4ng/ml 与 32ng/ml 的范围内， 且具有 14ng/ml 的几何平均值。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其为口服递送剂型。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其为片剂、 胶囊、 口服溶液、 酏剂、 乳剂、 丸剂、 粉 剂或颗粒剂的形式。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其为包含活性物质的悬浮液。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其中所述活性物质的悬浮液为包含载体与增稠 剂的 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的粘稠悬浮液。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其中载体为脂质 ( 亲脂性 ) 载体。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其中根据欧洲药典 6.2 的下述体外溶出条件 ： 装置 2( 桨法 )， 具有 0.1M HCl(pH1) 的溶出介质， 50 至 150rpm 的搅拌速度， 37℃的温度， 该 脂质悬浮液以小液滴分散。
本发明另一方面是胶囊形式的上述药物剂型， 其包含胶囊壳与胶囊制剂， 其特征 在于该胶囊制剂是活性物质的上述悬浮液。
本发明另一方面是胶囊形式的上述药物剂型， 其特征在于所述胶囊壳在体外快速 崩解， 这也是所述活性物于体内快速释放的前提。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其用作药物。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其用作抗增殖活性的药物组合物。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其用于治疗选自肿瘤性疾病、 免疫性疾病或涉 及免疫学成份的病理学病症及纤维变性疾病中的疾病或病症。
本发明另一方面是上述药物剂型在用于制备药物中的用途， 所述药物用于治疗选 自肿瘤性疾病、 免疫性疾病或涉及免疫学成份的病理学病症及纤维变性疾病中的疾病或病 症。
本发明另一方面是一种治疗选自肿瘤性疾病、 免疫性疾病或涉及免疫学成份的病 理学病症及纤维变性疾病中的疾病或病症的方法， 其特征在于每日一次或数次向患者口服 给药有效量的上述药物剂型。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其以占组合物的 0.01 至 90 重量％， 优选 0.1 至 50 重量％的量包含活性物质。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其包含剂量范围值在 5 至 1000mg 之间的活性物 质， 优选 25 至 300mg 之间的活性物质。
本发明另一方面是上述药物剂型， 其以与体重无关 (BWI) 的给药方式 (in a body-independent dosing) 使用。 本发明另一方面是上述药物剂型， 其在 0.1mg 至 20mg 活性物质 /kg 体重， 优选 0.5mg 至 5mg 活性物质 /kg 体重的剂量范围使用。
附图说明 图 1- 软明胶胶囊 (A) 与脂质悬浮液制剂 (B) 在不同相对湿度条件 (r.H.， 以％表 示 ) 下因吸潮的质量增加 (Dm， 以％表示 )。
图 2- 在 150mg 软明胶胶囊中所使用卵磷脂的量对体外溶出行为的影响。以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 的溶出介质、 37℃的条件进行溶出试验 ： (A) 优 选 30％量的卵磷脂， (B) 优选 75％量的卵磷脂， (C) 优选 90％量的卵磷脂， (D) 优选量的卵 磷脂 ( 等于 100％ )， (E) 优选 200％量的卵磷脂， (F)0％卵磷脂。
图 3- 硬脂的熔程 (melting range) 对软明胶胶囊的体外溶出行为 ( 以溶出％表 示 ) 随时间 ( 以分钟表示 ) 的影响。以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.2 的溶出介质、 37℃的条件进行溶出试验 ： (A)33℃ -40℃的熔程， (B)40℃ 44℃的熔程。
图 4- 在大鼠中经 24 小时测定活性物质的水溶液 (S) 与不同载体体系 (P1、 P2 及 P3) 中的绝对生物利用度 ( 以 BA％表示 ) 的比较 - 误差棒表示标准偏差。
图 5- 剂量强度在 50mg-150mg 范围内的活性物质 ( 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰 基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐 ) 对于软明胶胶囊的体外溶出行为的影响。 以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 的溶出介质、 37℃的条件进行溶出试验 ： (A)50mg 活性物 质， (B)75mg 活性物质， (C)100mg 活性物质， (D)125mg 活性物质， (E)150mg 活性物质。
