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1、10申请公布号CN102083416A43申请公布日20110601CN102083416ACN102083416A21申请号200980102870722申请日2009031308382010020080313EPA61K9/14200601A61K9/72200601A61K31/46200601A61K45/06200601A61K9/0020060171申请人奥米罗有限公司地址西班牙巴塞罗那72发明人罗莎拉马尔卡卡萨多贡萨洛德米克尔塞拉74专利代理机构上海翰鸿律师事务所31246代理人李佳铭54发明名称包含阿地尼亚的用于治疗哮喘和慢性阻碍性肺病的吸入式组合物57摘要一种供吸入的药剂组成。
2、物，包括干粉型态的阿地尼亚ACLIDINIUM在药理学上可接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，且提供有相当于约400微克阿地溴铵ACLIDINIUMBROMIDE的阿地尼亚定量标称剂量。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010071686PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0018322009031387PCT申请的公布数据WO2009/112274EN2009091751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN102083421A1/2页21一种供吸入的药剂组成物，包含干粉型态阿地尼亚ACLIDINIUM，在药理学上可。
3、接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，提供有一相当于约400微克阿地溴铵ACLIDINIUMBROMIDE的阿地尼亚定量标称剂量。2如权利要求1所述的药剂组成物，为单一剂量干粉配方样态，包括一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称剂量。3如权利要求1所述的药剂组成物，为多剂量干粉配方样态，供以一多剂量干粉吸入装置给药，从而计量提供一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。4如前述权利要求中任一项所述的药剂组成物，其中所述阿地尼亚在药理学上可接受的盐为阿地溴铵。5如前述权利要求中任一项所述的药剂组成物，其中所述药理学上可接受的载体为乳糖颗粒。6如前述权利要求中任一项。
4、所述的药剂组成物，其中所述阿地尼亚与所述载体的重量比率为125至175。7如权利要求6所述的药剂组成物，其中所述阿地尼亚与所述载体的重量比率为150至175。8如前述权利要求中任一项所述的药剂组成物，其中所述阿地尼亚的平均颗粒直径介于2至5微米。9如前述权利要求中任一项所述的药剂组成物，其中所述载体颗粒的D10为90至160微米，D50为170至270微米，以及D90为290至400微米。10如前述权利要求中任一项所述的药剂组成物，更包括具有一有效量的一种或多种附加的活性物质，所述活性物质选自2促效剂、PDEIV抑制剂以及皮质类固醇中的一种或多种。11如权利要求10所述的药剂组成物，其中所述附。
5、加的活性物质选自自由态或为药理学上可接受的盐的形态的佛莫特洛FORMOTEROL、沙美特洛SALMETEROL、布地奈德BUDESONIDE和莫美他松MOMETASONE中的一种或多种。12如权利要求11所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为富马酸福莫特罗FORMOTEROLFUMARATE，其在每一剂量中的含量约为5至25微克。13如权利要求11所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为莫美他松糠酸酯MOMETASONEFUROATE，其在每一定量标称剂量中的含量约为100至900微克。14一种用于治疗患有呼吸系统疾病且需要被治疗的病患的方法，其中所述呼吸系统疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病，所述。
