本发明涉及新颖的喹唑啉酮化合物及其制备方法，特别涉及： 1）预防和治疗各种糖尿病并发症用的，分子式为：
的新颖喹唑啉酮化合物及其盐类，式中，R是氢原子或低烷基;R1是低烷基、取代或未取代的苯基、或者芳烷基;而R2、R3、R4和R5为相同或不同的基团，各自可分别为氢原子、卤素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基、或低烷氧基羰基-低链烯基，或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团合起来形成亚甲二氧基，而其他两个基团为氢原子;
2）所述化合物及其盐类的制备方法;
3）一种含有所述化合物作为活性组分的药剂。
众所周知，糖尿病并发症包括糖尿病神经官能症、糖尿病白内障、和诸如糖尿病视网膜炎、糖尿病肾变病之类的糖尿病所引起的微血管病等，这些并发症均由山梨醇之类的多元醇在体内积累所诱发，其中山梨醇是藉助体内醛糖还原酶的作用，从已糖转化而来[参看：The New England Journal of Medicine，Vol.288，831-836（1973）]。为预防和治疗糖尿病并发症，迄今人们已提出种种能抑制多无醇在体内积累的醛糖还原酶抑制剂，例如具有苯并二氢吡喃（Chromane）环的化合物（参见Japanese Patent FirstPublication Nos.53653/1978 and 45185/1982，and U.S.Patent 4，117，230），具有噻唑烷环的化合物（参看（Japanese Patent First Publication No.104876/1981），和具有2，3-二氮杂萘环的化合物（参看Japanese Patent First Publication No.95582/1979）等。
此外，虽然某些喹唑啉酮化合物已为人们所知，例如3，1′-二甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[参看Chemie Berichte，Vol.103，2394（1970）]和3，1′，3′-三甲基-螺1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[参看Chemie Berichte，Vol.110，3849（1977）]，但对这类喹唑啉酮化合物的药理学活性却前所未闻。
本发明人对各种[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺环化合物及其药理学活性进行了大量研究，意外地发现，以分子式（Ⅰ）所表示的化合物，即在已知的[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺环化合物的1′-和3′-位置处无取代基的新化合物具有极好地醛糖还原酶抑制效能。
本发明的目的在于提供一类具有极好的醛糖还原酶抑制效能，因而能用于预防和治疗糖尿病并发症的新颖喹唑啉酮化合物。本发明的另一个目的是提供所述新颖化合物的制备方法。本发明的进一步目的是提供用于制备所述新颖喹唑啉酮化合物的新颖中间体。本发明的更进一步目的是提供一种适合糖尿病并发症预防和治疗用的药剂。通过以下描述，本发明的上述和其他目的，及其优点对于该技术领域中的熟练人员将是显而易见的。
本发明的化合物系具有上述分子式（Ⅰ）的结构。
分子式（Ⅰ）中的取代基系指下列基团：
术语“低烷基”表示具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或正戊基、异戊基等。术语“低烷氧基”系指包含1至5个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等、术语“取代或未取代苯基”系指苯基或被选自由一个低烷基或一个卤素原子组成的基团所取代的苯基，例如在烷基部分包含1至5个碳原子的烷基-苯基（如：甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、异丙基苯基、正丁基苯基、正戊基苯基等）;和囟代苯基（如氯代苯基、氟代苯基溴代苯基）。术语“芳烷基”系指在烷基部分包含1至3个碳原子的苯基烷基，如苄基和苯乙基等。术语“卤素原子”系指氟、氯或溴。术语“烷氧基羰基”系指包含2至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，如甲氧羰基（甲酯基）、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基等。术语“低烷氧羰基-低链烯基”系指被上述定义的低烷氧基羰基所取代的，包含2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如甲氧羰基乙烯基、乙氧羰基乙烯基、正丙氧羰基乙烯基、异丙氧羰基乙烯基、正丁氧羰基乙烯基、正戊氧羰基乙烯基等。
分子式（Ⅰ）中较佳取代基团如下：R为氢或C1-4烷基;R1为C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;R2、R3、R4和R5各自为氢、卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基、或C2-5烷氧基羰基-C1-4链烯基，或者由R2、R3、R4和R5中相邻两个基团所形成的亚甲二氧基。