图 6- 溶出介质 pH 与表面活性剂的存在对 150mg 软明胶胶囊的体外溶出行为的影 响。 150mg 软明胶胶囊在 pH 1.0 和 pH 3.0 的溶出介质中， 使用以及未使用表面活性剂的溶 出性质比较。以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 在 pH 值范围 1.0 至 6.8 中的 900mL 溶出介质、 37℃ 的条件进行溶出试验 ： (A)pH1.0， (B)pH 2.0， (C)pH 3.0， (D)pH 4.0， (E)pH 6.8， (F)pH 1.0
与 0.5％ Cremophor， (G)pH 1.0 与 0.5％的吐温 80(Tween 80)， (H)pH 3.0 与 0.5％的吐温 80。
图 7- 与图 8 研究中所使用的不同批次 50mg 软明胶胶囊的溶出曲线， 其显示快速 与缓慢的体外溶出性质。以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 的溶出介质、 37℃的条件进行溶出试验 ： (A) 快速， (B) 缓慢。
图 8- 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨 基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐制剂的几何平 均血浆浓度 - 时间曲线， 在人类生物利用度研究中具有较缓慢 (A， 3x50mg 软明胶胶囊 ) 及 较快速体外释放 (B， 3x50mg 软明胶胶囊 )。血浆浓度是指化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰 基 -2- 吲哚满酮。
图 9- 来自癌症患者的三个不同的 I 期试验的， 在给药于软明胶胶囊剂型中的活性 物质后， 在稳态下， 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 六氢哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲 基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的个体 与几何平均剂量 - 标准化最大血浆浓度。 图 10- 来自癌症患者的三个不同 I 期试验的， 在给药于软明胶胶囊剂型中的活性 物质后， 在稳态下， 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨 基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的个体与几何 平均剂量 - 标准化曲线的曲线下面积 (AUC) 值。
发明详述
用于测量本发明溶出速率的方法按照欧洲药典 6.2 且描述于下文中。
所述溶出试验使用欧洲药典 6.2 的装置 2( 桨法 )， 桨转速为 100rpm， 以及溶出介 质 ( 没有添加剂 ) 为 0.1M HCl， pH 1.0， 在 37℃。该方法可在介质体积上进行调整。其它 方法包括在 50 与 150rpm 之间的搅拌速度， 使用根据欧洲药典 6.2 的装置 1 或 2， pH 值在 1 与 6.8 之间的溶出介质， 体积在 500 与 2000mL 之间， 任选地使用沉降片 (sinker)， 任选地在 表面活性剂和 / 或酶的存在下， 以及任选地在有机溶剂的存在下， 或使用常规模拟的肠或 胃液体。 在其它条件下， 如当改变溶出介质的 pH 值时， 如图 6 所示， 溶出速率可不同。 因此， 根据图 6 的结果， 溶出速率可随着 pH 增加而降低。这可能是由于活性物质的 pH 依赖溶解 度上的变化所致。此外， 在表面活性剂存在下， 溶出速率可增加。溶出试验条件 ( 如温度、 转速、 体积或装置 ) 的其它变化也可影响溶出速率。
根据本发明， 以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 溶出介质， 37℃ 的条件进行的溶出试验， 显示与不含卵磷脂的制剂比较， 制剂中的卵磷脂量能够增加溶出 速率 ( 图 2)。
另外， 根据本发明， 可以看出药品的溶出行为与剂量强度无关。图 5 在软明胶胶囊 剂型中证实了此点。
此外， 在 pH 1.0 和 pH 3.0 的溶出介质中， 使用与未使用表面活性剂的软明胶胶 囊的溶出性质比较， 表明具有此活性物质的制剂的溶出可在表面活性剂的存在下得到改善 ( 图 6)。
在一些情况下， 以装置 2( 桨法 )、 100rpm、 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 溶出介质，
37℃条件下测量的溶出速率， 在不同批次的软明胶胶囊药物剂型的溶出行为可表现出明显 的不同。这示于图 7 中， 其使用了用于 I 期的人类生物利用度研究 ( 图 8) 的两种不同批次 样品。正如所显示的， 直到 60 分钟释放时间所测量的值， 批次 A 比批次 B 更加快速地释放。 但是， 基于立即释放制剂， 在以 100rpm 观察到的直到 60 分钟药物释放的不同批次溶出性质 间的差异， 与活性物质的体内药物动力学行为没有关系， 如图 8 所示。
在 I 期研究 ( 参见图 9) 中， 活性物质的血浆浓度可在一些患者中在给药药物的 0.5 小时后， 以及在大部份患者中在给药药物 1 小时后测得。对健康受试者给药 150mg 的 给定剂量， 活性物质的血浆浓度在给药胶囊后约 2-4 小时， 增加至约 9ng/mL(gMean 值＝几 何平均值 )。一些患者在约 4-6 小时， 活性物质的血浆浓度出现第二个增加或平台。然后， 血浆浓度以至少双指数 (bi-exponential) 方式降低。活性物质的血浆浓度在给药后 24 小 时为最大血浆浓度的约 15％， 在给药 48 小时后约 7-8％。在给药 48 小时后， 约 2/3 患者中 活性物质的血浆浓度是可测量的。不同时间点活性物质的血浆浓度的可变性在 2 小时内高 (gCV ： 100-250％ )， 但在稍后时间点中等 (gCV ： 30-45％ )。