6、方法包括每日给予一次相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。15一种用于治疗具有呼吸系统疾病且需要被治疗的病患的方法，其中所述呼吸系统疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病，所述方法包括每日给予两次相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。16如权利要求14或15所述的方法，包括给予如权利要求1至13任一项所述的药剂组成物。17如权利要求14至16任一项所述的方法，更包括给予具有一有效量的一种或多种附加的活性物质，该活性药物选自2促效剂、PDEIV抑制剂以及皮质类固醇中的一种或权利要求书CN102083416ACN102083421A2/2页3多种。18如如权利要求17所述的方法，其中所。
7、述附加的活性物质选自自由态或为药理学上可接受的盐的形态的佛莫特洛FORMOTEROL、沙美特洛SALMETEROL、布地奈德BUDESONIDE以及莫美他松MOMETASONE中的一种或多种。19如如权利要求18所述的方法，其中所述附加的活性物质为富马酸福莫特罗FORMOTEROLFUMARATE，其在每一定量标称剂量中的含量约为5至25微克。20如如权利要求18所述的方法，其中该附加的活性物质为莫美他松糠酸酯MOMETASONEFUROATE，其于每一定量标称剂量中的含量约为100至900微克。21为自由态或为药理学上可接受的盐的形态的阿地尼亚的使用，其用于制造如如权利要求14至20任一项所。
8、述的方法中所给予的用药。22为自由态或为药理学上可接受的盐的形态的阿地尼亚的使用，其用于制造如如权利要求1至13任一项所述的药剂组成物。23为自由态或为药理学上可接受的盐的形态的阿地尼亚，供使用于如如权利要求14至20项任一项所述方法中。24根据如权利要求1至13任一项所述的配方，供使用于如权利要求14至20任一项所述的方法中。25根据如权利要求1至13任一项中所述的配方，供使用于治疗选自于哮喘以及慢性阻塞性肺病之一的呼吸系统疾病。26一种多剂量干粉吸入装置，在致动时，供计量给予一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。权利要求书CN102083416ACN102083421A1/8。
9、页4包含阿地尼亚的用于治疗哮喘和慢性阻碍性肺病的吸入式组合物技术领域0001本发明是有关一种阿地尼亚ACLIDINIUM的新颖剂量以及使用阿地尼亚以治疗呼吸系统疾病尤其是哮喘以及慢性阻塞性肺病的新颖方法与配方。背景技术0002阿地溴铵ACLIDINIUMBROMIDE为3R2羟基2，2二噻吩2基乙酰氧基13苯氧丙基1氮杂双环222辛烷溴化物即叙述于例如WO0104118号专利案中者。虽然该化合物已知为长效性抗胆碱药物，且对于治疗呼吸系统疾病有所帮助，然而其最适当的剂量仍尚未被揭露。发明内容0003在现今研究结果中意外发现，在治疗成人的呼吸系统疾病尤其是哮喘以及慢性阻塞性肺病方面，最有效使用阿地。
10、尼亚的方式是利用吸入方式在一次用药中，给予每一定量标称剂量METEREDNOMINALDOSE约400微克的阿地尼亚；通常于单一用药中，给予每日定量标称剂量约400微克的阿地尼亚；例如约360微克的吸入器发出剂量EMITTEDDOSE，以及约120微克的微粒剂量FINEPARTICLEDOSE相对应于阿地溴铵的重量。0004因此，本发明于第一实施例中提供一种供吸入的药剂组成物，包含干粉型态的阿地尼亚ACLIDINIUM在药理学上可接受的盐例如阿地溴铵，并与一药理学上可接受的干粉载体例如乳糖颗粒相混合；其I包括一相当于约400微克阿地溴铵ACLIDINIUMBROMIDE的阿地尼亚单一定量标称剂。
11、量，或II在多剂量干粉吸入装置中，以计量提供一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。此组成物可每日给予一次或多次，较佳每日给予一次或两次。0005在第二实施例中，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病的方法，适用于有需要的病患，其中该呼吸系统疾病是选自于例如哮喘或慢性阻塞性肺病；该方法包括给予一剂量，通常为每日给予一次或每日给予两次的阿地尼亚剂量，例如给予阿地溴铵相当于约400微克定量标称剂量的阿地溴铵，例如包括给予如前文中所述的药剂组成物。本发明亦提供于制造药剂过程中阿地尼亚的使用，例如于前述方法中的使用。0006阿地尼亚可当作单一治疗药物而加以给予，也可与一种或多种附加的抗发炎以及/或。
