用作糖皮质激素受体激动剂的甾类衍生物 技术领域 本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物， 它们的制备方法， 包含它 们的药物组合物， 以及它们的治疗用途， 特别是治疗炎性和过敏性病症的用途。
背景技术 具有抗炎性的糖皮质激素 (GCs) 是公知的并且广泛用于治疗疾病， 如炎性关节 炎 ( 例如类风湿性关节炎、 强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病 )， 其它类风湿病如全身性红斑 狼疮， 硬皮病， 包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎， 炎性肠病如克罗恩病和溃疡 性结肠炎， 肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病， 以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs 还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。 最后， GCs 因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。
GCs 通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体 (GR) 发挥作 用。配体结合促进受体二聚体形成， DNA 结合， 及转录激活。GC 作用的该机制可很好地在 体外确定， 并且对下列事件而言是关键的 ： 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节， 葡萄糖异生， 及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶 -1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1， MKP-1) 和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂 (SLPI) 在体内的转录。与配体结 合的受体还能通过干扰转录因子如 AP-1 和 NFkB( 它们均关键性地牵涉到炎性反应 ) 的活 性而以不依赖二聚体形成 (dimerisation-independent manner) 的方式来抑制基因转录。
配体结合之后， GR 从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region) 的 糖 皮 质 激 素 应 答 成 分 (glucocorticoid response element) 结 合。然后， 活化的 GR 募集辅助因子， 包括糖皮质激素受体相互作用蛋白 1(GRIP-1) 和 甾类受体辅激活因子 1(SRC1)。这些辅助蛋白结合到受体上， 并使 GR 与一般性转录机 (transcription machinery) 相连以推动靶基因的转录。
糖皮质激素对转录的影响， 既受活化的 GR 与靶 DNA 的直接结合和辅激活因子的同 源二聚体形成和募集 ( 称作 “转录激活” ) 的介导， 还受 GR 干扰的包括 AP-1 和 NFkB 在内的 其它转录因子的功能的介导， 后者是通过 GR 与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶 基因结合， 进而阻抑正常情况下受 AP-1 或 NFkB 正调节的基因 ( 称作 “转录阻抑” ) 来实现 的。这两种受体活动方式是可以分离的， 并且在缺少转录激活的情况下可以保持对 NFkB 活 性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导 GR 的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣 的是， 抑制 AP-1 或 NFkB 的 IC50(0.04nM) 低于活化靶基因的 EC50(5nM)， 而治疗炎性疾病患 者又经常需要高剂量的 GCs。一种解释是， 在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化 AP 1 或 NFkB 而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的， 因为很多炎症前细胞因子信号借助 于 NFkB 的活化产生， 并且认为 GCs 的主要抗炎作用是通过对抗 NFkB 的作用介导的。
已经令人惊讶地发现了一系列新糖皮质激素， 其可能每日仅给药一次即具有长的 作用持续时间。
发明内容
根据本发明， 提供式 (I) 的化合物或者其可药用盐
式中 X1、 X2 和 X3 各自表示 CH 或， 可供选择地， X1、 X2 和 X3 中的一个还可以表示氮原子 ； n 和 p 各自独立地表示 0 或 1 ；R1 表示卤素原子或者甲基或甲氧基 ；
R2 表示 -CO2CH3、 卤素原子， 或者任选被羟基或 -NR7R8 取代的甲基 ；
R3a 表示氢原子且 R3b 表示氢或氟原子 ；
R4 表示 -C(O)CH2OH 或者 -C(O)-Y-CH2R9 ；
R5 和 R6 与它们相连的碳原子一起形成任选被至少一个选自 C1-C3 烷基和 C3-C8 环 烷基的取代基取代的 1， 3- 二氧戊环基 ； 7 8
R 和 R 各自独立地表示氢原子， 或者 C1-C3 烷基或 C1-C3 羟基烷基， 或者 7 8
R 和 R 与它们相连的氮原子一起形成 3- 至 8- 元饱和或部分饱和的还任选包含 选自氮、 S(O)m 和氧的环杂基团 (heterogroup) 的杂环， 该杂环任选被至少一个选自羟基、 C1-C3 烷基和 C1-C3 羟基烷基的取代基取代 ；
m 为 0、 1或2；
Y 表示氧或硫原子或者基团＞ NH ； 以及 9
R 表示氢或卤素原子， 或者甲基或氰基。
在本说明书的上下文中， 除非另外说明， 烷基取代基或者取代基中的烷基部分可 以是直链或支链的。C1-C6 烷基基团 / 部分的实例包括甲基， 乙基， 丙基， 2- 甲基 -1- 丙 基， 2- 甲 基 -2- 丙 基， 2- 甲 基 -1- 丁 基， 3- 甲 基 -1- 丁 基， 2- 甲 基 -3- 丁 基， 2， 2- 二 甲 基 -1- 丙基， 2- 甲基 - 戊基， 3- 甲基 -1- 戊基， 4- 甲基 -1- 戊基， 2- 甲基 -2- 戊基， 3- 甲 基 -2- 戊基， 4- 甲基 -2- 戊基， 2， 2- 二甲基 -1- 丁基， 3， 3- 二甲基 -1- 丁基， 2- 乙基 -1- 丁 基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊基及正己基。类似地， 亚烷基基团 / 部 分可以是直链或支链的。C1-C6 亚烷基基团 / 部分的实例包括亚甲基， 亚乙基， 正亚丙基， 正亚丁基， 正亚戊基， 正亚己基， 1- 甲基亚乙基， 2- 甲基亚乙基， 1， 2- 二甲基亚乙基， 1- 乙 基亚乙基， 2- 乙基亚乙基， 1-、 2- 或 3- 甲基亚丙基， 及 1-、 2- 或 3- 乙基亚丙基。C1-C6 羟 基烷基取代基团 / 部分包含至少一个羟基， 例如， 一个、 两个、 三个或四个羟基， 其实例包 括 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH 及 -CH(CH2OH)2。为了避免疑问， 应当这样理解， 即当 R7和 R8 被定义为表示杂环时， 该定义并非意在包括不稳定的结构或者任何 O-O、 O-S 或 S-S 键， 而且取代基在存在的情况下可以连接到任何适宜的环原子上。
当式 (I) 中的任何化学部分或基团被描述为任选取代的情况下， 应当这样理解， 即该部分或基团可以是未取代的， 也可以被一或多个指定的取代基取代。 还应当理解， 对取 代基的数目和性质应当进行选择， 从而避免空间上不期望的组合。 1 2 3
在式 (I) 中， X、 X 和 X 各自表示 CH( 以便形成苯环 )， 或者可供选择地， X1、 X2 和 X3 中的一个还可以表示氮原子 ( 以便形成吡啶基环 )。
在本发明的一个实施方案中， X1、 X2 和 X3 各自表示 CH。
在本发明的一个实施方案中， n 为 1， p 为 0 或 1。 1
R 表示卤素原子 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 ) 或者甲基或甲氧基。
在本发明的一个实施方案中， R1 表示氟原子。
在另一实施方案中， 当 n 为 1 且 X3 表示 CH 时， X3 被 R1 取代。
R2 表示 -CO2CH3， 卤素原子 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 ) 或者任选被羟基或 -NR7R8 取代的 甲基。
在一个实施方案中， R2 表示 -CO2CH3。
在另一实施方案中， R2 表示被一个羟基取代的甲基， 即 -CH2OH。 2 7 8
在又一实施方案中， R 表示被一个 -NR R 取代的甲基， 即 -CH2NR7R8。
在再一实施方案中， R2 表示被两个羟基或两个 -NR7R8 取代的甲基或者被一个羟基 和一个 -NR7R8 取代的甲基。
在本发明的一个实施方案中， R3a 和 R3b 各自表示氢原子。
R4 表示 -C(O)CH2OH 或 -C(O)-Y-CH2R9。
在本发明的一个实施方案中， R4 表示 -C(O)CH2OH。
在另一实施方案中， R4 表示 -C(O)-Y-CH2R9， 其中 Y 表示氧或硫原子且 R9 表示氢或 卤素 ( 例如氟、 氯、 溴或碘 ) 原子或者甲基或氰基。
在又一实施方案中， R4 表示 -C(O)-Y-CH2R9， 其中 Y 表示氧或硫原子且 R9 表示氟原 子或者甲基或氰基。在再一方面， Y 表示氧或特别是硫原子且 R9 表示氰基。
R5 和 R6 与它们相连的碳原子一起形成任选被至少一个 ( 特别是一或两个取代基 独立地 ) 选自 C1-C3 烷基 ( 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基 ) 和 C3-C8 环烷基 ( 例如， 环丙基、 环 丁基、 环戊基或环己基 ) 的取代基取代的 1， 3- 二氧戊环基。 5 6
在一个方面， R 和 R 与它们相连的碳原子一起形成被一或两个 C1-C3 烷基取代的 1， 3- 二氧戊环基。
在另一方面， R5 和 R6 与它们相连的碳原子一起形成被一或两个甲基或正丙基取代 的 1， 3- 二氧戊环基。
在又一方面， R5 和 R6 与它们相连的碳原子一起形成被 C3-C8、 优选 C3-C6 环烷基， 特 别是环己基取代的 1， 3- 二氧戊环基。
1， 3- 二氧戊环基中的取代基优选连接于 2- 位， 即连接于两个环氧原子之间的碳 原子。
R7 和 R8 各自独立地表示氢原子， 或者 C1-C3 烷基 ( 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基 ) 或 者 C1-C3 羟基烷基 ( 例如羟基甲基、 -(CH2)2OH、 -(CH2)3OH 或 -CH(CH2OH)2)， 或者 R7 和 R8 与它们相连的氮原子一起形成 3- 至 8- 元， 优选 5- 至 6- 元饱和或部分饱和的还任选包含选自 氮、 S(O)m 和氧的环杂基团的杂环， 该杂环任选被至少一个例如 1、 2、 3 或 4 个独立选自下列 的取代基取代 ： 羟基， C1-C3 烷基 ( 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基 )， 及 C1-C3 羟基烷基 ( 例如 羟基甲基、 -(CH2)2OH、 -(CH2)3OH 或 -CH(CH2OH)2)。
3- 至 8- 经元饱和或部分饱和的杂环的实例包括吗啉， 氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 哌嗪， 3- 吡咯啉， 异二氢吲哚， 四氢喹啉和硫吗啉。
在一个实施方案中， R7 和 R8 各自独立地表示氢原子或者 C1-C2 烷基 ( 尤其是乙基 ) 或 C2-C3 羟基烷基。
在另一实施方案中， R7 和 R8 与它们相连的氮原子一起形成 5- 至 6- 元饱和或部分 饱和的还任选包含选自氮、 S(O)m 和氧的环杂基团的杂环， 该杂环任选被一或两个独立选自 羟基、 C1-C3 烷基和 C1-C3 羟基烷基的取代基所取代。
在又一实施方案中， R7 和 R8 与它们相连的氮原子一起形成 5- 至 6- 元饱和的还任 选包含选自氮、 硫和氧的环杂原子的杂环 ( 例如吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 硫吗啉基或吗 啉基 )， 该杂环任选被一或两个独立选自羟基、 C1-C3 烷基和 C1-C3 羟基烷基的取代基所取代。 7 8