本发明的较佳化合物是由分子式（Ⅰ）所表示的，并符合下列条件的化合物：即式中R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;而R2、R3、R4和R5为相同或不同的基团，各自可以是氢、卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4链烯基，或者R2、R3、R4和R5中相邻两个基团合起来形成亚甲二氧基，而另外两个基团是氢。
本发明的更佳化合物是由分式（Ⅰ）所表示的，且符合下述条件的化合物：即式中R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;R2是氢、卤素或C1-4烷基;R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4链烯基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢或卤素。
本发明的最佳化合物是由分子式（Ⅰ）所表示的，并符合下述条件的物质：即式中R是氢、甲基或异丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基·苯基、氯代苯基或苄基;R2是氢、氯或甲基;R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧羰基或乙氧羰基乙烯基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。
本发明的特佳化合物是由分子式（Ⅰ）所表示的，并符下述规定的物质：即式中R是氢或异丁基;R1是甲基、正丁基、戊基、甲基-苯基、氯代苯基或苄基;R2是氢或甲基;R3是氢、氟、氯、溴、甲基或乙氧羰基;R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。
在另一较佳实施例中，R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是氢;R3是卤素;R4是氢、卤素或C1-4烷基;以及R5是氢或卤素。特别是，R为氢或异丁基;R1为甲基;R2为氢;R3为氟、氯或溴;R4为氢、氯或甲基;以及R5为氢或氯。
本发明的化合物（Ⅰ）分子中有一不对称碳原子，因此所述化合物可以包括两个旋光异构体。本发明包括这些旋光异构体及其外消旋混合物。
按照本发明，R为氢原子的化合物（Ⅰ），亦即分子式为：
的化合物或其盐可通过下述步骤制备，分子式（Ⅰ-a）中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均与前述相同。
（A）使分子式（Ⅱ）或（Ⅲ）的化合物进行环化反应，式中R6是低烷基，Z1是氧原子或硫原子，而R1、R2、R3、R4和R5的定义均如前述。
（B）使分子式（Ⅳ）的化合物与分子式（Ⅴ）所表示的胺化合物或及其盐进行反应，式中，R7是低烷基，R1、R2、R3、R4和R5的定义均与上述相同。
或者
（C）使分子式为Ⅵ：
的化合物水解，式中Z2是硫原子或亚氨基，R1、R2、R3、R4和R5的定义均如前述。或者可将生成物再转化成其盐的形式。
化合物（Ⅱ）或（Ⅲ）的环化反应能在合适的溶剂中进行。化合物（Ⅱ）的环化反应最好或在酸存在下，或在碱性试剂和/或氧化剂存在下进行。其中，所述的酸包括盐酸、氢溴酸和甲酸等。所述的碱处理剂包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱金属碳酸盐（例如碳酸钾等）等。而氧化剂包括过氧化氢、m-氯代过氧化苯甲酸、臭氧和过氧化镍等。合适的溶剂包括水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、1，2-二氯苯等。反应最好在20℃至100℃温度下进行，其中尤以60至90℃为佳。
Z1为氧原子的化合物Ⅲ[以下称为化合物（Ⅲ-a）]的环化反应最好在150℃-250℃的温度下进行，其中尤以180℃-200℃为佳。溶剂可以选用1，2-二氯苯、硝基苯、萘和联苯等。
Z1为硫原子的化合物Ⅲ[以下称为化合物（Ⅲ-b）]的环化合反应最好在碱处理剂和/或氧化剂存在下进行。其中，碱处理剂包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱金属碳酸盐（例如碳酸等）等。氧化剂包括过氧化氢、m-氯代过氧化苯甲酸、臭氧和过氧化镍等。而溶剂包括水、甲醇、丙酮、乙酸或它们的混合物。反应最好在0-80℃温度下进行。
化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）或其盐的反应能在合适的溶剂中进行。化合物（Ⅳ）最好包括一种以分子式（Ⅳ）所表示的，且式中R7为低烷基的化合物，其中所述的低烷基可以是甲基、乙基、丙基和丁基等。化合物（Ⅴ）的盐包括诸如氢氯化物、硫酸盐之类的无机酸等。而溶剂包括二氯苯、甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合物。反应通常在室温至200℃的常压或加压条件下进行，其中温度以50-160℃为宜。若反应在较为和缓的条件下进行时，则中间体有时可以晶体的形式析出，然后可与化合物（Ⅴ）反应，以得到所需的化合物（Ⅰ-a）。
化合物（Ⅵ）的水解能在合适的溶剂中进行。其中Z2为硫原子的化合物（Ⅵ）[以下称为化合物（Ⅵ-a）]的水解最好在碱处理剂和氧化剂存在下进行;而Z2为亚氨基的化合物（Ⅵ）[以下称为化合物（Ⅵ-b）]的水解反应最好在亚硝基化试剂存在下进行。所述的碱处理剂和氧化剂包括在化合物（Ⅲ-a）的环化反应中所提到的试剂。亚硝基化试剂包括碱金属亚硝酸盐、亚硝酸烷基酯、亚硝酰氯和二氧化氮等。此外，溶剂包括水、乙酸、硫酸等等。反应最好在0℃至80℃的温度下进行。