到目前为止， 在所有试验中在 PK 参数上， 活性物质的血浆浓度显示出高的患者间 可变性， 这阻止了剂量 - 依赖性 (dose-proportionality) 的正式统计测试。但是， 在三个 I 期试验中， 在多种晚期实体瘤的癌症患者中， 每日服药一次与两次， 经目测， 既未在单一剂 量后， 也未在稳态下， 观察到表明活性物质的 AUC 与 Cmax 上的与剂量成比例增加的偏差迹象 ( 图 9 与 10)。因此， 在癌症患者中， 对于每天一次 (qd) 与每天两次 (bid) 服药， 活性物质 的 gMean Cmax， 在各种临 ss 与 AUCτ， ss 在单一剂量后及在稳态下以与剂量成比例的方式增加。 床试验的癌症患者中， 经过目视检查发现， 于给药前于稳态下所测量的药物血浆浓度 (Cpre， ss) 观察的剂量 - 依赖性不存在偏差。
此外， 在患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 或激素抵抗性前列腺癌 (HRPC) 的患者中， 以 软明胶胶囊剂型给药活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲 基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的单一 疗法的两个 2 期试验中， 在稳态下， 所测试两个剂量组 (150 与 250mg 每日两次的活性物质 ) 中的活性物质的服药前血浆浓度与剂量成比例的增加没有明显偏差。
根据本发明， 适宜的药物剂型包括如片剂、 胶囊或口服溶液、 酏剂、 乳剂、 丸剂 (pellets)、 粉剂或颗粒剂。药物活性化合物 / 活性物质， 即 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲 哚满酮 - 单乙磺酸盐的比例， 就整个组合物而言， 应占组合物的 0.01 至 90 重量％的范围 内， 优选 0.1 至 50 重量％， 即足以达到所必须的治疗有效作用的剂量。若必要， 则所指定的 剂量可一天给予数次。
适宜的片剂可如通过将活性物质与已知赋形剂混合而得， 该赋形剂如惰性稀释剂 如碳酸钙、 磷酸钙或乳糖， 崩解剂如玉米淀粉或海藻酸， 粘合剂如淀粉或明胶， 润滑剂如硬 脂酸镁或滑石， 和 / 或用于延迟释放的试剂如羧甲基纤维素、 醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚 乙烯乙酸酯。片剂也可包含数层。
包衣片剂可通过将类似片剂所制成的片芯， 以常用于片剂包衣的物质制成， 如可 力酮 (collidone) 或虫胶、 阿拉伯胶、 滑石、 二氧化钛或糖。为了达到延迟释放或防止不兼 容性， 该片芯也可包含多层。 类似地， 片剂包衣可包含数层， 以延迟释放， 也可使用上述片剂中的赋形剂。
含 有 本 发 明 活 性 物 质， 即 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 基 羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的糖浆或酏剂， 可另外含有增甜剂 (sweetener) 如糖精、 环己胺基磺酸盐、 甘油或糖及矫 味增强剂， 如矫味剂， 如香草醛或香橙提取物。 其也可含有助悬剂或增稠剂如羧甲基纤维素 钠， 润湿剂如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物， 或防腐剂如对 - 羟基苯甲酸酯类。
含 有 本 发 明 活 性 物 质， 即 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 基 羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐的胶囊， 可例如将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨醇混合， 并将其填充至明胶胶囊中 而制成。
可使用的赋形剂包括如水， 药学上可接受的有机溶剂如石蜡 ( 如石油馏份 )， 植物 油 ( 如花生油或芝麻油 )， 单 - 或多元醇 ( 如乙醇或甘油 )， 载体如天然矿物粉末 ( 如高岭 土、 粘土、 滑石、 白垩 )、 合成矿物粉末 ( 如高分散的硅酸与硅酸盐 )、 糖 ( 如蔗糖、 乳糖及葡 萄糖 )， 乳化剂 ( 如木质素、 亚硫酸盐废液 (spent sulphite liquor)、 甲基纤维素、 淀粉及 聚乙烯基吡咯烷酮 )， 及润滑剂 ( 如硬脂酸镁、 滑石、 硬脂酸及月桂基硫酸钠 )。 对于口服给药而言， 除了上述载体外， 片剂当然可含有添加剂如柠檬酸钠、 碳酸钙 及磷酸二钙， 伴随着各种添加剂如淀粉， 优选马铃薯淀粉、 明胶等。而且， 润滑剂如硬脂酸 镁、 月桂基硫酸钠及滑石， 可同时用于压片方法中。在水性悬浮液的情况下， 除了上述赋形 剂以外， 活性物质可与多种矫味增强剂或着色剂组合使用。
人类口服给药的剂量为每次给药 5-1000mg， 优选每次给药在 25 与 300mg 之间， 每 天一次或多次给药。
但是， 有时可能必须偏离所指定的量， 这取决于体重、 给药途径、 对活性物质的个 体反应、 制剂性质， 以及活性物质给药的时间或间隔。 因此， 在一些情况下， 使用低于上述最 小剂量就足够了， 而在其它情况下， 可能必须超过该上限。当给予大剂量时， 最好合理地将 其分成许多较小剂量， 分散于当天。
药物剂型的下述进一步实例用于说明本发明而非限制其范围。
活性成份 / 物质或活性部分可适宜地以液体形式给予， 在亲脂性或亲水性载体体 系中， 作为溶液或悬浮液， 与单一载体赋形剂混合， 或与由数种成份所构成的复合载体介质 混合。此种液体制剂在胶囊 ( 软 ( 明胶 ) 或硬 ( 明胶 ) 胶囊 ) 中的胶囊化有效地提供了一 种给药该药理学活性物质的便利方式。