在再一实施方案中， R 和 R 与它们相连的氮原子一起形成 5- 至 6- 元饱和的还任 选包含选自氮、 硫和氧的环杂原子的杂环， 该杂环任选被一或两个独立选自羟基、 甲基和羟 基甲基的取代基所取代。 在本发明的一个实施方案中， m 为 0。
在本发明的一个实施方案中， Y 表示硫原子。
在本发明的一个实施方案中， R9 表示氟原子或者甲基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，
X1、 X2 和 X3 各自表示 CH ；
n为1；
p为0或1；
R1 表示氟原子 ；
R2 表示 -CO2CH3， 或者任选被羟基或 -NR7R8 取代的甲基 ；
R3a 和 R3b 各自表示氢原子 ；
R4 表示 -C(O)CH2OH 或 -C(O)-S-CH2CN ；
R5 和 R6 与它们所连接的碳原子一起形成任选被至少一个选自 C1-C3 烷基和环己基 的取代基取代的 1， 3- 二氧戊环基 ； 7 8
R 和 R 各自独立地表示氢原子， 或者 C1-C3 烷基或 C1-C3 羟基烷基， 或者 7 8
R 和 R 与它们所连接的氮原子一起形成 5- 至 6- 元饱和的还任选包含选自氮、 S(O)m 和氧的环杂基团的杂环， 该杂环任选被至少一个选自羟基、 甲基和羟基甲基的取代基 所取代 ； 以及
m 为 0。
本发明的化合物的实例包括 ：
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲
唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苯基 ]-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-{4- 氟 -3-[(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-{4- 氟 -3-[(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-{3-[( 二 乙 基 氨 基 ) 甲 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 硫 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 硫 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-{4- 氟 -3-[(4- 羟 基 哌 啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-{4- 氟 -3-[(4- 羟 基 哌 啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 -3-{[(3- 羟基丙基 ) 氨 基 ] 甲基 } 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11，12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 -3-{[(3- 羟基丙基 ) 氨 基 ] 甲基 } 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 -3-{[4-( 羟基甲基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 -3-{[4-( 羟基甲基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 -3-{[(2- 羟基乙基 ) 氨 基 ] 甲基 } 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊 烯并 [3′， 4′ ]- 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙 酮；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊 烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙 酮；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四 甲 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
2- 氟 -5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙 醇 酰 基 -5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧 杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1(4H)- 基 ] 苯甲 酸甲基酯 ；
2- 氟 -5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙 醇 酰 基 -5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧 杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1(4H)- 基 ] 苯甲 酸甲基酯 ；
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b- 十氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊 二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮 ；
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-( 氰基甲基硫基羰基 )-1-(4- 氟 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 ；
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-( 氰 基 甲 基 硫 基 羰 基 )-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 ；
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-8- 环 己 基 -6b-( 氰 基 甲 基 硫 基 羰 基 )-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑；
及上述任何一个化合物的可药用盐。
应当注意到， 上面所列的每个化合物均表示本发明的具体和独立的方面。
本发明还提供制备如上定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐的方法， 该方法包括 使式 (II) 的化合物
其中 R3a、 R3b、 R4、 R5 和 R6 如式 (I) 中所定义的， 与式 (III) 的化合物或者其酸加成 盐 ( 例如盐酸盐 ) 反应
其中 n、 p、 R1、 R2、 X1、 X2 和 X3 如式 (I) 中所定义的， 并任选其后进行一或多个下列步骤 ： ●将式 (I) 的化合物转换成另一种式 (I) 的化合物，
●除去所有保护基，
●形成可药用盐。
上述方法可以方便地在诸如乙酸 / 水混合物等有机溶剂存在下在室温 (20℃ ) 进 行， 或者可供选择地， 在诸如乙醇等有机溶剂在室温 (20℃ ) 至 90℃的温度范围进行。优选 地， 该反应在碱例如碱金属乙酸盐如乙酸钾存在下进行。
式 (II) 的化合物可如此制备 ： 使式 (IV) 的化合物
其中 R3a、 R3b、 R4、 R5 和 R6 如式 (II) 中所定义的， 在碱如氢化钠存在下， 按类似于期 刊文章 Wuest， F et al.， Steroids， 68(2003)， 177-191 中所述的方式， 与甲酸甲酯或甲酸乙 酯反应。
式 (III) 和 (IV) 的化合物可商购， 或者是文献中公知的， 或者可以利用已知的技 术容易地制得。
本领域的技术人员应当理解， 在本发明的各方法中， 试剂中的某些官能团如羟基 或氨基可能需要保护基保护。因此， 式 (I) 化合物的制备在适当阶段会涉及一或多个保护 基的除去。
官能团的保护和脱保护参见′ Protective Groups in Organic Chemistry′， edited by J.W.F.McOmie， Plenum Press(1973) 和 ′ Protective Groups in Organic rd Synthesis′， 3 edition， T.W.Greene and P.G.M.Wuts， Wiley-Interscience(1999)。
上面式 (I) 的化合物可以转化成其可药用盐， 优选酸加成盐如盐酸盐， 氢溴酸盐， 三氟乙酸盐， 硫酸盐， 磷酸盐， 乙酸盐， 富马酸盐， 马来酸盐， 酒石酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 丙 酮酸盐， 琥珀酸盐， 草酸盐， 甲磺酸盐， 或者对甲苯磺酸盐。
式 (I) 的化合物及其可药用盐可以溶剂化例如水合形式， 以及非溶剂化形式存 在， 本发明包括所有这种溶剂化形式。
式 (I) 的化合物可以立体异构体形式存在。应当理解， 本发明包括式 (I) 的化合 物的所有几何和光学异构体 ( 包括阻转异构体 ) 及其混合物 ( 包括外消旋体 ) 的用途。互
变异构体及其混合物的用途同样构成本发明的方面。特别优选对映异构体纯的形式。
式 (I) 的化合物及其可药用盐具有药物活性， 特别是作为糖皮质激素受体活性调 节剂的活性， 因而可以用于治疗以下疾病 ：
1. 呼吸道 ： 气道阻塞性疾病， 包括哮喘， 包括支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源性哮 喘、 外源性哮喘、 运动诱发性哮喘、 药物诱发性 ( 包括阿司匹林和 NSAID 诱发的 ) 哮喘和粉 尘诱发性哮喘， 既包括间歇性的又包括持续性的， 以及各种严重度的哮喘， 及其它原因引起 的气道高反应性 ； 慢性阻塞性肺病 (COPD) ； 支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气 管炎 ； 肺气肿 ； 支气管扩张 ； 囊性纤维化 ； 结节病 ； 农民肺及相关疾病 ； 超敏感性肺炎 ； 肺纤 维化， 包括隐原性纤维化肺泡炎、 特发性间质性肺炎、 抗肿瘤治疗和慢性感染 ( 包括结核病 和曲霉病及其它真菌感染 ) 并发的纤维化 ； 肺移植的并发症 ； 肺血管的血管炎和血栓形成 疾病及肺动脉高压 ； 镇咳活性， 包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性 咳嗽 ； 急性鼻炎和慢性鼻炎， 包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎 ； 常年性 (perennial) 和季 节性过敏性鼻炎， 包括神经性鼻炎 ( 花粉症 ) ； 鼻息肉病 ； 急性病毒感染， 包括普通感冒和由 呼吸道合胞病毒、 流行性感冒、 冠状病毒 ( 包括 SARS) 和腺病毒引起的感染 ；
2. 皮肤 ： 牛皮癣、 特应性皮炎、 接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反 应； 植物性和光照性皮炎 ； 脂溢性皮炎、 疱疹样皮炎、 扁平苔癣、 萎缩性硬化性苔癣、 坏疽性 脓皮症、 皮肤结节病、 盘状红斑狼疮、 天疱疮、 类天疱疮、 大疱性表皮松解、 荨麻疹、 血管性水 肿、 血管炎、 中毒性红斑 (toxic erythemas)、 皮肤嗜酸粒细胞增多、 斑秃、 男性型脱发、 斯威 特综合征 (Sweet’ s syndrome)、 韦 - 克综合征 (Weber-Christian syndrome)、 多形性红斑 ； 蜂窝组织炎， 包括传染性和非传染性蜂窝组织炎 ； 脂膜炎 ； 皮肤淋巴瘤、 非黑素瘤皮肤癌和 其它发育不良性损伤 ； 药物诱发的疾病， 包括固定性药疹 ；
3. 眼 ： 睑炎 ； 结膜炎， 包括常年性 (perennial) 过敏性结膜炎或春季过敏性结膜 炎； 虹膜炎 ； 前色素层炎和后色素层炎 ； 脉络膜炎 ； 自身免疫 ； 影响视网膜的变性或炎性疾 病； 眼炎， 包括交感性眼炎 ； 结节病 ； 感染， 包括病毒、 真菌和细菌感染 ；
4. 生殖泌尿系统 ： 肾炎， 包括间质性肾炎和肾小球性肾炎 ； 肾病综合征 ； 膀胱炎， 包括急性和慢性 ( 间质性 ) 膀胱炎和杭纳溃疡 (Hunner’ s ulcer) ； 急性和慢性尿道炎、 前 列腺炎、 附睾炎、 卵巢炎和输卵管炎 ； 女阴阴道炎 ； 佩伦涅病 (Peyronie’ s disease) ； 勃起 机能障碍 ( 男性和女性 ) ；