另一方面，分子式（Ⅰ-b）的化合物或其盐
可以通过用卤化剂处理分子式（Ⅰ-c）的化合物或其盐
或者再将生成物转化成其盐的形式而制得。在分子式（Ⅰ-b）中，R31是卤素原子，R41是氢原子或低烷氧基，R51是氢原子或卤素原子，R和R1的定义均如前述;而分子式（Ⅰ-c）中，R，R1和R41的定义均与前述相同。
原料化合物（Ⅰ-c）可以游离碱或其盐的形式，例如碱金属盐（例如钠盐、钾盐）的形式用于反应中。
用卤化剂处理化合物（Ⅰ-c）的反应能在合适的溶剂中进行。所述囟化剂包括硫酰氯、氯、溴、二氯化碘代苯和N-溴丁二酰亚胺等。溶剂包括乙酸、四氢呋喃、二噁烷、水或它们的混合物。反应最好在0℃至100℃的温度范围内进行，其中尤以20-70℃为佳。
此外，分子式（Ⅰ-d）的化合物或其盐可通
过使分子式（Ⅶ）的化合物与烷基卤之类的烷基化剂
反应，再除去保护剂，或者再将生成物转化成其盐的形式来制备。所述分子式（Ⅰ-d）中的R′是低烷基，R1、R2、R3、R4、和R5的定义均与上述相同;分子式（Ⅶ）中的X1和X2为保护基，而R1、R2、R3、R4、和R5的定义均如前述。
在原料化合物（Ⅶ）中，保护基X1和X2包括适合保护氨基或亚氨基的任何普通保护基，例如乙酰基、苄氧甲基、苯甲酰基苄氧羰基和四氢呋喃基等。
用低烷基卤对化合物（Ⅶ）的烷基化反应最好在合适的溶剂中，并在诸如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾之类的碱存在下进行。所述溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮和二甲基亚砜等。反应最好在-20℃至100℃的温度范围内进行。
保护基的去除可以采用适合相应保护基的普通方法实现，例如水解、电解还原、碱处理、酸处理、催化还原和氧化等。游离碱转化成盐的反应能用普通方法实现。
若所得的化合物（Ⅰ）是外消旋混合物的形式，则可以用普通方法使它们解析为各个旋光异构体。例如旋光拆开可通过下述方法实现：让化合物（Ⅰ）的外消旋混合物与拆解试剂在合适的溶剂中进行反应，然后利用两个非对映盐的溶解度差异，先从母液中分离出几乎不溶的晶体状非对映盐，接着再分离溶解的非对映盐。所述的拆解试剂包括诸如番木鳖碱、奎宁、辛可尼定、N-正辛基葡糖胺、脱氢枞胺之类的天然产物和α-甲苄胺、赖氨酸、苯丙氨酰胺、酪氨酸酰肼之类的旋光化合物等。所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃、水或它们的混合物。由此制备的非对映盐可以用酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸等）处理，使之转化成所需的旋光化合物（Ⅰ）。
用于上述反应的原料化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）也是新颖化合物。例如，化合物（Ⅱ）可通过下述方法制备：在-20℃至50℃的温度下，使分子式（Ⅷ）的化合物与分子式（Ⅸ）的化合物或其盐（例如钠盐、钾盐等）
在含碱（如三乙胺等）溶剂中发生反应，生成分子式为（Ⅹ）的化合物：
以上各式中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均与前述相同;然后在0℃至100℃的温度下，使上述生成的化合物（Ⅹ）与分子式（Ⅺ）的化合物
或其盐在含碱（例如三乙胺等）溶剂中进行反应，式中R6的定义与上述相同。
化合物（Ⅲ）可在0至100℃的温度下，使化合物（Ⅹ）或其盐与分子式Ⅻ的化合物在含碱（例如1，8-二氮双杂环[5.4.0]-7-十一碳烯、三乙胺等）溶剂中发生反应而制得，式中Z1定义与上述相同。
而且，化合物（Ⅱ）也可在0-50℃的温度下，使化合物（Ⅲ-b）与分子式（ⅩⅢ）的化合物在含碱（例如氢化钠等）溶剂中发生反应而制得，
式中，X是氢原子，R6的定义与上述相同。
化合物（Ⅳ）可用下述方法制备：先在0-80℃的温度下，使化合物（Ⅷ）或其盐与分子式（ⅩⅣ）的化合物：
在含碱（如三乙胺等）溶剂中发生反应，生成分子式（ⅩⅤ）的化合物：
式（ⅩⅣ）中，R7是低烷基，X的定义与上述相同;式（ⅩⅤ）中，R2、R3、R4、R5和R7的定义如前述;然后再在50-120℃下，使化合物（ⅩⅤ）与尿素在溶剂中发生反应。
化合物（Ⅵ-a）的制备方法如下：将化合物（Ⅲ-b）置于合适的溶剂中，并加热至100-180℃，然后，将所生成的物质在20℃-100℃温度下用酸（如盐酸等）处理。
化合物（Ⅵ-b）可用下述方法制备：在20-100℃温度下，使化合物（Ⅹ）与胍或其盐在含（或不含）碱（如氢氧化钠等）的溶剂中发生反生，得到分子式为（ⅩⅥ）的副产物，式中
R1、R2、R3、R4和R5的定义均与上述相同。所述副产物（ⅩⅥ）再经酸（如盐酸等）处理后，即可得到化合物（Ⅵ-b）。
本发明的化合物（Ⅰ）能以游离碱或其药学上可接受的盐的形式作药物使用。所谓药学上可接受的盐包括诸如钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、1，2-乙二胺盐、二乙醇胺盐等。这些盐类能方便地采用一般方法，用碱处理化合物（Ⅰ）的游离碱形式而制得。
化合物（Ⅰ）及其盐类具有极好的醛糖还原酶抑制效能，因此可用于预防和治疗与糖尿病有关的各种慢性症状，即热血动物的糖尿病并发症，例如糖尿病神经官能症、糖尿病白内障、以及糖尿病视网膜炎和糖尿病的贤变病之类的糖尿病微血管病。本发明的化合物（Ⅰ）及其盐类也具有毒性低，且毒害神经副作用（例如步行障碍、反射消失、起立不能和脸下垂等）较小的优点。