12、气管扩张药物合并使用例如皮质类固醇、PDEIV抑制剂以及2促效剂，例如佛莫特洛FORMOTEROL、沙美特洛SALMETEROL、布地奈德BUDESONIDE以及莫美他松MOMETASONE。本发明进一步提供有如前文所述的方法以及药剂组成物；该方法更包括给予有效量的前述附加药物，该药剂组成物则更包括前述的附加药物。具体实施方式0007一般而言，阿地尼亚是与一阴离子X相结合，而以盐的形式给予，其中X为药学上说明书CN102083416ACN102083421A2/8页5可接受的单价或多价酸的阴离子。X通常是取自于一无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸或一有机酸例如甲磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸。
13、、乳酸、柠檬酸或顺丁烯二酸。前述阿地尼亚较佳为阿地溴铵的形式。0008阿地尼亚较佳以干粉形式给予，并与一适当的载体例如乳糖粉末相结合，以适于吸入。0009举例而言，在一实施例中，阿地尼亚为阿地溴铵，并与乳糖粉末相混合。0010可使用本发明所述的配方与方法治疗的呼吸系统疾病或病症通常为哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病COPD、支气管性过度敏感或鼻炎，特别是哮喘或慢性阻塞性肺病，且尤其为慢性阻塞性肺病。0011关于活性药物的剂量方面，本文中所使用的“约”指落入如欧洲与美国药典所定义的加/减35的可接受变异的正常限值内；或指落入由现今最严格要求所定义的较佳的可接受变异的正常限值内即美。
14、国食品及药物管理局的指南草案中关于吸入器的规定的加/减25的范围；或特别指落入用于配送系统中定量剂量准确度的范围内例如加/减10。因此，约400微克的定量标称剂量，指为400微克的一目标剂量标的，该目标剂量的变异是落入配送系统中可接受的限值内例如美国与欧洲药典所定义的可接受变异加/减35；或较佳的指为300至500微克目标剂量如现今最严格要求所定义的较佳的可接受变异，即美国食品及药物管理局的指南草案中关于吸入器的规定；或最佳是指为340至460微克的目标剂量在吸入器的定量剂量准确度的范围内。0012发出剂量以及微粒剂量微粒剂量发出剂量中低于5微米的截止气动临界值CUTOFFAERODYNAMI。
15、CTHRESHOLD的阿地溴铵微克数也具有相同的变异值，且与定量剂量成比例；因此，对于发出剂量来说，举例而言，约400微克的定量标称剂量加/减35相当于约360微克的发出剂量加/减35，且相当于120微克的微粒剂量加/减35。0013配方的包装方式可为适用于单位剂量配送者或适用于多剂量配送者。于多剂量配送的情况下，该配方可预先定量或在使用时再定量。因此，干粉吸入器可依此分成三种类型A单一剂量装置；B多单位剂量装置；以及C多剂量装置。0014配方通常包括本发明中用于吸入的化合物的粉末混合物，以及一适当的粉末基底载体物质例如乳糖或淀粉；其中该载体物质较佳使用乳糖。包含于每一胶囊或储存匣中的每一种有。
16、疗效的活性成份，通常介于2微克至400微克之间。或者该活性成份可能以未使用赋形剂的方式呈现。0015关于第一种类型的单一剂量吸入器，制造者秤出单一剂量后，将其置入小容器内；其中前述小容器大多为硬质胶囊。自一分离的盒体或容器内取出一颗胶囊，将胶囊插入吸入器的容纳区域内。随后，利用针体或切割刀片将该胶囊打开或穿孔，使部份的吸入蒸气得以穿透胶囊而得以传送粉末，或经由吸入时所产生的离心力而将粉末由胶囊内经该穿孔排出。在吸入后，必须再次将空胶囊自该吸入器移除。通常，胶囊的插入或移除都必须拆解该吸入器，而这样的操作方式对某些病患而言，是相当困难且麻烦的。此外，关于装载吸入粉末硬质胶囊的使用方面，仍具有下述。
17、其它缺点A、对于周边空气中湿气的抵抗能力差；B、对于暴露在极端相对湿度下的胶囊而言，将胶囊打开以及穿孔都会造成胶囊的碎裂或凹陷等问题；C、可能会吸入胶囊碎片。此外，对于为数不少的胶囊吸入器而言，也有报告说明书CN102083416ACN102083421A3/8页6指出曾发生不完全排出的情况。0016如WO92/03175专利案所述，一些胶囊吸入器是设有一匣体，个别的胶囊可自该匣体传送至一容纳室，并在该容纳室内将胶囊加以穿孔并排空。其它胶囊吸入器则设置有具有胶囊室的旋转式匣体，前述胶囊室可被带至与气道相对应的位置，而将药剂释放例如WO91/02558以及GB2242134专利案。这些胶囊吸入器。