5. 同种异体移植物排斥 ： 在例如肾脏、 心脏、 肝、 肺、 骨髓、 皮肤或角膜移植后或在 输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥 ； 或慢性移植物抗宿主病 ；
6. 其它自身免疫和变态反应性疾病 ： 包括类风湿性关节炎、 肠易激综合征、 全 身性红斑狼疮、 多发性硬化症、 桥本甲状腺炎 (Hashimoto’ s thyroiditis)、 格雷夫斯病 (Graves’ disease)、 阿狄森病 (Addison’ s disease)、 糖尿病、 特发性血小板减少性紫癜、 嗜 酸细胞性筋膜炎、 高 IgE 综合征、 抗磷脂综合征， 及 Sazary 综合征 (Sazary syndrome) ；
7. 肿瘤 ： 对一般癌症的治疗， 包括前列腺、 乳腺、 肺、 卵巢、 胰腺、 肠和结肠、 胃、 皮 肤和脑肿瘤及影响骨髓 ( 包括白血病 ) 和淋巴增生系统 ( 例如何杰金 (Hodgkin’ s) 和非何 杰金淋巴瘤 ) 的恶性肿瘤 ； 包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗 ； 及
8. 感染性疾病 ： 病毒病如生殖器疣、 人乳头瘤病毒、 足底疣、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 单纯疱疹病毒、 传染性软疣 (molluscum contagiosum)、 天花、 人免疫缺陷症病毒 (HIV)、 人疣病毒 (HPV)、 巨细胞病毒 (CMV)、 水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV)、 鼻病毒、 腺病毒、 冠形病毒、 流 行性感冒、 副流行性感冒 (para-influenza) ； 细菌病如结核病和鸟分枝杆菌病、 麻风病 ； 其 它传染病、 如真菌病、 衣原体病、 念珠菌属病、 曲霉病、 隐球菌性脑膜炎、 卡氏肺囊虫病、 隐孢 子虫病、 组织胞浆菌病、 弓形体病、 锥虫感染和利什曼病。
因而， 本发明提供用于治疗的如前文所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐。
又一方面， 本发明提供如前文所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐在制备用于 治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中， 术语″治疗″还包括″预防″， 除非有相反的说明。术 语″治疗的″和″治疗上地″应当作相应的解释。
预期预防与以下患者的治疗特别相关 ： 患有先前发作的所讨论的疾病或病症的 人， 或被视为面临所讨论的疾病或病症增加的风险的人。面临感染具体疾病或病症风险的 人通常包括有所述疾病或病症家族史的人， 或经遗传试验或筛选已经确定为对感染所述疾 病或病症特别敏感的人。
具体地， 本发明的化合物 ( 包括可药用盐 ) 可用于治疗哮喘 { 如支气管哮喘、 过敏 性哮喘、 内源性哮喘、 外源性哮喘或粉尘性哮喘， 特别是慢性或长期形成的哮喘 ( 例如迟发 哮喘或气道高反应性 )}， 慢性阻塞性肺病 (COPD)， 或者过敏性鼻炎。 本发明还提供治疗阻塞性气道疾病或症状 ( 例如哮喘或 COPD) 或者降低其风险的 方法， 该方法包括向有这种需要的患者给药治疗有效量的如前文所定义的式 (I) 化合物或 者其可药用盐。
对于上述治疗用途， 给药剂量当然会随所采用的化合物、 给药方式、 需要的治疗和 所显示的病症而变化。例如， 如果吸入， 则本发明的化合物的日剂量可以为 0.05 微克每千 克体重 (μg/kg) 至 100 微克每千克体重 (μg/kg)。可供选择地， 如果化合物口服给药， 则 本发明的化合物的日剂量可以为 0.01 微克每千克体重 (μg/kg) 至 100 毫克每千克体重 (mg/kg)。
式 (I) 的化合物及其可药用盐可以独自地使用， 但是通常以其中式 (I) 化合物 / 盐 ( 活性成分 ) 与可药用辅料、 稀释剂或载体结合的药物组合物的形式给药。 选择和制备适 宜的药物制剂的常规方法可参见， 例如″ Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″， M.E.Aulton， Churchill Livingstone， 1988。
依据给药方式， 药物组合物优选包含 0.05 ～ 99％ w( 重量百分数 )， 更优选 0.05 ～ 80％ w， 还优选 0.10 ～ 70％ w， 最优选 0.10 ～ 50％ w 的活性成分， 所有重量百分数均基于 全部组合物。
本发明还提供药物组合物， 其包含前文中所定义的式 (I) 化合物或者其可药用 盐， 以及可药用辅料、 稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法， 该方法包括将前文中所定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐与可药用辅料、 稀释剂或载体混合。
药物组合物可以例如乳膏、 溶液、 悬浮液、 七氟烷烃 (HFA) 气雾剂和干粉制剂 ( 例 如置于已知为 Turbuhaler 的吸入装置中的制剂 ) 形式局部地给药 ( 例如给药于皮肤或 者给药于肺和 / 或气道 ) ； 或所述化合物全身给药， 如通过口服给药， 例如采用如下形式 ： 片剂、 胶囊剂、 糖浆剂、 散剂或颗粒剂 ； 或所述化合物可通过非经肠给药 ( 包括腹膜内、 静脉
内、 皮下、 肌内、 血管内注射或输注 )， 例如以无菌注射用溶液剂、 混悬剂或乳剂的形式来给 药； 或所述化合物可通过直肠给药， 例如以栓剂的形式来给药。
本发明化合物 ( 即式 (I) 的化合物及其可药用盐 ) 的干粉制剂和加压的 HFA 气雾 剂可经口服或鼻吸入来给药。对于吸入给药， 化合物理想地为经微细分散的。经微细分散 的化合物优选具有小于 10 微米 (μm) 的质量中位直径 (mass median diameter)， 并可在分 散剂辅助下悬浮于抛射剂混合物中， 所述的分散剂诸如 C8-C20 脂肪酸或其盐 ( 例如， 油酸 )、 胆汁酸盐、 磷脂、 烷基糖、 全氟化的表面活性剂或多乙氧基化的表面活性剂， 或其它可药用 分散剂。
本发明化合物还可借助于干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量或多剂量吸入器， 并可为呼吸启动 (breath actuated) 的干粉吸入器。
一种可能性为混合微细分散的化合物与载体物质， 所述的载体物质例如单糖、 二 糖或多糖、 糖醇或其它多元醇。适合的载体为糖， 例如， 乳糖、 葡萄糖、 棉子糖 (raffinose)、 松三糖、 乳糖醇、 麦芽糖醇、 海藻糖、 蔗糖、 甘露醇 ； 以及淀粉。可供选择地， 微细分散的化合 物可用另一物质包衣。粉末混合物还可分配于硬明胶胶囊中， 每个胶囊含有期望剂量的活 性化合物。
另一可能性为将微细分散的粉末加工成会在吸入操作过程中分解的球。 可将该球 状粉末装入多剂量吸入器 ( 例如， 已知为 Turbuhaler 的吸入器， 其中剂量单位量取被患者 吸入的期望的剂量 ) 的药物贮器中。有了该系统， 将含有或不含载体物质的活性化合物递 送至患者。 对于口服给药， 可将本发明的化合物与辅料或载体混合， 然后压制成片剂， 所述辅 料或载体例如乳糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇 ； 淀粉， 例如马铃薯淀粉、 玉米淀粉或支链淀粉 ； 纤维素衍生物 ； 粘合剂， 例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮 ； 和 / 或润滑剂， 例如硬脂酸镁、 硬脂酸 钙、 聚乙二醇、 蜡、 石蜡等等。若需要包衣片， 可将如上描述制备的核心用浓的糖溶液包衣， 所述的浓的糖溶液可含有， 例如阿拉伯胶、 明胶、 滑石、 二氧化钛。可供选择地， 可将片剂用 溶于易挥发有机溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于制备软明胶胶囊而言， 可将本发明的化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。 硬明胶胶囊可含有使用了以上提及的用于片剂的任意赋形剂的化合物颗粒。 还可将本发明 化合物的液态和半固态制剂装入硬明胶胶囊中。
用于口服的液体制剂可以如下形式存在 ： 糖浆剂或混悬剂， 例如含有本发明化合 物的溶液剂， 该溶液剂的其它成分为糖以及乙醇、 水、 甘油和丙二醇的混合物。所述液态制 剂可任选含有着色剂、 调味剂和 / 或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的 其它赋形剂。
本发明的化合物 ( 即式 (I) 的化合物及其可药用盐 ) 也可以与用于治疗上述疾病 的其它化合物一起给药。
因此， 本发明还涉及组合治疗， 其中本发明的化合物或者包含本发明的化合物的 药物组合物或剂型与一种或多种其它治疗剂同时、 相继或者以组合制剂的形式给药， 用于 治疗一种或多种所列举的疾病。
具体地， 为了治疗炎性疾病如 ( 但不限于 ) 类风湿性关节炎、 骨关节炎、 哮喘、 过敏性鼻炎、 慢性阻塞性肺病 (COPD)、 牛皮癣和炎性肠病， 本发明的化合物可与下列药剂
组合 ： 非甾类抗炎药 ( 在下文中为 NSAIDs)， 包括无论局部应用还是全身应用的非选择 性环氧化酶 COX-1/COX-2 抑制剂 ( 例如吡罗昔康、 双氯芬酸 ； 丙酸类， 例如萘普生、 氟比 洛芬、 非诺洛芬、 酮洛芬和布洛芬 ； 芬那酸类， 例如甲芬那酸、 吲哚美辛、 舒林酸、 阿扎丙宗 (azapropazone) ； 吡唑酮类， 例如保泰松 ； 水杨酸盐 ( 酯 )， 例如阿司匹林 ) ； 选择性 COX-2 抑制剂 ( 例如美洛昔康、 塞来考昔、 罗非考昔、 伐地考昔、 鲁马考昔 (lumarocoxib)、 帕瑞考 昔和艾托考昔 ) ； 抑制环氧化酶的一氧化氮供体 (CINODs) ； 糖皮质激素 ( 无论通过局部、 口 服、 肌内、 静脉内途径还是通过关节内途径来给药 ) ； 甲氨蝶呤 ； 来氟米特 ； 羟氯喹 ； d- 青霉 胺； 金诺芬或其它非经肠或口服金制剂 ； 镇痛药 ； 双醋瑞因 (diacerein) ； 关节内治疗剂， 例 如透明质酸衍生物 ； 和营养补剂， 例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 细胞因子或细胞因子功能的激动 剂或拮抗剂 ( 包括作用于细胞因子信号传导路径的药物， 例如 SOCS 系统的调节剂 )， 包括 α-、 β- 和 γ- 干扰素 ； I 型胰岛素样生长因子 (IGF-1) ； 白介素 (IL)， 包括 IL1 至 17 和白 介素拮抗剂或抑制剂 ( 例如阿那白滞素 ) ； α 肿瘤坏死因子 (TNF-α) 抑制剂， 例如抗 TNF 单克隆抗体 ( 例如英夫利昔单抗 (infliximab)、 阿达木单抗 (adalimumab) 和 CDP-870) 和 TNF 受体拮抗剂 ( 包括免疫球蛋白分子 ( 例如依那西普 ) 和低分子量药物 ( 例如己酮可可 碱 (pentoxyfylline)))。