溶液
为配制基于溶液的制剂， 载体必须溶解活性物质。较差吸收的药物可通过增加药 物在胆汁酸存在下的溶出速率而达成改良的胃肠 (GI) 吸收。在胃肠道内， 胆汁盐表现为生 物清洁剂， 当其与磷脂混合时， 形成热力学上稳定混合的微团。在许多情况下， 制剂的选择 受限于溶剂容量， 而在其它情况下， 药物不会在任一脂质制剂中充分地溶解。
载体介质可经设计以自发地在胃中形成乳化液或微乳化液， 以有利于药理学活性 物质的吸收。这些体系通常称为自动 ( 微 -) 乳化药物递送系统 (SEDDS 或 SMEDDS)。其必 须精确制备， 即使是在组合物中的细微偏差也不能容许， 否则会不可逆地干扰该体系并破 坏其有益特性。例如， 活性物质可能沉淀析出， 这是由于胶囊制剂溶出性质上改变的结果。
此沉淀过程可为不可逆的， 且导致患者的服药不足。 胶囊制剂的乳化性质也可能被改变， 且 在给药时， 乳化液可能不会在胃中形成。 因此， 具药理学活性的物质可能不会正确地或可再 现地被吸收。
悬浮液
因悬浮液代表热力学不稳定的多相体系， 故在这些体系的开发期间， 必须要考虑 多种特性。 从颗粒生长方面， 以及从具有不同溶出度的潜在多晶形式中重结晶作用方面， 或 从沉降物的成块作用有关的沉降作用方面， 必须确保悬浮液制剂的物理稳定性。这些因素 可影响活性物质自剂型中释放， 且从而改变产品贮存期患者曝露的程度。 因此， 活性物质在 单一载体赋形剂中或在载体体系中溶解度不是物理稳定体系的前提条件。
亲脂性载体体系
通常采用亲脂性赋形剂作为水份屏蔽体系， 以保护化学不稳定物质。就该目的而 言， 不同类型的脂肪类或蜡类可施加于固体剂型或其制备中间体上， 以防止周围水蒸气或 氧的迁移， 改善活性物质的化学稳定性。将药物热熔包合至亲脂性粘合剂中也可防止与水 份接触。 由于固体疏水性体系崩解较差， 故在这些体系中药物释放是延迟的， 与在低粘稠液 体脂质制剂中的药物释放相比。该延迟的药物释放通过改良的药物递送体系中活性物质 的具体血浆性质反映 (Ritschel W. 等人， Die Tablette， 2002， 2nd ed.， ECV， Aulendorf， p267f)。因此， 液体体系的粘度是至关重要的参数， 必须小心地调整以确保充足的药物释 放。 实际上， 亲脂性或 “脂质” 制剂是具有许多特性的多种制剂组。这是由于高达五类 赋形剂的共混所致， 所述赋形剂包括纯甘油三酯油类、 经过混合的甘油酯、 亲脂性表面活性 剂、 亲水性表面活性剂及水溶性共溶剂。
品质评价
制剂的性能可由测量其相对生物利用度而评价， 即将其生物利用度与活性物质水 溶液的生物利用度作比较。因此， ( 脂质 ) 悬浮液也可显示令人满意的患者曝露， 这是由于 活性物质在生理学条件内的充分溶出所致。
在其它方面， 若发现药品于表面活性剂存在下的药物释放增加， 则可预期的是， 当 胃肠道外的表面活性剂 (tenside) 存在时， 药品的药物释放也在体内条件下得到改善。
包 括 包 含 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 基 羰 基 )-N- 甲 基 - 氨 基 )- 苯 胺 基 )-1- 苯 基 - 亚 甲 基 ]-6- 甲 氧 羰 基 -2- 吲 哚 满 酮 - 单 乙 磺 酸 盐 在 中 链 甘 油三酯、 硬脂及卵磷脂中的粘稠悬浮液的液体制剂的软明胶胶囊， 满足关于使用药物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐进行治疗所需剂量范围的充分生物 利用度要求。液体制剂由活性物质的脂质悬浮液所组成。此制剂进一步满足提供活性成份 的适当血浆浓度 - 时间曲线的具体立即释放特性， 这是本发明的目的。
含有脂质悬浮液的此种软明胶胶囊的优点在于制剂吸收水份是不可能的。 所述剂 型分成三个不同的部分， 即 (a) 亲水性胶囊壳， 和 (b) 疏水性载体体系， (c) 悬浮于该疏水 性载体体系中的活性物质的轻微吸湿性粉末。由于环境水份， 故水含量可在这些不同部分 内变化。其会扩散迁移， 直到达成平衡状态。水含量可影响药品的不同性质， 如活性物质的 化学稳定性 ( 主要经由水解作用 )、 活性物质的溶出或胶囊壳的弹性。 体系中的水吸收主要
是在胶囊壳中。这可由水蒸气吸收实验， 以及质量增加与胶囊软化的关联性而证实 ( 示于 图 1 中 )。吸水率不会进一步影响药物的化学稳定性。其由本发明体系的在 70℃下 1 个月 的压力稳定性研究， 以及由长期 (3 年 ) 与加速 (6 个月 ) 稳定性研究结果而确认。
而且， 研究已证实当在低于 30℃下储存于紧密包装材料中时， 本发明的胶囊没有 相关的质量增加或粘附问题。因此， 这种胶囊的推荐包装为如玻璃容器或柔性 / 坚硬塑料 容器 ( 如 HDPE 瓶 )、 铝泡罩包装 ( 如 alu/alu 泡罩包装 )、 塑料泡罩包装 ( 如 PVC、 PVDC 或 )， 任选使用铝袋的外包装， 或铝袋或双重多袋。 一般而言， 软明胶胶囊具有胶囊壳， 其由明胶、 一种或多种增塑剂， 特别是甘油， 任 选其它辅助物质如染料、 着色剂颜料、 矫味剂、 糖、 寡糖或多糖制成， 和胶囊制剂 ( 或胶囊填 充物 )， 其含有溶剂、 佐剂及一或多种药理学活性的物质。此处所用术语明胶不仅包括如欧 洲药典中的未改性明胶， 而且也包含改性明胶 ( 如琥珀酸化的明胶 )。
上述活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨 基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的脂质悬浮液 制剂包含 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺 基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐在脂质载体、 增稠剂及助 流剂 / 增溶剂中的粘稠悬浮液。