18、包括多单位剂量吸入器以及泡囊吸入器，这些吸入器仅能在一盘体或条体上供给有限数量的单位剂量。0017相较于胶囊吸入器而言，泡囊吸入器对于湿气的防潮能力较佳。此外，通过贯穿表面与泡箔或剥除表面泡箔，则可接触到粉末。当使用泡条体以取代一盘体时，剂量数目虽可随之增加，但对于病患而言，空条体的更换仍然不方便。因此，该类装置通常与整合于其内的剂量系统都为可以是抛弃式的，其中整合在其中的剂量系统则包括有运输条体以及打开泡囊的技术。0018在多剂量吸入器中，并未包含有已预先测定数量的粉末配方。这些吸入器是由一较大的容器以及一必须由病患操作的剂量量测结构所组成。该容器所承载的多剂通过体积排量，从大的粉末团块分离。
19、而得。前述剂量量测结构有多种类型，包括可旋转膜例如EP0069715专利案所述或盘体例如GB2041763、EP0424790、DE4239402以及EP0674533等专利案所述、可旋转圆筒例如EP0166294、GB2165159以及WO92/09322等专利案所述以及可旋转的平截头体FRUSTUM例如WO92/00771专利案所述；前述所有类型的结构都具有空腔，且必须以容器内的粉末将该空腔加以填满。其它多剂量装置则具有测量用滑道如US5201308或WO97/00703等专利案所述或测量用活塞；其中该活塞具有局部或环绕周围的凹陷，从而将一定容积的粉末自该容器内移转至一给药腔或一空气导管例。
20、如EP0505321、WO92/04068以及WO92/04928等专利案所述。0019对于多剂量吸入式装置而言，剂量测量的可重复性是主要考虑点之一。一般而言，由于剂量测量杯或空腔的填入过程主要受到重力影响，因此填装的粉末配方必须能展现良好且稳定的流动性质。对于重新填装的单一剂量以及多单位剂量吸入器而言，使用者可以确保剂量量测准确度以及可重复性。然而在另一方面，对于多剂量吸入器而言，由于可包含的剂量数目较高，因此较少在操作时仅装填一剂量。0020由于进入多剂量装置内的吸入蒸气通常直接穿过剂量测量空腔，且由于大体积刚性的多剂量吸入器的剂量测量系统无法被该吸入蒸气所搅动，因此粉末团块仅自该空腔内被。
21、带出，而在排出时仅有少量粉末会自该团块脱离。0021因此，有必要具有单独存在的分解装置DISINTEGRATIONMEANS。然而，在实施时，这些分解装置并非总是被设计为吸入器的一部份。由于多剂量装置内剂量数目较多，因此在不影响到装置内剩余剂量的情形下，必须将粉末附着在空气导管与该解聚装置DEAGGLOMERATIONMEANS内壁上的情形降至最低，以及/或必须能定时清理这些部份。一些多剂量吸入器拥有可抛弃式药品承载容器，当攫取预定数目的剂量后，该容器将可被更换例如WO97/000703。对于这些具有可抛弃式药品承载容器的半永久的多剂量装置而言，须更为严格地防止药品的积聚。0022在一较佳实施。
22、例中，阿地尼亚是经由一由呼吸致动、多剂量、干粉吸入器加以给予，而计量给予400微克的阿地尼亚定量标称剂量的每日剂量。为达此目的，所提供的更佳的吸入装置为GENUAIR原称为NOVOLIZERSD2FL，或提供有如叙述于WO97/000703、说明书CN102083416ACN102083421A4/8页7WO03/000325或WO03/061742等专利案中者；前述专利案的内容在此引入本文中参考。0023除使用在干粉吸入器外，本发明的组成物也可以雾气形式，利用推进气体或使用所谓雾化器ATOMIZER或喷雾器NEBULIZER，将含有药理学上具活性的药物的溶液或悬浮液在高压下喷洒，从而产生含有。
23、可吸入颗粒的喷雾。0024供以吸入方式给予的药物的颗粒大小，较佳控制在一特定范围内。供吸入气管系统内的最佳颗粒大小通常为1至10微米，较佳为2至5微米。当吸入颗粒时，大小超过20微米的颗粒将难以到达小气道内。为达到上述颗粒大小，可利用公知的方法例如微粉化或超临界流体技术，将所产生的活性成份颗粒加以缩小。此外，可利用气流分级或筛选方式，分离出想得到的颗粒大小的部份颗粒。前述颗粒较佳为结晶状。0025由于被微粉化粉末的流动性较差，且有极端聚积倾向，因此将难以使受到微粉化的粉末达到高剂量的可重复性。为增加干粉组成物的效率，在吸入器内颗粒大小应较大，但当进入呼吸道时的颗粒大小则应较小。因此，通常需要使。