另外， 本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 靶向于 B 淋巴细胞的单克隆 抗体 ( 例如 CD20( 利妥昔单抗 (rituximab))、 MRA-aIL16R) 和靶向于 T 淋巴细胞的单克隆 抗体 (CTLA4-Ig、 HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 趋化因子受体功能调节剂， 例如 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10 和 CCR11(C-C 家族)的拮抗剂； CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4 和 CXCR5(C-X-C 家 族 ) 的 拮 抗 剂 ； 和 CX3CR1(C-X3-C 家族 ) 的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 基质金属蛋白酶 (MMPs) 即溶 基质蛋白酶 (stromelysin)、 胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶 (aggrecanase)( 尤其是胶原 酶 -1(MMP-1)、 胶原酶 -2(MMP-8)、 胶原酶 -3(MMP-13)、 溶基质蛋白酶 -1(MMP-3)、 溶基质蛋 白酶 -2(MMP-10) 和溶基质蛋白酶 -3(MMP-11) 及 MMP-9 和 MMP-12) 的抑制剂， 包括药物， 例 如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 白三烯生物合成抑制剂、 5- 脂肪 氧化酶 (5-LO) 抑制剂或 5- 脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP) 拮抗剂， 例如齐留通 ； ABT-761 ； 芬 留顿 ； 替泊沙林 ； Abbott-79175 ； Abbott-85761 ； N-(5- 取代的 )- 噻吩 -2- 烷基磺酰胺 ； 2， 6- 二 - 叔丁基苯酚腙 ； 甲氧基四氢吡喃， 例如 Zeneca ZD-2138 ； 化合物 SB-210661 ； 吡啶基 取代的 2- 氰基萘化合物， 例如 L-739， 010 ； 2- 氰基喹啉化合物， 例如 L-746， 530 ； 或吲哚或 喹啉化合物， 例如 MK-591、 MK-886 和 BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合： 白 三 烯 (LT)B4、 LTC4、 LTD4 和 LTE4 的 受 体 拮 抗 剂，选 自 吩 噻 嗪 -3- 基 化 合 物，例 如 L-651， 392 ； 脒基 化 合 物，例 如 CGS-25019c ； 苯并 胺 (benzoxalamine)，例 如 昂 唑 司 特 ； 苯甲脒 (benzenecarboximidamide)， 例如 BIIL 284/260 ； 和化合物， 例如扎鲁司特、 阿鲁司特、 孟 鲁司特、 普仑司特、 维鲁司特 (MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、 伊拉司特 (CGP 45715A) 和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂， 例如 甲基黄嘌呤 (methylxanthanine)， 包括茶碱和氨茶碱 ； 选择性 PDE 同工酶抑制剂， 包括 PDE4 抑制剂或同工型 PDE4D 抑制剂， 或 PDE5 抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 组胺 1 型受体拮抗剂， 例如西替 左卡 利嗪、 氯雷他定、 地氯雷他定、 非索非那定、 阿伐斯汀、 特非那定、 阿司咪唑、 氮 斯汀、 巴斯汀、 氯苯那敏、 异丙嗪、 赛克力嗪 (cyclizine) 或咪唑斯汀 ； 口服、 局部或非经肠给药。 本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 质子泵抑制剂 ( 例如奥美拉唑 ) 或胃保护性组胺 2 型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 组胺 4 型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： α1/α2 肾上腺素受体激动剂、 血管收缩药、 拟交感神经药， 例如丙己君 (propylhexedrine)、 苯福林、 苯丙醇胺、 麻黄碱、 伪 麻黄碱、 盐酸萘甲唑啉、 盐酸羟甲唑啉、 盐酸四氢唑啉、 盐酸木甲唑啉、 盐酸曲马唑啉或盐酸 乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 抗胆碱能药， 包括毒蕈碱受 体 (M1、 M2 和 M3) 拮抗剂， 例如阿托品、 东莨菪碱、 格隆铵 (glycopyrrrolate)、 异丙托溴 铵 (ipratropium bromide)、 噻 托 溴 铵 (tiotropium bromide)、 氧 托 溴 铵 (oxitropium
bromide)、 哌仑西平 (pirenzepine) 或替仑西平 (telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： β- 肾上腺素受体激动剂 ( 包 括 β 受体亚型 1-4)， 例如异丙去甲肾上腺素 (isoprenaline)、 沙丁胺醇 (salbutamol)、 福 莫 特 罗 (formoterol)、 沙 美 特 罗 (salmeterol)、 特 布 他 林 (terbutaline)、 奥西那林 (orciprenaline)、 甲磺酸比托特罗 (bitolterol mesylate) 或吡布特罗 (pirbuterol) 或 其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 色原酮， 例如色甘酸钠或奈多罗 米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 糖皮质激素， 例如氟尼缩松、 曲安 奈德、 二丙酸倍氯美松、 布地奈德、 丙酸氟替卡松、 环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 调节细胞核激素受体 ( 例如 PPARs) 的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 免疫球蛋白 (Ig) 或 Ig 制品 ； 或 调节 Ig 功能的拮抗剂或抗体， 例如抗 IgE( 例如奥马珠单抗 (omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 另一种全身或局部应用的抗炎 药， 例如沙利度胺 (thalidomide) 或其衍生物、 类维生素 A(retinoid)、 地蒽酚 (dithranol) 或卡泊三醇 (calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 氨基水杨酸盐 ( 酯 ) 和磺胺吡啶 ( 例如柳氮磺吡啶、 美沙拉嗪、 巴柳氮和奥沙拉嗪 ) 的组合 ； 和免疫调节药， 例如硫代嘌呤 (thiopurine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 抗菌药， 例如青霉素衍生物、 四 环素、 大环内酯、 β- 内酰胺、 氟喹诺酮、 甲硝唑、 吸入性氨基糖苷 ； 抗病毒药， 包括阿昔洛韦、 泛昔洛韦、 伐昔洛韦、 更昔洛韦、 西多福韦、 金刚烷胺、 金刚乙胺、 利巴韦林、 扎那米韦 (zanamavir) 和奥塞米韦 (oseltamavir) ； 蛋白酶抑制剂， 例如茚地那韦、 奈非那韦、 利托那 韦和沙奎那韦 ； 核苷逆转录酶抑制剂， 例如去羟肌苷、 拉米夫定、 司他夫定 (stavudine)、 扎 西他宾或齐多夫定 ； 或非核苷逆转录酶抑制剂， 例如奈韦拉平 (nevirapine) 或依法韦仑 (efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 心血管药， 例如钙通道阻断剂、 β- 肾上腺素受体阻断剂、 血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂、 血管紧张素 2 受体拮抗剂 ； 降 脂药， 例如他汀类或贝特类 ； 血细胞形态学调节剂， 例如己酮可可碱 (pentoxyfylline) ； 溶 栓药或抗凝药， 例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与下列物质的组合 ： CNS 药剂， 如抗抑郁剂 ( 如舍曲 林 )， 抗帕金森病的药物 ( 如司来吉兰、 左旋多巴、 罗匹尼罗、 普拉克索， MAOB 抑制剂如司来 吉兰和雷沙吉兰、 comP 抑制剂如托卡朋、 A-2 抑制剂、 多巴胺再摄取抑制剂、 NMDA 拮抗剂、 烟 碱激动剂、 多巴胺激动剂或者神经元一氧化氮合酶抑制剂 )， 或者抗阿尔茨海默病的药物如 多奈哌齐、 利凡斯的明、 他克林、 COX-2 抑制剂、 丙戊茶碱或美曲磷酯。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 用于治疗急性或慢性疼痛的药 物， 例如在中枢或外周发挥作用的止痛药 ( 例如阿片样物质或其衍生物 )、 卡马西平、 苯妥 英、 丙戊酸钠、 阿米替林 (amitryptiline) 或其它抗抑郁药、 对乙酰氨基酚或非甾类抗炎 药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： 非经肠或局部应用的 ( 包括吸入 的 ) 局麻药， 例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物也可与以下物质联用 ： 抗骨质疏松药， 包括激素药物 ( 例如雷洛 昔芬 (raloxifene)) 或二膦酸盐 ( 例如阿伦膦酸盐 (alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合 ： (i) 类胰蛋白酶 (tryptase) 抑制 剂； (ii) 血小板活化因子 (PAF) 拮抗剂 ； (iii) 白介素转化酶 (ICE) 抑制剂 ； (iv)IMPDH 抑 制剂 ； (v) 粘附分子抑制剂， 包括 VLA-4 拮抗剂 ； (vi) 组织蛋白酶 ； (vii) 激酶抑制剂， 例如 酪氨酸激酶 ( 例如 Btk、 Itk、 Jak3 或 MAP) 抑制剂 ( 例如吉非替尼 (gefitinib) 或甲磺酸 伊马替尼 (imatinib))、 丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ( 例如 MAP 激酶 ( 例如 p38， JNK， 蛋白 激酶 A、 B 或 C， 或 IKK) 抑制剂 ) 或在细胞周期调节中牵涉的激酶 ( 例如细胞周期蛋白依 赖性激酶 ) 的抑制剂 ； (viii) 葡萄糖 -6 磷酸脱氢酶抑制剂 ； (ix) 激肽 B1 受体或激肽 B2 受 体拮抗剂 ； (x) 抗痛风药， 例如秋水仙碱 ； (xi) 黄嘌呤氧化酶抑制剂， 例如别嘌醇 ； (xii) 排 尿酸药， 例如丙磺舒、 磺吡酮或苯溴马隆 ； (xiii) 生长激素促分泌剂 ； (xiv) 转化生长因子 (TGFβ) ； (xv) 血小板源性生长因子 (PDGF) ； (xvi) 成纤维细胞生长因子， 例如基本的成纤 维细胞生长因子 (bFGF) ； (xvii) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) ； (xviii) 辣椒素 油 (capsaicin cream) ； (xix) 速激肽 NK1 受体或速激肽 NK3 受体拮抗剂， 例如 NKP-608C、 SB-233412( 他奈坦 (talnetant)) 或 D-4418 ； (xx) 弹性酶抑制剂， 例如 UT-77 或 ZD-0892 ； (xxi)TNF-α 转化酶抑制剂 (TACE) ； (xxii) 诱导的一氧化氮合酶 (iNOS) 抑制剂 ； (xxiii) TH2 细胞上表达的化学引诱物受体同源分子 ( 例如 CRTH2 拮抗剂 ) ； (xxiv)P38 的抑制剂 ； (xxv) 调节 Toll 样受体 (TLR) 功能的药物 ； (xxvi) 调节嘌呤能受体活性的药物， 例如 P2X7 ； (xxvii) 转录因子活化抑制剂， 例如 NFkB、 API 或 STATS ； 或 (xxviii) 糖皮质激素受体激动剂。 又一方面， 本发明提供前文定义的式 (I) 化合物或者其可药用盐与一种或多种选 自下列的药剂的组合 ( 例如用于治疗 COPD、 哮喘或者过敏性鼻炎 ) ：
●非甾类糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ( 如间羟异丙肾上腺素 (metaproterenol)、 异 丙去甲肾上腺素 (isoproterenol)、 异丙肾上腺素 (isoprenaline)、 舒喘灵 (albuterol)、 沙丁胺醇、 福莫特罗、 沙美特罗、 特布他林、 奥西那林、 甲磺酸比托特罗、 吡布特罗或茚达特 罗)；
●磷酸二酯酶抑制剂 ( 如 PDE4 抑制剂 ) ；
●蛋白酶抑制剂 ( 如中性白细胞弹性蛋白酶或基质金属蛋白酶 MMP-12 抑制剂 ) ；
●糖皮质激素 ；
●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ( 如 CCR1 受体拮抗剂 ) ； 及
●激酶 ( 如激酶 p38 或 IKK) 功能的抑制剂。
本发明还提供一种药物产品 (pharmaceutical product)， 其包含第一活性成分， 即如上所定义的式 (I) 化合物或其药用盐， 与下列的第二活性成分的制剂的组合， 用于治 疗时同时、 先后或分开使用 ：
●非甾类糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
●磷酸二酯酶抑制剂 ；