本发明的化合物（Ⅰ）及其盐类可以口服或非肠道施用。它们可以普通药剂的形式施用，例如片剂、粒剂、细粒、粉剂、胶囊、针剂和眼药（如洗眼药水、眼药膏）等。这些药剂可以通过将活性化合物（Ⅰ）或其盐与普通药学上可接受的载体或稀释剂混合的方法制备。所谓药学上可接受的载体或稀释剂包括赋形剂（例如蔗糖、淀粉、甘露醇、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙等）、粘合剂（如甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇等）、分散剂（如淀粉、羧甲基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙等）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠等）、防腐剂（如苯甲酸钠、硫氢化钠等）、以及稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠等）等。
化合物（Ⅰ）及其药学上可接受的盐类之剂量取决于施用途径，患者年令、体重和状态，以及疾病的严重性等，通常在0.01-200毫克/公斤·天的范围内，但最好为0.1-50毫克/公斤·天。
化合物（Ⅰ）及其盐类的药理效能可通过下列实验说明：
实验1 醛糖还原酶抑制效能
A方法
醛糖还原酶系从雄兔（体重2.5-3.5公斤）的晶状体中得到，所用方法与有关文献（J.Biol.Chem.，Vol.240，877-882（1965）]中所描述的相同。试验化合物对醛醣还原酶抑制效能的测定方法与文献：Biochim.Biophys.Acta.，Vol.128，474-482（1966）中所述相同。试验化合物的醛糖还原酶抑制效能系以抑制50%醛糖还原酶活性（即50%抑制浓度：IC50）时所需的该化合物浓度表示。
B试验化合物
（本发明的化合物）
1.6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
2.d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
3.6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-钠盐;
4.d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-，2′，5′-三酮;
5.6-氯-3，7-二甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
6.6-溴-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
7.6，7-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
8.6，8-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
9.6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
10.1-异丁基-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮;
（参比化合物）
11.3，1′-二甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[在Chem.Ber.，103，2394（1970）中揭示];
12.3，1′，3′-三甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[在Chem.Ber.，110，3849（1977）中揭示]。
C.结果
实验结果如表1所示
表1
实验2 抑制多元醇积累的效能
A.方法
将威斯特（Wister）雄鼠（3-4周令）分成下列三组（每组3只），分别喂以不同食物：
（1）试验化合物服用组：喂以添加20%半乳糖，并含有20毫克%试验化合物的食物（即每100克食物中含有20毫克试验化合物）;
（2）半乳糖对照组：喂以添加20%半乳糖的食物;
（3）正常对照组：喂以正常食物（无半乳糖）经6天喂食后，在乙醚麻醉下，割断鼠的颈总动脉，将它们杀死，并立即取出两边的的坐骨神经，用Science，182卷，1146-1148（1973）中所描述的乙酰基一丙酮法测定坐骨神经中积累的多元醇量。多元醇积聚的抑制率（%）系用下式计算：
B.结果
实验结果表明，用于实验1的本发明之化合物（即编号为1至10的试验化合物），其对多元醇积累的抑制率均在50%以上。
实验3
给ddY雄性小鼠（体重25克，每组3只）口服含有0.5%试验化合物的羧甲基纤维素悬浮液，在此后14天中对这些鼠的全身行为和症状进行观察。结果发现，凡以10克/公斤的剂量服用本发明之化合物[即;d-和d1-6-氯-3-甲基一螺（1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉）-2，2′，5′-三酮]的小鼠无一死亡，而且也未观察到诸如步行障碍、反射消失、起立不能、脸下垂、呼吸困难、皮肤潮红和流泪之类的异常症状。
本发明之化合物（Ⅰ）及其盐类，以及它们的制备将通过下述例子和制备方法予以说明。
例1