24、用赋形剂例如单、双或多醣，或醣醇，其中一般被使用者包括有乳糖、甘露醇或葡萄糖。赋形剂的颗粒大小通常远大于本发明中所述的吸入药剂的颗粒大小。当使用乳糖作为赋形剂时，其通常为乳糖颗粒，较佳为结晶阿伐ALPHA乳糖单水合物，其平均颗粒大小例如介于20至1000微米的范围内，较佳介于90至150微米范围内。中位颗粒大小MEDIANPARTICLESIZE与平均颗粒大小约略相等；前述中位颗粒大小指一直径值，其中50颗粒具有较大的等效直径EQUIVALENTDIAMETER，另外50的颗粒则具有一较小的等效直径。因此，在所属技术领域内，平均颗粒大小通常是指等效D50。颗粒大小分布对于流动性质以及块体密度等。
25、都可能造成影响。由此，为描述一颗粒大小直径的特征，除使用D50外，也可使用其它等效直径，例如D10以及D90。D10的等效直径指其中10颗粒具有一较小的直径，因此其余90的颗粒则较粗。D90的等效直径则指其中90颗粒具有一较小的直径。在一实施例中，使用于本发明配方中的乳糖颗粒，其D10为90至160微米，其D50为170至270微米，而其D90则为290至400微米。0026适合使用于本发明中的乳糖物质都可以在市面上购得，例如由DMWINTERNACIONAL所购得者RESPITOSEGR001、RESPITOSESV001、RESPITOSESV003；由MEGGLE所购得者CAPSULAC。
26、60、INHALAC70、CAPSULAC60INH；以及由BORCULODOMO所购得者LACTOHALE100200、LACTOHALE200300以及LACTOHALE100300。0027乳糖颗粒与阿地尼亚的重量比率将视所使用的吸入装置而定，但其比率通常为51至1001，例如251至751，如30351。0028在一较佳实施例中，在给药时，阿地尼亚以阿地溴铵的干粉配方形式存在，并与乳糖混合，其中阿地尼亚与乳糖的重量比率为150至175，由此可适用于一干粉吸入器而加以给药。其中，前述阿地尼亚颗粒的平均颗粒直径为介于2至5微米，例如，其直径小于3微米；而乳糖颗粒的D10为90至160微米，。
27、D50为170至270微米，而D90则为290至400微米。0029关于附加的活性药物，例如2促效剂、PDEIV抑制剂、皮质类固醇、白三烯D4拮抗剂、EGFR激酶抑制剂、P38激酶抑制剂或NK1受器促效剂等，都可用于本发明的方法与配方。举例而言，在此文中所述本发明所提供的阿地尼亚配方，更包括一种或多种具有有效量附加的活性药物；例如，更包括具有有效量的2促效剂以及/或PDEIV抑制剂以及/或说明书CN102083416ACN102083421A5/8页8皮质类固醇。本发明还提供如文中所提到的用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括给予如文中所述的阿地尼亚配方，且更包括同时给。
28、予具有有效量的一种或多种附加的活性药物，例如更包括具有有效量的2促效剂以及/或PDEIV抑制剂以及/或皮质类固醇。0030适合与本发明的阿地尼亚共同使用的2促效剂包括以下物质例如阿福特罗ARFORMOTEROL、班布特罗BAMBUTEROL、比托特罗BITOLTEROL、布泽特罗BROXATEROL、卡布特罗CARBUTEROL、克伦特罗CLENBUTEROL、多培沙明DOPEXAMINE、非诺特罗FENOTEROL、福莫特罗FORMOTEROL、海索那林HEXOPRENALINE、异丁特罗IBUTEROL、异他林ISOETHARINE、异丙肾上腺素ISOPRENALINE、左沙丁胺醇LEVO。
29、SALBUTAMOL、玛布特罗MABUTEROL、美洛君MELUADRINE、间羟异丙基肾上腺素METAPROTENEROL、诺洛米罗NOLOMIROLE、奥西那林ORCIPRENALINE、吡布特罗PIRBUTEROL、丙卡特罗PROCATEROL、瑞普特罗REPROTEROL、利托君RITODRINE、里模特罗RIMOTEROL、沙丁胺醇SALBUTAMOL、沙甲胺醇SALMEFAMOL、沙美特罗SALMETEROL、赛本德特SIBENADET、索特罗特SOTENEROT、磺酰特罗SULFONTEROL、特布他林TERBUTALINE、噻拉米特TIARAMIDE、妥洛特加龙省罗TULOBU。