●蛋白酶抑制剂 ；
●糖皮质激素 ；
●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
●激酶功能抑制剂。
另一方面， 本发明提供试剂盒， 该试剂盒包含第一活性成分， 即如上所定义的式 (I) 化合物或其药用盐， 与下列的第二活性成分的制剂以及说明书的组合， 用于将所述制剂 同时、 先后或分开给予有需要的患者 ：
●非甾类糖皮质激素受体 (GR- 受体 ) 激动剂 ；
●选择性 β2 肾上腺素受体激动剂 ；
●磷酸二酯酶抑制剂 ；
●蛋白酶抑制剂 ；
●糖皮质激素 ；
●抗胆碱能药物 ；
●趋化因子受体功能调节剂 ； 或者
●激酶功能抑制剂。
本发明的化合物还可以与现有的用于治疗癌症的治疗药剂组合使用， 例如适宜的 药剂包括 ：
(i) 在医用肿瘤学中使用的抗增殖 / 抗肿瘤药或其组合， 例如烷化剂 ( 例如顺铂、
卡铂、 环磷酰胺、 氮芥、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 白消安或亚硝基脲 ) ； 抗代谢剂 ( 例如抗叶酸 剂， 例如氟嘧啶样 5- 氟尿嘧啶或替加氟、 雷替曲塞、 甲氨蝶呤、 阿糖胞苷、 羟基脲、 吉西他滨 或紫杉醇 ) ； 抗肿瘤抗生素 ( 例如蒽环类抗生素， 例如阿霉素、 博来霉素、 多柔比星、 柔红霉 素、 表柔比星、 伊达比星、 丝裂霉素 C、 更生霉素或光辉霉素 ) ； 抗有丝分裂剂 ( 例如长春花属 生物碱， 例如长春新碱、 长春碱、 长春地辛或长春瑞滨 ； 或紫杉烷， 例如泰素 (taxol) 或泰索 帝 (taxotere)) ； 或拓扑同工酶抑制剂 ( 例如表鬼臼毒素， 例如依托泊苷、 替尼泊苷、 安沙可 林、 托泊替康或喜树碱 ) ；
(ii) 细胞生长抑制药， 例如抗雌激素药 ( 例如他莫昔芬、 托瑞米芬、 雷洛昔芬、 屈 洛昔芬或 iodoxyfene) ； 雌激素受体下调剂 ( 例如氟维司群 ) ； 抗雄激素药 ( 例如比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特或乙酸环丙孕酮 ) ； LHRH 拮抗剂或 LHRH 激动剂 ( 例如戈舍瑞林、 亮丙瑞林 或布舍瑞林 ) ； 孕激素 ( 例如乙酸甲地孕酮 ) ； 芳构酶 (aromatase) 抑制剂 ( 例如为阿那曲 唑、 来曲唑、 伏氯唑 (vorazole) 或依西美坦 ) ； 或 5α- 还原酶抑制剂 ( 例如非那雄胺 ) ；
(iii) 抑制癌细胞侵入的药物 ( 例如金属蛋白酶抑制剂 ( 例如马立马司他 ) 或尿 激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂 ) ；
(iv) 生长因子功能抑制剂， 例如 ： 生长因子抗体 ( 例如抗 erb b2 抗体曲妥单抗 或抗 erb b1 抗体西妥昔单抗 [C225]) ； 法尼基转移酶抑制剂 ； 酪氨酸激酶抑制剂或丝氨 酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ； 表皮生长因子家族抑制剂 ( 例如 EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂， 例如 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 吉非替 尼， AZD1839)、 N-(3- 乙炔基苯基 )-6， 7- 二 (2- 甲氧基乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 埃罗替尼 (erlotinib)， OSI-774) 或 6- 丙烯酰氨基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 (CI 1033)) ； 血小板源性生长因子家族抑制剂 ； 或肝细胞生长因子家族抑制 剂；
(v) 抗血管生成药， 例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药 ( 例如抗 血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、 在 WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856 或 WO 98/13354 中披露的化合物 ) ； 或通过另一种机制发挥作用的化合物 ( 例如利诺胺、 整联蛋白 αvβ3 功能抑制剂或血管生长抑素 ) ；
(vi) 血 管 损 伤 剂， 例 如 考 布 他 汀 A4 或 在 WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434 或 WO 02/08213 中披露的化合物 ；
(vii) 在反义治疗中使用的药物， 例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物， 例 如 ISIS 2503、 抗 ras 反义物 ；
(viii) 在例如以下基因治疗方法中使用的药物 ： 置换异常基因 ( 例如异常的 p53 或异常的 BRCA1 或 BRCA2) 的方法 ； GDEPT( 基因介导的酶前药治疗 ) 方法， 例如使用胞嘧啶 脱氨酶、 胸苷激酶或细菌硝基还原酶的 GDEPT 方法 ； 和提高患者化疗或放疗耐受的方法， 例 如多种药物抵抗基因治疗 ； 或
(ix) 在例如以下免疫治疗方法中使用的药物 ： 提高患者肿瘤细胞免疫原性的离 体和在体方法， 例如用细胞因子 ( 例如白介素 2、 白介素 4 或粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因 子 ) 转染 ； 降低 T 细胞无反应性的方法 ； 使用转染的免疫细胞 ( 例如细胞因子转染的树突细 胞 ) 的方法 ； 使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法 ； 和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施方式
现将参照下面示例性实施例进一步说明本发明， 其中使用下列缩写 ：
EtOAc 乙酸乙酯
CH2Cl2 二氯甲烷
DMF N， N- 二甲基甲酰胺
NaH 氢化钠
MgSO4 硫酸镁
NaNO2 亚硝酸钠
SnCl2 二氯化锡 (II)
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
DIEA 二异丙基乙基胺
DMSO 二甲基亚砜
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
HCl 盐酸
NaHCO3 碳酸氢钠
Et3N 三乙胺
MeCN 乙腈
EDTA 乙二胺四乙酸
conc. 浓的
rt 室温
h 小时
min 分钟
M 摩尔
MS 质谱
APCI 大气压化学电离法
ESI 电喷射电离法
NMR 核磁共振
SCX 用磺酸吸附剂进行的固相萃取
HPLC 高效液相色谱法
一般方法
NMR 光谱记录在 Varian Mercury-VX 300 MHz 仪器或者 Varian Inova 400MHz 仪器上。使用氯仿 -d(H 7.26ppm)、 丙酮 -d6(H 2.05ppm)、 乙腈 -d3(δH 1.94ppm) 或者 DMSO-d6(H 2.50ppm) 的中心峰作为内标。
下列方法用于 LC/MS 分析 ：
仪 器 Agilent 1100 ； 色 谱 柱 Waters Symmetry 2.1×30mm ； 质 谱 APCI ； 流速 0.7mL/min ； 波长 254nm ； 溶剂 A ： 水 +0.1％ TFA ； 溶剂 B ： 乙腈 +0.1％ TFA ； 梯度 15-95％ /B 2.7 分钟， 95％ B 0.3 分钟。柱色谱法采用硅胶 (0.040-0.063mm， Merck) 进行。
对于制备型 HPLC， 或者使用 Kromasil KR-100-5-C18 色谱柱 (250×20mm， Akzo Nobel) 和流速为 10ml/ 分钟的乙腈 / 水混合物 (0.1％ TFA)， 或者使用 XTerra Prep MS C18 OBDTM 色谱柱， 5μm， 19×50mm( 乙腈 / 水 /0.1％ NH3)， 流速为 20ml/ 分钟。使用 UV ＝ 254nm 或 220nm 进行检测。
除非另外说明， 原料可以商购。所有溶剂和商业试剂均为实验室级并原样使用。
中间体 1
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙 醇 酰 基 -5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
将 (4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙醇酰基 -5- 羟基 -4a， 6a- 二甲 基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 -2H- 萘并 [2 ′， 1 ′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮 ( 布地奈德 )(7g， 16.3mmol) 溶解于 200ml 乙醇和 100ml 甲苯的混合物中。加入三 ( 三苯基膦 ) 氯化铑 (I)(2.1g， 2.3mmol)， 并将该混合物在 氢气下搅拌 40h。完成后， 通过 LC-MS 监测， 蒸发溶剂并将残余物溶解于 CH2Cl2 中。加入庚 烷， 并将该混合物搅拌 1h。滤出沉淀物并用 CH2Cl2/ 庚烷洗涤。将该粗产物直接用于下一 步骤。APCI-MS m/z ： 433[MH+]。
中间体 2
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧 基 } 乙酰基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
将中间体 1(7.03g， 16.3mmol) 的粗产物溶解于 CH2Cl2/ 吡啶 (2 ∶ 1， 90ml) 的混合 物中， 并加入叔丁基二甲基氯硅烷 (9.7ml， 61.8mmol)。将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂， 并将粗产物在硅胶 (EtOAc/ 庚烷， 梯度从 10 至 70％ EtOAc) 上纯化得到标题化合物 (7.3g， + 82％ )。APCI-MS m/z ： 547[MH ]。
中间体 3
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧
基 } 乙酰基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -2- 氧代 -8- 丙基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -3- 甲 醛
将溶解于甲苯 (20ml) 中的中间体 2(1g， 1.8mmol) 在氩气下在干燥的容器中与于 油中的 55％ NaH(1.5g， 36.6mmol) 混合。加入甲酸乙酯 (2.2ml， 27.5mmol)。在已经停止 产生氢气后， 将其在 45℃的微波辐射下加热 60 分钟。将该混合物在水和 EtOAc 之间分配。 将有机相用盐水洗涤、 用 MgSO4 干燥并蒸发。该粗产物含有大部分产物， 其无需进一步纯化 即用于下一步骤。 APCI-MS m/z ： 575[MH+]。 中间体 4 (2- 氟 -5- 肼基苯基 ) 甲醇盐酸盐
将 (5- 氨基 -2- 氟苯基 ) 甲醇 (3.6g， 25.8mmol) 溶解于浓 HCl(39ml) 中并冷却至 0℃。在 0℃下， 历时 20 分钟滴加 NaNO2(1.89g， 27.4mmol) 于水中的溶液。将该混合物搅拌 15 分钟并滴加 SnCl2(11g， 57.4mmol) 于浓 HCl(11.5ml) 中的溶液。将该混合物在 0℃下搅 拌 60 分钟， 并通过加入 14 N NaOH 水溶液而碱化， 并用 EtOAc 萃取。将有机相用盐水洗涤， 并用 HCl(1M) 溶液萃取。将水相冷冻干燥得到标题化合物 (1.65g， 33％ )。APCI-MS m/z ： + 157[MH ]。
中间体 5
2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′ 2′ :5， 6]- 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 乙酮
将中间体 3(1.05g， 1.83mmol) 溶解于乙醇 (10ml) 中。加入 (2- 氟 -5- 肼基苯基 ) 甲醇盐酸盐 (0.42g， 2.20mmol) 和乙酸钾 (0.23g， 2.29mmol) 并将该混合物在 90℃的微波辐 射下加热 10 分钟。将该粗产物在硅胶 (EtOAc/ 庚烷 1 ∶ 3) 上纯化得到标题化合物 (1.2g， 92％ )。APCI-MS m/z ： 695[MH+]。