化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯 胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的量优选占脂质悬浮液 制剂的 1 至 90 重量％范围内， 最优选在 10 与 50％内。
为避免上述物理稳定性问题， 如重结晶作用或颗粒生长， 活性物质必须为完全不 溶或溶于载体中。亲脂性、 亲水性及两亲性赋形剂与混合物的溶解度筛选揭示了用于配制 上述脂质悬浮液的多种可能载体。
因 此， 活 性 物 质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲 基 羰 基 )-N- 甲 基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的适 宜的载体或载体成份为乙酰化甘油单酯 (acetylated monoglycerides)、 玉米油甘油酯 (corn oil glycerides)、 油酸乙酯、 甘油单 / 二油酸酯 (glycerol mono/dioleate)、 甘油 单亚油酸酯 (glycerol monolinolate)、 聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯 (macrogolglycerol caprylocaprate)、 聚乙二醇甘油亚油酸酯 (macrogolglycerol linoleate)、 中链偏甘油酯 (medium chain partial glycerides)、 中链甘油三酯 (medium chain triglycerides)、 辛酸 - 癸酸甘油三酯 (caprylic-capric triglycerides)、 辛酸 / 癸酸 / 亚油酸甘油三酯 (caprylic/capric/linoleic triglycerides)、 辛酸 / 癸酸 / 琥珀酸甘油三酯 (caprylic/ capric/succinic triglycerides)、 丙 二 醇 二 辛 酸 酯 / 二 癸 酸 酯 (propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、 油酸聚氧乙烯蓖麻油 (oleic acid polyoxyl castor oil)、 聚氧 乙烯氢化蓖麻油、 丙二醇单辛酸酯 (propylene glycol monocaprylate)、 丙二醇单月桂酸 酯、 精制动物衍生油 (refined animal derived oil)、 精制大豆油、 精制植物油、 山梨聚糖 单硬脂酸酯 (sorbitan monostearate)、 甘油三醋酸酯 (tracetin)、 柠檬酸三乙酯， 或其混 合物。
稳定性问题如活性物质的水解性降解， 也可因亲水性载体成份所造成。 因此， 以亲 水性聚乙二醇为基础的载体体系一般比疏水性载体 ( 如脂质载体 ) 的稳定性更差。
在上述脂质悬浮液制剂中， 最优选脂质载体为中链甘油三酯。其含量为脂质悬浮 Miglyol Miglyol 或 Miglyol液制剂的 1 至 90 重量％， 优选 10 至 70％。 适宜的中链甘油三酯为市售产品 Miglyol Miglyol
增稠剂调整悬浮液的粘度。 它稳定悬浮液体系， 确保最优加工， 且保证充足胶囊品 质， 尤其是就内含物均匀性或溶出行为而言。用于上述悬浮液制剂中的适宜增稠剂为形成 油凝胶的赋形剂如胶态二氧化硅或膨润土， 或高粘度的亲脂性或两亲性赋形剂， 如蜂蜡、 单 硬脂酸甘油酯、 氢化植物油、 部分氢化植物油或硬脂。
上述悬浮液制剂中， 最优选的增稠剂为硬脂 (hard fat)。其含量优选为悬浮液制 剂的 1 至 30 重量％， 最优选 10 至 30 重量％。最适宜的硬脂具有 30℃至 44℃的熔程， 最优 选 33℃至 40℃的熔程。适宜的商购产品为 33/01、 W35 或 378。硬脂的最适合熔程的测定如图 3 所示如下进行， 通过测量硬脂的熔程对体外溶出行为 随时间的影响。
卵磷脂是在软明胶胶囊中载体 - 体系的常用赋形剂。其在胶囊化期间作为高浓缩 悬浮液的助流剂使用， 预防导管与泵的堵塞， 并确保经胶囊化制剂的高品质均匀性。此外， 卵磷脂作为表面活性剂， 其可在药物吸收的体外溶出测试 ( 比较图 2) 以及体内测试期间， 改善制剂 - 液滴的分布。而且， 也可改善活性物质晶体的润湿程度。适宜的卵磷脂可为市 售产品 达到一定含量的卵磷脂可用以改善成品胶囊的溶出行为。体外溶出测试期间， 过 度的量没有显示额外的益处， 如图 2 所示。
上述脂质悬浮液制剂中， 卵磷脂的量占脂质悬浮液制剂的 0.1 至 10 重量， 最优选 0.25 至 2.5％。
或者， 活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨 基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐的脂质悬浮液 制剂包含 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺 基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐在中链甘油三酯、 硬脂、 卵 磷脂及一种或多种聚乙二醇甘油 (macrogolglycerols)， 如聚乙二醇甘油 - 羟基硬脂酸酯 (
macrogolglycerol-hydroxystearate)( 如以名称 EL、