30、TEROL、GSK597901、米维特罗MILVETEROL、GSK678007、GSK642444、GSK159802、HOKU81、LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮、KUL1248、卡莫特罗CARMOTEROL、茵达特罗INDACATEROL以及525，6二乙基因达2基氨基1羟乙基8羟1H喹啉2酮、4羟72232苯乙氧基丙基磺酰基乙基氨基乙基23H苯骈噻唑酮、12氟4羟苯基241苯并咪唑基2甲基2丁氨基乙醇、134甲氧基芐胺基4羟苯基241苯并咪唑基2甲基2丁氨基乙醇、12H5羟3侧氧基4H1，4苯并恶嗪8基234N，N二甲氨基苯基2甲基2。
31、丙氨基乙醇、12H5羟3侧氧基4H1，4苯并恶嗪8基234甲氧苯基2甲基2丙氨基乙醇、12H5羟3侧氧基4H1，4苯并恶嗪8基234N丁氧苯基2甲基2丙氨基乙醇、12H5羟3侧氧基4H1，4苯并恶嗪8基2434甲氧基苯基1，2，4三唑3基2甲基2丁氨基乙醇、5羟81羟2异丙基氨基丁基2H1，4苯并恶嗪34H酮、14氨基3氯5三氟甲基苯基2三级丁氨基乙醇以及14乙氧甲酰氨基3氰基5氟苯基2三级丁氨基乙醇等物质的外消旋物、镜像异构物、非镜像异构物以及其混合物、以及上述物质在药理学上兼容的酸加成盐。0031与本发明一并使用的2促效剂较佳包括以下药物阿福特罗、班布特罗、比托特罗、布泽特罗、卡布特罗、克。
32、伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、玛布特罗、美洛君、诺洛米罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、R，R福莫特罗、瑞普特罗、利托君、里模特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、赛本德特SIBENADET、磺酰特罗、特布他林、妥洛特加龙省罗、GSK597901、米维特罗、LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮、KUL1248、卡莫特罗以及茵达特罗等物质的外消旋物、镜像异构物、非镜像异构物以及其混合物、以及上述物质在药理学兼容的酸加成盐。说明书CN102083416ACN102083421A6/8页90032由于本发明的M3。
33、拮抗剂是为具有长效作用者，因此该M3拮抗剂较佳与长效型2促效剂也被称为LABA共同使用。前述共同使用的药物可毎日给予一次或两次。0033前述LABA较佳为福莫特罗、沙美特罗以及GSK597901、米维特罗、LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮、KUL1248、卡莫特罗以及茵达特罗等物质的外消旋物、镜像异构物、非镜像异构物以及其混合物、以及上述物质在药理学上兼容的酸加成盐。更佳为沙美特罗、福莫特罗、LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮以及茵达特罗。最佳为沙美特罗、福莫特罗以及LAS1009775262，2。
34、二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮，尤其为沙美特罗羟萘甲酸盐SALMETEROLXINAFOATE、富马酸福莫特罗FORMOTEROLFUMARATE以及LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮。0034举例来说，本发明提供有一供吸入的药剂组成物，其包含干粉型态阿地尼亚在药理学上可接受的盐例如溴盐，并与一药理学上可接受的干粉载体例如乳糖颗粒以及富马酸福莫特罗相混合，I包括一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称剂量以及约5至25微克如6、85、12、18或24微克，例如12微克富马酸福莫特罗的单一定量标称剂量，或II在一多剂。
35、量干粉吸入装置，以计量提供一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量以及约5至25微克例如6、85、12、18或24微克，例如12微克富马酸福莫特罗的定量标称剂量。0035供吸入方式给予的药剂组成物包括阿地尼亚以及一2促效剂，毎日可给予一次或多次；其中该2促效剂例如为福莫特罗或LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮。较佳毎日给予一次或两次。0036适合与本发明阿地尼亚共同使用的PDE4抑制剂包括以下物质苯芳群二马来酸盐BENAFENTRINEDIMALEATE、依他唑酯ETAZOLATE、登布茶碱DENBUFYLLINE、洛利普南ROLIPR。