中间体 6
甲磺酸 5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲 硅烷基 ] 氧基 } 乙酰基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1(4H)- 基 ]-2- 氟苄基酯
将 中 间 体 5(1.29g， 1.86mmol)、 Et3N(0.28ml， 2.04mmol) 和 甲 磺 酰 氯 在 CH2Cl2(20ml) 中搅拌过夜。 将该混合物在 CH2Cl2 和盐水之间分配， 并将有机相经 MgSO4 干燥 并蒸发得到粗的标题化合物 (1g， 70％ )， 其无需进一步纯化即用于下一步骤。APCI-MS m/ + z： 773[MH ]。
实施例 1
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮三氟乙酸盐
将中间体 6(200mg， 0.26mmol) 溶解于 DMF(4ml) 中并加入吗啉 (100mg， 1.15mmol)。 将该混合物搅拌 2h。加入 TFA/ 水 (1 ∶ 1) 直至除去保护基。将样品在制备型 HPLC(MeCN/ 水 /0.1％ TFA) 上纯化得到标题化合物 (43mg， 25％ )。 1
H NMR(400MHz ，CD 3 CN) δ 7.72(1H ，dd) ； 7.62-7.58(1H ，m) ； 7.39(1H ，s) ； 7.32(1H， t) ； 6.17(1H， d) ； 4.83(1H， d) ； 4.60(1H， t) ； 4.49(1H， d) ； 4.45-4.42(1H， m) ； 4.29-4.22(3H， m) ； 3.84(4H， bs) ； 3.17(4H， bs) ； 2.96(1H， d) ； 2.66(1H， d) ； 2.48(1H， * t) ； 2.00(1H， dd) ； (2H 于溶剂 峰 中 )1.78-1.57(6H， m) ； 1.46-1.37(2H， m) ； 1.24(3H， s) ； + 1.19(1H， dd) ； 1.09-0.98(1H， m) ； 0.91(3H， t) ； 0.86(3H， s)。APCI-MS m/z ： 650[MH ]。
实施例 2 至 15
下列化合物是按类似于实施例 1 所描述的方法合成的。
实施例 16 1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
将中间体 5(100mg， 0.14mmol) 在含几滴 HCl 的甲醇中搅拌。通过制备型 HPLC 获 得标题化合物 (22mg， 54％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.63(1H， dd) ； 7.51(1H， s) ； 7.37-7.32(1H， m) ； 7.16(1H， t) ； 6.03(1H， s) ； 4.92(1H， d) ； 4.83(2H， s) ； 4.59-4.50(3H， m) ； 4.28(1H， d) ； 3.01(1H， d) ； 2.71(1H， d) ； 2.50(1H， t) ； 2.30(1H， d) ； 2.11-1.90(2H， m) ； 1.81(1H， dd) ； 1.75-1.57(5H， m) ； 1.48-1.39(2H， m) ； 1.31(3H， s) ； 1.26(1H， dd) ； 1.18-1.07(1H， m) ； 0.98-0.90(6H， + m).APCI-MS m/z ： 581[MH ]。
实施例 17
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -8- 丙 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
标题化合物是按实施例 16 的步骤制备的。 1
H NMR(399.988MHz， CDCl 3)δ7.67(1H， d) ； 7.59(1H， s) ； 7.36-7.31(1H， m) ； 7.17(1H， t) ； 6.01(1H， s) ； 5.23-5.18(2H， m) ； 4.64(1H， d) ； 4.54-4.49(1H， m) ； 4.23(1H， d) ； 3.03(1H ， d) ； 2.70(1H ， d) ； 2.56-2.46(1H ， m) ； 2.35-2.28(1H ， m) ； 2.10(1H ， d) ； 2.02-1.92(2H， m) ； 1.83-1.61(5H， m) ； 1.54-1.34(4H， m) ； 1.32(3H， s) ； 1.28-1.24(1H， m) ； + 1.18-1.08(1H， m) ； 0.99-0.90(6H， m)。APCI-MS m/z ： 581[MH ]。
实施例 18
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯
并 [3′， 4′ ]- 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
标题化合物是按与中间体 5 的制备相同的方法使用 4- 氟苯肼盐酸盐制备的。通 过在含几滴 HCl 的甲醇中搅拌 2h 除去保护基。将两种异构体在 Phenomenex Gemini 5μ C18 柱 ( 乙醇 / 水 /1％铵 ) 上分离。 1
H NMR(399.99MHz，丙 酮 -d6)δ7.59-7.55(2H， m) ； 7.42(1H， s) ； 7.30(2H， t) ； 6.19(1H， d) ； 4.86(1H， d) ； 4.62(1H， t) ； 4.57-4.49(2H， m) ； 4.26(1H， d) ； 3.04(1H， d) ； 2.72(1H， d) ； 2.59-2.48(1H， m) ； 2.36-2.29(1H， m) ； 2.03-1.71(6H， m) ； 1.66-1.59(2H， m) ； 1.50-1.41(2H， m) ； 1.33(3H， s) ； 1.25-1.21(1H， m) ； 1.13-1.02(1H， m) ； 0.94-0.89(6H， m)。
APCI-MS m/z ： 551[MH+]。
实施例 19
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯 并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
标题化合物是按实施例 18 的步骤制备的。 1
H NMR(399.99MHz， DMSO-d6)δ7.53-7.49(2H， m) ； 7.45(1H， s) ； 7.37-7.32(2H， m) ； 6.10(1H ， s) ； 5.21(1H ， t) ； 5.07(1H ， d) ； 5.02(1H ， t) ； 4.48(1H ， dd) ； 4.40(1H ， d) ； 4.33-4.30(1H ， m) ； 4.08(1H ， dd) ； 2.93(1H ， d) ； 2.61(1H ， d) ； 2.31-2.24(1H ， m) ； 1.87-1.53(6H， m) ； 1.45-1.36(2H， m) ； 1.32-1.23(2H， m) ； 1.21(3H， s) ； 1.15-1.10(1H， m) ； + 1.07-0.98(1H， m) ； 0.89-0.82(6H， m)。APCI-MS m/z ： 551[MH ]。
中间体 7
(3Z， 4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 乙酰基 )-5- 羟基 -3-( 羟基亚甲基 )-4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊
烯 -2- 酮
中 间 体 7 是 按 制 备 中 间 体 3 的 步 骤 从 (4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙醇酰基 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮 ( 地奈德 ) + 开始制备的。APCI-MS m/z ： 561[MH ]。
中间体 8
2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ] 乙酮
中间体 8 是按中间体 5 的制备步骤使用 4- 氟苯肼盐酸盐制备的。APCI-MS m/z ： 651[MH ]。
实施例 20
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
+
将中间体 8(23mg， 0.035mmol) 溶解于 THF(2ml) 中， 加入乙酸 (10μl)， 随后加入四 丁基氟化铵 (tertrabutylammonium fluoride)(32mg， 0.11mmol)。将该混合物搅拌过夜。
将粗产物通过制备型 HPLC 使用 MeCN/ 水纯化。将纯的级份蒸发得到标题化合物， 其为固体 物质 (15mg， 80％ )。 1
H NMR(299.949MHz， CDCl3)δ7.44(2H， tt) ； 7.40(1H， s) ； 7.18-7.12(2H， m) ； 6.05(1H ， d) ； 5.06(1H ， d) ； 4.67(1H ， dd) ； 4.50(1H ， s) ； 4.18(1H ， dd) ； 3.09(1H ， t) ； 2.96(1H， d) ； 2.68(1H， d) ； 2.55-2.41(1H， m) ； 2.31-2.18(1H， m) ； 2.06-1.87(2H， m) ； 1.79-1.58(4H， m) ； 1.45(3H， s) ； 1.32-1.04(8H， m) ； 0.88(3H， d)。APCI-MS m/z ： 537[MH+]。
实施例 21
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-[4- 氟 -3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四 甲 基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十 二 氢 [1， 3] 二 氧 杂 环 戊 烯 并 [3 ′， 4 ′ ] 环 戊 二 烯 并 [1 ′， 2 ′ :5， 6] 萘 并 [1， 2-f] 吲 唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
将中间体 7(0.449g， 0.8mmol) 和乙酸钾 (0.157g， 1.60mmol) 在乙醇 (35ml) 中混 合。加入 (2- 氟 -5- 肼基苯基 ) 甲醇盐酸盐 (0.200g， 1.04mmol) 并将该反应混合物在 76℃ 的微波辐射下加热 60 分钟。在室温， 将甲酸 (6.14ml， 80.0mmol) 加入到该反应混合物中。 10 分钟后蒸发溶剂并将粗产物在 “Kromasil” ( 商标 ) 柱上纯化并用乙腈 / 水 /0.1％ TFA 洗脱。将纯的级份蒸发得到 95mg 标题化合物， 其为固体物质 (95mg， 21％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.65(1H， dd) ； 7.54(1H， s) ； 7.36-7.31(1H， m) ； 7.16(1H， t) ； 6.02(1H， s) ； 5.07(1H， d) ； 4.83(2H， s) ； 4.69(1H， d) ； 4.55-4.52(1H， m) ； 4.20(1H， d) ； 3.02(1H ， d) ； 2.72(1H ， d) ； 2.55-2.46(1H ， m) ； 2.10-1.92(4H ， m) ； 1.79(1H ， d) ； 1.70-1.60(3H， m) ； 1.46(3H， s) ； 1.32(3H， s) ； 1.25(1H， dd) ； 1.16(3H， s) ； 0.88(3H， s)。 + APCI-MS m/z ： 567[MH ]。
中间体 9
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(3- 溴 -4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯 并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 乙酮