HRE40PH 销售 ) 或聚乙二醇 RO 35PH 销售 ) 中的粘稠悬浮液。甘油 - 蓖麻醇酸酯 (macrogolglycerol-ricinoleate)( 也称为聚氧乙烯蓖麻油， 如以名称 RH40 或 在上述脂质悬浮液制剂中， 聚乙二醇甘油的量占脂质悬浮液制剂的 0.1 至 50 重 量％， 最优选 0.3 至 10％。
三种载体体系 ( 亲水性 P3、 亲脂性 P1， 及具有表面活性剂的亲脂性 P2 半固体悬 浮液制剂， 如前所述 ) 在非临床研究中测试了生物利用度， 且确认其全部可作为活性物质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐口服剂型的适合选项。
但 是，由 于 生 物 利 用 度 的 缘 故，由 图 4 所 示 结 果 可 知，优 选 包 含 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯 基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸盐在中链甘油三酯、 硬脂和卵磷脂中的粘稠悬浮液的脂质 ( 亲脂性 ) 悬浮液制剂。
因 此， 图 4 是 在 大 鼠 中 经 24 小 时 测 定 活 性 物 质 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 甲基羰基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲 哚满酮 - 单乙磺酸盐的水溶液 (S) 相对于不同载体体系 (P1、 P2 及 P3) 中的绝对生物利用 度 ( 以 BA％表示 ) 的比较结果。实验描述于下文。
下表示出了测试载体体系的成分 ( 半固体悬浮液制剂 )。
* 针对 100 百分比的数量的细微偏差可由舍入误差所造成
将半固体悬浮液充填至硬明胶胶囊 (Capsugel， 编号 Y0303490)。各胶囊含有大 约 15 至 20mg 的制剂。这些胶囊以类似强饲法 (gavage) 的特殊装置， 施加至大鼠。为了比 较， 由强饲法施加含有 0.5％ Natrosol 250HX 的水溶液。为了计算绝对生物利用度， 另一 组大鼠以静脉内方式服用溶于 5％葡萄糖溶液中的化合物 ( 水溶液 (S))。每组使用 5 只雄 性 Han Wistar 大鼠 ( 品系 ： CrlGlxBrlHan ： WI)。血液取样时间为服药后 0.5 小时、 1 小时、 2 小时、 4 小时、 8 小时、 24 小时， 且血浆通过确认有效的 HPLC/MS/MS 方法分析。自血浆含量 时间曲线， 由线性梯形规则计算曲线下面积 (AUC)。将口服制剂的剂量标准化 AUC 除以静 脉内制剂的剂量标准化 AUC， 计算绝对生物利用度。由图 4 所示的实验结果可知， 活性物质 的水溶液 (S ： 11％ ) 及不同载体体系 (P1 ： 14％、 P2 ： 10％及 P3 ： 10％ ) 的生物利用度类似， 但是， 对于水溶液 (S) 与载体体系 (P1)， 当相较于载体体系 (P2) 与 (P3) 时， 个体间的偏差 ( 生物利用度的标准偏差 ) 较小 (2.8 与 4.1vs 7.4 与 7.1)， 显示测试的制剂 (P1、 P2 及 P3) 对溶液 (S) 的实际完全相对生物利用度， 但在载体体系 (P2) 与 (P3) 中存在较高偏差。
前述脂质悬浮液制剂可为由胶囊壳与胶囊制剂 ( 或胶囊填充物 ) 所组成的胶囊药 物剂型的一部份， 其中胶囊制剂 ( 或胶囊填充物 ) 包含前述脂质悬浮液制剂。胶囊药物剂 型可为软明胶胶囊、 硬明胶胶囊或羟丙甲基纤维素 (HPMC) 胶囊、 聚乙烯醇聚合物胶囊或普 鲁兰 (pullulan) 胶囊。
在硬明胶胶囊或羟丙甲基纤维素 (HPMC) 胶囊、 聚乙烯醇聚合物胶囊或普鲁兰胶 囊的实例中， 胶囊中的填充物可进一步封口 (sealed) 或用密封带密封 (banded)。
优选地， 胶囊是软明胶胶囊， 其由胶囊壳 ( 包含明胶、 一或多种增塑剂以及任选的 其它辅助物质 )， 和胶囊制剂 ( 或胶囊填充物 ) 组成， 其特征在于该胶囊制剂 ( 或胶囊填充 物 ) 包含前述的脂质悬浮液制剂。
胶囊药物剂型， 尤其是软明胶胶囊， 可储存于适宜的玻璃容器或柔性 / 硬质塑料 ) 泡罩包装中， 任选具有铝 外包装 ( 铝袋 )， 或在铝泡罩包装中， 由如 PA/Al/PVC 的底箔及铝帽盖箔组成， 后者极具防水 作用。因此， 容器可经设计以对胶囊药物剂型进行特定保护， 尤其是软明胶胶囊， 如保护其 隔绝光线、 氧或水。柔性塑料容器可包括其它保护如其它铝包装形式。容器中， 优选非 PVC 基材料， 或在塑料 ( 如 PVC、 PVDC 或胶囊药物剂型可由文献中已知制造胶囊的常规方法制成。 软明胶胶囊可由文献中 已知制造软明胶胶囊的常规方法制成， 如 “旋转孔模方法 (rotary die procedure)” ， 如公 开于 Swarbrick， Boylann， Encyclopedia of pharmaceutical technology， Marcel Dekker， 1990， vol.2， pp 269ff， 或在 Lachmann 等， “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” ， 2nd 版， pagesl 404-419， 1976， 或其它方法， 如公开于 Jimerson R.F. 等， “Soft gelatin capsule update” Drug Dev.Ind.Pharm.， vol.12， No.8-9， pp.1133-44， 1986。
脂质悬浮液制剂可由文献中已知制造制剂的常规方法制成， 即在预定温度下将各 成份以预定顺序混合， 从而获得均化的悬浮液。
或者， 脂质悬浮液制剂可根据实施例 10 中所述的步骤制成。