36、AM、西潘茶碱CIPAMFYLLINE、札达维林ZARDAVERINE、阿罗茶碱AROFYLLINE、非明司特FILAMINAST、泰鲁斯特TIPELUKAST、妥非司特TOFIMILAST、吡拉米司特PICLAMILAST、托拉芬群TOLAFENTRINE、美索普南MESOPRAM、盐酸屈他维林DROTAVERINEHYDROCHLORIDE、利米斯特LIRIMILAST、罗氟司特ROFLUMILAST、西洛司特CILOMILAST、欧果米司特OGLEMILAST、艾朴瑞米司特APREMILAST、623，4二乙氧苯基噻唑4基砒啶2羧酸替托米司特、TETOMILAST、R423环戊氧基4甲氧。
37、基苯基2苯乙基砒啶CDP840、N3，5二氯4砒啶基214氟芐基5羟基1H吲哚3基2含氧乙酰胺GSK842470、92氟芐基N6甲基2三氟甲基腺嘌呤NCS613、N3，5二氯4砒啶基8甲氧基喹啉5甲酰胺D4418、N9甲基4侧氧基1苯基3，4，6，7四氢吡咯3，2，1JK1，4苯重氮基3R基砒啶4甲酰胺、33环戊氧基4甲氧基苯基6乙氨基8异丙基3H嘌呤氯化氢V11294A、63N，N二甲基胺甲酰基苯磺酰基43甲氧基苯氨基8甲基喹啉3甲酰胺氯化氢GSK256066、46，7二乙氧基2，3二羟甲基奈1基12甲氧基乙基砒说明书CN102083416ACN102083421A7/8页10啶21H酮T4。
38、40、反式233N环丙基胺甲酰基4侧氧基1，4二氢1，8奈啶1基3氟联苯4基环丙甲酸MK0873、CDC801、UK500001、BLX914、2甲氧羰基4氰基43环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯基环己烷1酮、顺4氰基43环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯基环己烷1醇、5S3环戊氧基4甲氧基苯基3S3甲基芐基哌啶2酮IPL455903、ONO6126EURRESPIRJ2003，22SUPPL45ABST2557以及PCT专利申请案号为WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693与WO2005/123692的专利案中所要求保护的化合物。0037适。
39、合与本发明的阿地尼亚共同使用的皮质类固醇以及糖质肾上腺皮质素包括以下物质泼尼松龙PREDNISOLONE、甲基泼尼松龙METHYLPREDNISOLONE、德沙美松DEXAMETHASONE、西贝酸德沙美松DEXAMETHASONECIPECILATE、奈非可特NAFLOCORT、地夫可特DEFLAZACORT、乙酸卤泼尼松HALOPREDONEACETATE、布地奈德BUDESONIDE、二丙酸贝克美松BECLOMETHASONEDIPROPIONATE、氢化可体松HYDROCORTISONE、醋酸曲安缩松TRIAMCINOLONEACETONIDE、醋酸氟轻松FLUOCINOLONEACE。
40、TONIDE、氟轻松FLUOCINONIDE、新戊酸氯可托龙CLOCORTOLONEPIVALATE、甲基泼尼松龙乙丙酸酯METHYLPREDNISOLONEACEPONATE、软脂酸德沙美松DEXAMETHASONEPALMITOATE、替利坦松TIPREDANE、氢化可体松醋丙酯HYDROCORTISONEACEPONATE、波尼卡酯PREDNICARBATE、二丙酸阿氯米松ALCLOMETASONEDIPROPIONATE、丙酸布替可特酯BUTIXOCORTPROPIONATE、RPR106541、卤美他松HALOMETASONE、磺庚甲基泼尼松龙METHYLPREDNISOLONESU。