该中间体是按与中间体 5 的制备相同的步骤从中间体 3 和 (3- 溴 -4- 氟苯基 ) 肼 盐酸盐制备的。为了在 LC-MS 上检测产物， 将 LC-MS 样品中的保护基用甲醇 /10％ HCl 除 + 去。APCI-MS m/z ： 629， 631[MH ]。
中间体 10
5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 乙酰基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲 唑 -1(4H)- 基 ]-2- 氟苯甲酸甲基酯
将中间体 9(260mg， 0.35mmol) 溶解于 DMF(2ml) 和甲醇 (2ml) 中。加入乙酸钯 (II)(11mg， 0.05mmol)、 1， 3- 双 ( 二 苯 基 膦 基 ) 丙 烷 (33mg， 0.08mmol) 和 DIEA(174μl， 1.05mmol)。将该混合物在 110℃的高压釜中在一氧化碳压力 (5 巴 ) 下加热 40h。将该混 合物在水和 EtOAc 之间分配。将有机相蒸发并将粗产物在硅胶 (EtOAc/ 庚烷 1 ∶ 3) 上纯 化得到标题化合物 (217mg， 86％ )。为了在 LC-MS 上检测产物， 将 LC-MS 样品中的保护基用 + 甲醇 /10％ HCl 除去。APCI-MS m/z ： 609[MH ]。
实施例 22
2- 氟 -5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙 醇 酰 基 -5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧 杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1(4H)- 基 ] 苯甲 酸甲基酯
将中间体 10(155mg， 0.21mmol) 于乙醇 (3ml) 中的溶液用 3N HCl(0.5ml) 处理。 将 该混悬液在室温搅拌 0.5h。将粗产物用制备型 HPLC( 乙醇 / 水 /0.1％ TFA) 纯化得到标题 化合物 (3mg， 5％ )。 1
H NMR(399.988MHz， CDCl3)δ8.04(1H， dd) ； 7.69-7.64(1H， m) ； 7.42(1H， s) ； 7.25(1H， t) ； 6.07(1H， d) ； 4.92(1H， d) ； 4.58-4.49(3H， m) ； 4.27(1H， dd) ； 3.95(3H， s) ； 3.04-2.95(2H， m) ； 2.70(1H， d) ； 2.54-2.44(1H， m) ； 2.33-2.26(1H， m) ； 2.09-1.89(2H， m) ； 1.81(1H， dd) ； 1.75-1.56(6H， m) ； 1.48-1.38(2H， m) ； 1.30(3H， s) ； 1.27-1.20(1H， m) ； + 1.18-1.06(1H， m) ； 0.96-0.89(6H， m)。APCI-MS m/z ： 609[MH ]。
实施例 23
2- 氟 -5-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8S， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙 醇 酰 基 -5- 羟 基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧 杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -1(4H)- 基 ] 苯甲 酸甲基酯
标题化合物是按实施例 22 的步骤制备的。 1
H NMR(399.988MHz， CDCl3)δ8.04(1H， dd) ； 7.69-7.64(1H， m) ； 7.42(1H， s) ； 7.25(1H， t) ； 6.07(1H， d) ； 5.24-5.18(2H， m) ； 4.64(1H， d) ； 4.51(1H， s) ； 4.23(1H， d) ； 3.95(3H， s) ； 3.05-2.95(2H， m) ； 2.68(1H， d) ； 2.54-2.44(1H， m) ； 2.33-2.26(1H， m) ； 2.09(1H， dd) ； 2.02-1.90(2H， m) ； 1.86-1.44(6H， m) ； 1.42-1.33(2H， m) ； 1.30(3H， s) ； 1.28-1.23(1H， m) ； 1.19-1.07(1H， m) ； 0.98(3H， s) ； 0.92(3H， t)。 +
APCI-MS m/z ： 609[MH ]。
中间体 11
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS， 12S)-12- 氟 -6b- 乙醇酰基 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2 ′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
中间体 11 是按与中间体 1 的制备相同的步骤从 (4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS， 12S)-12- 氟 -6b- 乙醇酰基 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮 ( 氟尼缩松 ) 制备的。
APCI-MS m/z ： 437[MH+]。
中间体 12
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS， 12S)-6b-({[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧基 } 乙酰基 )-12- 氟 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
中间体 12 是按中间体 2 的步骤从中间体 11 制备的。APCI-MS m/z ： 551[MH+]。
中间体 13
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 10aS， 10bS)-6b-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 乙 酰基 )-12- 氟 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -2- 氧代 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -3- 甲醛
在 10ml 的容器中， 将中间体 12(100mg， 0.18mmol) 和甲酸乙酯 (30μl， 036mmol) 在甲苯中混合， 并用氩气吹洗。 加入氢化钠 (79mg， 1.8mmol， 55-60％于油中 ) 并将该混合物 搅拌 1h。然后将该反应混合物在硅胶柱上纯化， 采用 CH2Cl2 洗脱产物。将该溶液浓缩并原 + 样用于下一步骤。APCI-MSm/z ： 579[MH ]。
中间体 14
2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟苯基 )-5， 12- 二羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ] 乙酮
在 10ml 的圆底烧瓶中， 将中间体 13(80mg， 0.14mmol)、 4- 氟苯肼盐酸盐 (22.47mg， 0.14mmol) 和乙酸钾 (8.6μl， 0.14mmol) 溶解于乙酸 (1ml)、 水 (1ml) 和乙醇 (1ml) 的混合 物中得到褐色溶液。将该混合物在室温搅拌 1 小时。将粗产物通过制备型 HPLC 使用 MeCN/ 水纯化得到 10mg 期望的产物。APCI-MS m/z ： 667[MH+]。
实施例 24
1-[(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b- 十氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊 二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑 -6b(1H)- 基 ]-2- 羟基乙酮
将中间体 14(10mg， 0.015mmol) 于乙醇 (1ml) 中的溶液用 HCl(0.15mmol) 处理。 将 该混悬液在室温搅拌 0.5h。将粗物质通过制备型 HPLC 纯化得到标题化合物 (2mg， 25％ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.50-7.44(3H， m) ； 7.19-7.14(2H， m) ； 6.12-6.08(2H， m) ； 5.81(1H， d) ； 5.11(1H， d) ； 4.69(1H， dd) ； 4.52(1H， s) ； 4.20(1H， dd) ； 3.04-2.94(2H， m) ； 2.76(1H， t) ； 2.70-2.65(1H， m) ； 2.07(1H， dd) ； 1.95(1H， dd) ； 1.87-1.64(3H， m) ； 1.51-1.42(4H， m) ； 1.23-1.19(4H， m) ； 1.16(3H， s) ； 0.92(3H， s)。APCI-MS m/z ： 535[MH+]。
中间体 15
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧基 -5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙 基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
将 溶 解 于 水 (20ml) 中 的 高 碘 酸 (5.4g， 23.69mmol) 加 入 到 中 间 体 1(9.1g， 21.04mmol) 于二噁烷 (60ml) 中的溶液中， 并将该反应混合物在室温和开口烧瓶中搅拌 4.5h。反应完成后， 将该溶液小心地倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中并蒸发。将残余物溶 解于 250ml 二氯甲烷并用 1M NaOH 水溶液洗涤。将水相用浓 HCl 酸化并用 2*250ml EtOAc 萃取， 干燥， 随后蒸发溶剂。将残余物溶解于最小量的 EtOAc 中并通过加入石油醚 (40-60) 沉淀得到 4.5g(10.75mmol， 51％ ) 期望的产物。APCI-MS m/z ： 419[MH+]。
中间体 16
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧基 -5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -2- 氧 代 -8- 丙基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -3- 甲醛
按中间体 3 的制备方法使用中间体 15 制备。APCI-MS m/z ： 447[MH+]。
中间体 17
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯 并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
按中间体 5 的制备方法使用中间体 16 制备。APCI-MS m/z ： 537[MH+]。
中间体 18
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -4a， 6a- 二 甲 基 -6b-(N， N- 二甲基氨基羰基硫基羰基 )-8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ]- 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
将 中 间 体 17(150mg， 0.28mmol) 和 N， N- 二 甲 基 氨 基 硫 代 甲 酰 氯 (70.0mg， 0.57mmol) 于丙酮中的溶液用三乙胺 (90μl， 0.64mmol)、 碘化钠 (3.81μl， 0.09mmol) 和水 (20μl) 处理。将该混合物在室温搅拌 4 小时。真空除去溶剂， 将所得残余物用 EtOAc 吸收 并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸氢钠干燥， 过滤并浓缩得到 126mg(0.20mmol， 72％ ) 无色固体， 其无需进一步纯化即可使用。APCI-MS m/z ： 624[MH+]。
中间体 19