活性物质的脂质悬浮液制剂、 含有同样物质的成品软明胶胶囊及包装成品的软明 胶胶囊的包装材料， 由下文实施例和附图进行说明。 实施例仅作为示例性说明， 不能认为是 限制性的。
载体体系 ( 制剂 )、 软明胶胶囊、 包装材料及活性物质脂质悬浮液制剂的制备方法 的实施例
所有实施例中的活性物质为 3-Z-[1-(4-(N-((4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 甲基羰 基 )-N- 甲基 - 氨基 )- 苯胺基 )-1- 苯基 - 亚甲基 ]-6- 甲氧羰基 -2- 吲哚满酮 - 单乙磺酸 盐。
实施例 1
脂质基载体体系
* 针对 100 百分比的数量的细微偏差可由舍入误差所造成 实施例 2 添加有表面活性剂的脂质基载体体系15102056599 A CN 102056606说成份 活性物质明书[％ ]* 42.19 41.77 12.66 2.95 0.4213/18 页中链甘油三酯 硬脂 CremophorRH40 卵磷脂
* 针对 100 百分比的数量的细微偏差可由舍入误差所造成 实施例 3 亲水性载体体系成份 活性物质 甘油 85％ 纯水 聚乙二醇 600 聚乙二醇 4000 [％ ]* 31.75 3.17 4.76 58.10 2.22
* 针对 100 百分比的数量的细微偏差可由舍入误差所造成 实施例 4 含有 50mg 活性物质的软明胶胶囊制剂 A 制剂 B mg/ 胶囊 60.20 53.70 25.50 0.6016制剂 C mg/ 胶囊 60.20 54.00 25.50 0.30成份 活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂功能 活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂mg/ 胶囊 60.20 40.95 38.25 0.60102056599 A CN 102056606说成膜剂 增塑剂 着色剂 着色剂 着色剂明书72.25 32.24 0.20 0.32 0.32 245.33 72.25 32.24 0.20 0.32 0.32 245.3314/18 页明胶 甘油 85％ 二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
72.25 32.24 0.20 0.32 0.32 245.33* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标记量 实施例 4a 含有 75mg 活性物质的软明胶胶囊制剂 A 制剂 B mg/ 胶囊 90.3 80.55 38.25 0.9 107.11 46.84 0.35 0.058 0.16 364.518 制剂 C mg/ 胶囊 90.3 80.1 38.25 1.35 107.11 46.84 0.35 0.058 0.16 364.518成份 活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂 明胶 甘油 85％ 二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
功能 活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂 成膜剂 增塑剂 着色剂 着色剂 着色剂mg/ 胶囊 90.3 61.425 57.375 0.9 107.11 46.84 0.35 0.058 0.16 364.518* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标识量 实施例 5 含有 100mg 活性物质的软明胶胶囊17102056599 A CN 102056606说明书制剂 B mg/ 胶囊 120.40 107.40 51.00 1.20 111.58 48.79 0.36 0.06 0.17 440.96 制剂 C15/18 页制剂 A 成份 活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂 明胶 甘油 85％ 二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
功能 活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂 成膜剂 增塑剂 着色剂 着色剂 着色剂mg/ 胶囊 120.40 81.90 76.50 1.20 111.58 48.79 0.36 0.06 0.17 440.96mg/ 胶囊 120.40 106.8 51.00 1.80 111.58 48.79 0.36 0.06 0.17 440.96* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标识量 实施例 6 含有 125mg 活性物质的软明胶胶囊制剂 A 制剂 B mg/ 胶囊 150.50 134.25 63.75 1.50 142.82 62.45 制剂 C mg/ 胶囊 150.50 133.5 63.75 2.25 142.82 62.45成份 活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂 明胶 甘油 85％功能 活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂 成膜剂 增塑剂mg/ 胶囊 150.50 102.375 95.625 1.50 142.82 62.4518102056599 A CN 102056606说着色剂 着色剂 着色剂 0.47 0.08 0.22明书0.47 0.08 0.22 556.04 0.47 0.08 0.22 556.0416/18 页二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