41、LEPTANATE、莫美他松糠酸酯MOMETASONEFUROATE、利美索龙RIMEXOLONE、法呢酸泼尼松龙酯PREDNISOLONEFARNESYLATE、环索奈德CICLESONIDE、迪普罗酮丙酸酯DEPRODONEPROPIONATE、丙酸氟替卡松FLUTICASONEPROPIONATE、糖酸氟替卡松FLUTICASONEFUROATE、卤倍他索丙酸酯HALOBETASOLPROPIONATE、氯替泼诺LOTEPREDNOLETABONATE、倍他米松丁酸丙酸酯BETAMETHASONEBUTYRATEPROPIONATE、氟尼缩松FLUNISOLIDE、泼尼松PREDNISO。
42、NE、德沙美松磷酸钠DEXAMETHASONESODIUMPHOSPHATE、曲安奈德TRIAMCINOLONE、倍他米松戊酸酯BETAMETHASONE17VALERATE、倍他米松BETAMETHASONE、倍他米松二丙酸酯BETAMETHASONEDIPROPIONATE、21氯11贝他羟17阿尔发2甲基巯基乙酰氧基4孕烯3，20双酮、去异丁酰基环所奈德DESISOBUTYRYLCICLESONIDE、醋酸氢化可体松HYDROCORTISONEACETATE、氢化可体松琥珀酸钠HYDROCORTISONESODIUMSUCCINATE、NS126、泼尼松龙磷酸钠PREDNISOLONES。
43、ODIUMPHOSPHATE、普酸氢化可体松HYDROCORTISONEPROBUTATE、泼尼松龙间磺基苯甲酸钠PREDNISOLONESODIUMMETASULFOBENZOATE以及丙酸氯倍他索CLOBETASOLPROPRINATE，尤其为布地奈德以及莫美他松。0038举例来说，本发明提供有一供吸入的药剂组成物，其包含干粉型态阿地尼亚在药理学上可接受的盐例如溴盐，并与一药理学上可接受的干粉载体例如乳糖颗粒以及富马酸福莫特罗相混合，I包括一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称剂量以及约100至900微克例如100、110、200、220、300、330、400、440、800。
44、或880微克，说明书CN102083416ACN102083421A8/8页11例如200至450微克，如220或440微克的莫美他松糠酸酯单一定量标称剂量，或II在一多剂量干粉吸入装置，以计量提供一相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量以及约100至900微克例如100、110、200、220、300、330、400、440、800或880微克，例如200至450微克，如220或440微克的莫美他松糠酸酯定量标称剂量。0039供吸入方式给予的药剂组成物包括阿地尼亚以及一皮质类固醇例如莫美他松糠酸酯，毎日可给予一次或多次。较佳毎日给予一次或两次。0040本发明亦提供有一药剂组成物，包。
45、括阿地尼亚、如前文所定义的2促效剂以及如前文所定义的皮质类固醇。其中，2促效剂最佳为LAS1009775262，2二氟2苯基乙氧基己基氨基1R羟乙基8羟基喹啉21H酮以及福莫特罗；而皮质类固醇则最佳为莫美他松糠酸酯。由此三者合并的组成物适于毎日给予一或两次。0041实例10042方法对于患有中度至重度的长期COPD的病患中，在四周内随机接受双盲试验DOUBLEBLIND、毎日给予一次阿地尼亚25、50、100、200或400微克加以治疗、给予安慰剂或给予公开标识的噻托TIOTROPIUM18微克。肺功能测量SPIROMETRICMEASUREMENT的实施如下在第一次给药后22至24小时以及随。
46、后每周实施，以及在第1天给药后05至6小时以及第四周第29天实施。0043结果ITT母体包括有460位病患。在第29日，在下表中列有与阿地尼亚剂量呈相关性增加的FEV1谷值TROUGHFEV1。0044第29日FEV1谷值基准值平均改变00450046P005VS安慰剂0047与噻托不同处在于，阿地尼亚在第29日给药后最初6小时内，仍具有可与第1日相比拟的支气管扩张效果对所有剂量而言。对于给予100至400微克的阿地尼亚而言，给药后3小时可达到FEV1的峰值PEAKFEV1。阿地尼亚的耐受度良好，且对于ECG、实验参数以及不良事件而言，阿地尼亚的使用并不会产生呈剂量相关性的影响。0048结论阿地尼亚可产生超过24小时的持续性支气管扩张作用，且耐受度良好。相较于公开标识的18微克噻托，200微克以及400微克的阿地尼亚具有可与其相比拟的支气管扩张效果。基于效能以及耐受度的数据，400微克的阿地尼亚将被选作为未来关于COPD长期临床试验的试验剂量。说明书CN102083416A。