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -6b-( 巯 基 羰 基 )-4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧 杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
将中间体 18(119mg， 0.19mmol) 于 N， N- 二甲基乙酰胺 (4ml) 中的溶液用 NaSH 一水 合物 (105mg， 0.19mmol) 处理。将该溶液在室温搅拌 4 小时。将该混合物倒在冷的 1M HCl 水溶液上。 将所得带黄色的沉淀 (85mg， 0.15mmol， 76％ ) 过滤并无需进一步纯化即可使用。 + APCI-MS m/z ： 553[MH ]。
实施例 25
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-( 氰基甲基硫基羰基 )-1-(4- 氟 苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -8- 丙基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
将中间体 19(85mg， 15mmol)、 溴乙腈 (20.29mg， 0.17mmol) 和无水碳酸钾 (25.5mg， 0.18mmol) 于丙酮 (4mL) 中的溶液在室温搅拌 3 小时。 在完成时除去溶剂， 将所得残余物用 二氯甲烷吸收并用水洗涤。将有机相在 Na2SO4 中干燥， 过滤并浓缩。将所得残余物通过制 备型 HPLC 纯化得到期望产物的 (R)- 差向异构体 18mg(0.03mmol， 20％ )。 1
H NMR(400MHz， CD3CN)δ7.51-7.48(2H， m) ； 7.39(1H， s) ； 7.27-7.22(2H， m) ； 6.13(1H， d) ； 4.78(1H， d) ； 4.72(1H， t) ； 4.46(1H， d) ； 3.70(2H， d) ； 3.17-3.10(3H， m) ； 2.96(1H， d) ； 2.66(1H， d) ； 2.48(1H， t) ； 2.00(1H， dd) ； 1.90-1.64(6H， m) ； 1.50-1.42(2H，
m) ； 1.24(3H， s) ； 1.19(1H， dd) ； 1.09-0.98(1H， m) ； 0.97(3H， s) ； 0.94(3H， t)。APCI-MS m/ + z： 592[MH ]。
中间体 20
(8S， 9S， 10R， 11S， 13S， 14S， 16R， 17S)-11， 16， 17- 三 羟 基 -17-(2- 羟 基 乙 酰 基 )-10， 13- 二甲基 -2， 6， 7， 8， 9， 11， 12， 14， 15， 16- 十氢 -1H- 环戊二烯并 [a] 菲 -3- 酮
将三苯基膦氯化铑 (I)(7g， 7.56mmol) 于乙醇 (600ml) 和甲苯 (250ml) 中的混合 物用氮脱气三次。
加 入 (8S， 9S， 10R， 11S， 13S， 14S， 17S)-11， 16， 17- 三 羟 基 -17-(2- 羟 基 乙 酰 基 )-10， 13- 二 甲 基 -6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17- 十 二 氢 -3H- 环 戊 二 烯 并 [a] 菲 -3- 酮 (10g， 26.56mmol) 并该混合物在大气压和室温下氢化 72 小时。 真空除去溶剂并将 残余物用 CH2Cl2 吸收。 将不溶物滤出， 用 CH2Cl2 洗涤并减压除去溶剂得到 8.5g(22.46mmol， 85％ ) 期望的产物， 其为淡黄色固体。APCI-MS m/z ： 418[MH+]。
中间体 21
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 乙醇酰基 -5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲 基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
向 中 间 体 20(8.5g， 22.46mmol) 于 丙 酮 (50ml) 中 的 混 合 物 中， 加入高氯酸 (10.35μl， 0.17mmol) 并搅拌直至反应完成。将黄色的澄清溶液倒入预冷的饱和 NaHCO3 水 溶液中， 将所得沉淀过滤并干燥得到 8.5g 期望的产物 (20.31mmol， 90％ )， 其为灰白色固 + 体。APCI-MS m/z ： 419[MH ]。
中间体 22
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧 基 -5- 羟 基 -4a， 6a， 8， 8- 四 甲 基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -2- 酮
按中间体 15 使用中间体 21 制备。APCI-MS m/z ： 405[MH+]。
中间体 23
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧 基 -5- 羟 基 -2- 氧 代 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -3， 4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 6b， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十四氢 -2H- 萘并 [2′， 1′ :4， 5] 茚并 [1， 2-d][1， 3] 二氧杂环戊烯 -3- 甲醛
按中间体 3 使用中间体 22 制备。APCI-MS m/z ： 433[MH+]。
中间体 24
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b- 羧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
按中间体 5 的制备方法使用中间体 23 制备。APCI-MS m/z ： 523[MH+]。
中间体 25
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四 甲基 -6b-(N， N- 二甲基羰基硫基羰基 )-4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ]- 环戊二烯并 [1′ 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
按中间体 18 的制备方法使用中间体 24 制备。APCI-MS m/z ： 610[MH+]。
中间体 26
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -6b-( 巯 基 羰 基 )-4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环 戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
将中间体 25(250mg， 0.41mmol) 和碳酸钾 (113mg， 0.82mmol) 于甲醇 (5ml) 中的混悬 液在室温搅拌。在反应完成时， 加入水并将溶液用甲苯洗涤。将水相用 2N HCl 酸化至约 pH 1.0， 将所得沉淀过滤， 用水洗涤并在空气中干燥得到 125mg(0.23mmol， 57％ ) 标题化合物。 +
APCI-MS m/z ： 539[MH ]。
实施例 26
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 9aR， 10aS， 10bS)-6b-( 氰 基 甲 基 羰 基 )-1-(4- 氟 苯 基 )-5- 羟基 -4a， 6a， 8， 8- 四甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′ 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
按实施例 25 的制备方法使用中间体 26 制备。APCI-MS m/z ： 578[MH+]。实施例 27
(4aR， 4bS， 5S， 6aS， 6bS， 8R， 9aR， 10aS， 10bS)-8- 环 己 基 -6b-( 氰 基 甲 基 硫 基 羰 基 )-1-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4a， 6a- 二甲基 -4， 4a， 4b， 5， 6， 6a， 9a， 10， 10a， 10b， 11， 12- 十二 氢 [1， 3] 二氧杂环戊烯并 [3′， 4′ ] 环戊二烯并 [1′， 2′ :5， 6] 萘并 [1， 2-f] 吲唑
向 21mg(0.036mmol) 实施例 26 的化合物中， 加入 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓六氟磷 酸盐 (30.0μl， 0.15mmol)， 随后加入环己基甲醛 (6.0μl， 0.05mmol) 和在二氯甲烷 (1ml) 中稀释的 70％高氯酸 (9.0μl， 0.15mmol)。将该反应混合物在 28℃搅拌 10 分钟， 用 5ml 二 氯甲烷稀释， 然后倒入 5ml 碳酸氢钠溶液中并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥， 过滤并减 压浓缩。在 HPLC 上纯化得到 4mg(0.006mmol， 17％ ) 期望的产物。 1
H NMR(400MHz， CD3CN)δ7.76(1H， s) ； 7.69-7.66(2H， m) ； 7.21-7.17(2H， m) ； 6.14(1H， d) ； 4.79(1H， d) ； 4.48-4.45(2H， m) ； 3.70(2H， d) ； 3.02(1H， d)2.67(2H， d) ； 2.57-2.48(1H， m) ； 2.37-2.32(1H， m) ； 2.07-1.98(1H， m) ； 1.81-1.60(10H， m) ； 1.26(3H， s) ； + 1.24-1.0(7H， m) ； 0.98(3H， t)。APCI-MSm/z ： 632[MH ]。
人糖皮质激素受体 (GR) 测定
该测定基于得自 Panvera/Invitrogen( 部件号 P2893) 商购试剂盒。该测定技术 为荧光偏振。该试剂盒利用重组人 GR(Panvera， 部件号 P2812)， FluoromoneTM 标记的示踪 剂 (GS Red， Panvera， 部件号 P2894)， 及稳定化肽 10X(Panvera， 部件号 P2815)。GR 和稳定 化肽试剂贮存在 -70℃， 而 GS Red 贮存在 -20℃。 试剂盒中还包括 1M DTT(Panvera， 部件号 P2325， 贮存在 -20℃ ) 和 GR 筛选缓冲液 10X(Panvera， 部件号 P2814， 开始时贮存在 -70℃， 一旦解冻则贮存在室温 )。 所有试剂均避免反复冷冻 / 解冻。 GR 筛选缓冲液 10X 包含 100mM 磷酸钾， 200mM 钼酸钠， 1mM EDTA， 及 20％的 DMSO。
将于 100％ DMSO 中的试验化合物 (1μL) 和对照 (1μL) 加到黑色聚苯乙烯 384- 孔 板 (Greiner 小体积黑色平底， 部件号 784076) 中。0％对照为 100％的 DMSO， 100％对照为 10μM 的地塞米松。 将背景溶液 (background solution)(8μL ； 测定缓冲液 10X， 稳定化肽， DTT， 及冰冷的 MQ 水 ) 加到背景孔中。GS Red 溶液 (7μL ； 测定缓冲液 10X， 稳定化肽， DTT， GS Red， 及冰冷的水 ) 加到除背景孔之外的所有孔中。 GR 溶液 (7μL ； 测定缓冲液 10X， 稳定 化肽， DTT， GR， 及冰冷的水 ) 加到所有孔中。将培养板密封并在暗处和室温下培养 2 小时。 在 Analyst 板读数器 (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation) 或其它能够记 录荧光偏振的类似板读数器中对板进行读数 ( 激发波长 530nm， 发射波长 590nm， 分色镜在 并示于表 1 中。 561nm)。利用 Xlfit 模型 205 计算 IC50 值，
表1
17 19 21 23 25 6.6 2.7 5.5 5.9 12 18 20 22 24 2.3 1.3 5.9 3.849