556.04* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标识量 实施例 7 含有 150mg 活性物质的软明胶胶囊制剂 A 制剂 B mg/ 胶囊 180.60 161.10 76.50 1.80 142.82 62.45 0.47 0.08 0.22 626.04 制剂 C mg/ 胶囊 180.60 160.20 76.50 2.70 142.82 62.45 0.47 0.08 0.22 626.04成份 活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂 明胶 甘油 85％ 二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
功能 活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂 成膜剂 增塑剂 着色剂 着色剂 着色剂mg/ 胶囊 180.60 122.85 114.75 1.80 142.82 62.45 0.47 0.08 0.22 626.04* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标识量 实施例 8 含有 200mg 活性物质的软明胶胶囊制剂 A 制剂 B mg/ 胶囊 制剂 C mg/ 胶囊成份功能每胶囊的 mg 数19102056599 A CN 102056606说活性成份 载体 增稠剂 润湿剂 / 助流剂 成膜剂 增塑剂 着色剂 着色剂 着色剂明书240.80 214.80 102.00 2.40 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.17 240.80 216.00 102.00 1.20 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.1717/18 页活性物质 * 中链甘油三酯 硬脂 卵磷脂 明胶 甘油 85％ 二氧化钛 氧化铁 A 氧化铁 B 胶囊总重量
240.80 163.30 153.50 2.40 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.17* 这些数字是指乙磺酸盐的量 ( 干重为基准 )， 相当于游离碱的标识量
实施例 9
上述实施例 4 至 8 中软明胶胶囊的包装材料， 可为玻璃容器、 柔性 / 硬质塑料容器 或 PVC/PVDC 泡罩包装， 任选在铝袋内或 alu/alu 泡罩包装。 实施例 10
下文中， 描述了活性物质脂质悬浮液制剂的制备方法以及关于胶囊化的方法。
a. 将硬脂与部分中链甘油三酯在加工单元中预混合。接着添加卵磷脂、 剩余的中 链甘油三酯及活性物质。混合悬浮液、 均化、 脱气， 及最后过筛， 得到制剂 ( 充填混合物 )。
b. 将明胶基本物质成份 ( 甘油、 水及明胶 ) 混合并在高温下溶解。 然后， 添加其相 应的色料， 并混合， 得到带有颜色的明胶物质。
c. 调整胶囊化机器后， 使用旋转孔模 (rotary-die) 方法， 将充填混合物与带有颜 色的明胶物质加工成软明胶胶囊。该方法公开于如 Swarbrick， Boylann， Encyclopedia of pharmaceutical technology， Marcel Dekker， 1990， vol.2， pp 269ff。
d. 初步干燥是使用旋转干燥器进行。 对于最后的干燥步骤， 将胶囊放置在托盘上。 干燥在 15-26℃与低相对湿度下进行。
e. 在目视检查 100％胶囊以分离已变形或渗漏胶囊后， 将胶囊进行大小筛选。
f. 最后， 使用平版印刷技术或喷墨印刷技术， 将胶囊做印记。或者， 胶囊印记可使 用带状印刷技术制成， 其中明胶带是在胶囊化步骤 c 之前做印记。
实施例 11
下表显示根据本发明的替代性药物组合物。D、 E 及 F 为片剂， G 可在活性物质伴随 着微晶纤维素聚乙二醇 6000 于经加热 / 冷却高剪切混合器中的热熔制粒后压缩， 以形成片 剂。将获得的颗粒与其它赋形剂进一步混合之后， 片剂是在常用压片机上制成。或者， 其可
直接以口服颗粒的形式分配至小药囊 (sachet) 中。
片剂 D 与 F 可由各直接掺合， 随后在常用压片机上压缩而制成。或者， 其可挤压成 丸粒， 并填入硬胶囊中。
片剂 E 可经由药物伴随着乳糖单水合物与微晶纤维素， 由共聚维酮水溶液的湿式 制粒而成。 在与交聚维酮、 胶态二氧化硅及硬脂酸镁的进一步掺合之后， 将片剂在常用压片 机上压缩。
其它固体口服制剂的示例组合物
制剂 活性物质 山梨醇 乳糖单水合物 微晶纤维素 磷酸钙 大豆油 聚乙二醇 6000 共聚维酮 淀粉羟基乙酸钠 交聚维酮 CremophorRH 40 胶态二氧化硅 固体矫味剂 硬脂酸镁 总计 D 180.6mg 50.0mg 30.0mg 2.0mg 5.0mg 1.0mg 4.0mg 272.6mg E 150.5mg 125.0mg 20.0mg 10.0mg 5.0mg 1.0mg 4.0mg 315.5mg F 120.4mg 150.0mg 150.0mg 5.0mg 1.0mg 4.0mg 430.4mg G 150.5mg 80.0mg 80.0mg 5.0mg 315.5mg H 60.2mg 145.0mg 20.0mg 10.0mg 235.2mg I 60.2mg 125.0mg 20.0mg 5.0mg 1.0mg 4.0mg 215.2mg
制剂 H 制成悬浮活性物的液体充填混合物。均化后， 将其充填在硬或软明胶胶囊 中。制剂 I 为口服粉末。