将4克5-氯-1-甲基氨基甲酰靛红溶于40毫升四氢呋喃中，并加入4克2-乙基异硫脲氢溴化物和3毫升三乙胺，上述混合物在室温下搅拌1小时后，再在减压下蒸浓，以除去溶剂。接着在残余物[即6-氯-3甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉]中加入10%盐酸（50毫升），并在70-80℃温度下将混合物搅拌3小时。冷却后过滤，最终得到2.5克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮沉淀，收率为53.1%。
熔点：＞280℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3300，1780，1740，1718
质谱（荷质比）：280（M+）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.80（3H，s），6.92（1H，d，J＝9赫兹），7.06（1H，d，J＝2赫兹），7.40（1H，d，d，J＝9赫兹J＝2赫兹），9.11（1H，s），10.07（1H，s），11.40（1H，s）
例2至例20
采用1中所述的同样方法处理相应的原料化合物，生成物示于表2。
例21
将2.0克3-甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基-羰基）-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉加到20毫升10%盐酸中，上述悬浮液在70-80℃温度下搅拌3小时，冷却后过滤，所得沉淀物在二甲基亚砜中重结晶，最后得到1.2克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：大于280℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3300，3120，3080，1781，1735，1680，1615
质谱（荷质比）：246（M+）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.80（3H，s），6.70-7.50（4H，m），9.05（1H，s），9.91（1H，s），11.31（1H，s）
例22-23
按例21中所述的同样方法处理相应的原料化合物，得到下列化合物：
（例22）3-（4-甲基-苯基）一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮·1/2HCON（CH3）2
熔点：213-215℃（在二甲基甲酰胺一水中重结晶）;
红外ν石蜡最大（厘米-1）：1780，1740，1670，1608
质谱（荷质比）322（M+）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.32（3H，s），2.80（3H，d，J＝11赫兹），6.80-7.60（8H，m），9.20（1H，s），10.08（1H，s），10.86（1H，s）
（例23）3-（4-氯苯基）-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮·1/2HCON（CH3）2
收率：82.7%
熔点：大于280℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：1788，1740，1662，1610
质谱（荷质比）：342（M+）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.80（3H，d，J＝11赫兹），6.90-7.70（8H，m），9.60（1H，s），10.20（1H，s），11.70（1H，s）
例24
（1）将9.6克5，6-二氯-1-甲基氨基甲酰靛红加到100毫升四氢呋喃中，所形成的悬浮液内再加入3.0克硫脲和5.6毫升三乙胺，然后在室温下搅拌5小时，经过滤后得到4.1克[6，7-二氯-3-甲基-4-羟基-4-硫脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉]沉淀物，熔点为225-228℃。
（2）将2.8克6，7-二氯-3-甲基-4羟基-4-硫脲基一羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并加入0.32克氢化钠（60%油状悬浮液），上述混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2毫升乙基溴，继续搅拌30分钟，然后在减压下将溶剂蒸出。接着在残余物[即：6，7-二氯-3-甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）一羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉]中加入30毫升10%盐酸，将此混合物在70℃温度下搅拌4小时。冷却后过滤，所得沉淀物用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，尔后在二甲基甲酰胺一水中重结晶，最后得到1.4克6，7-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3250，1770，1720，1615，1597
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.78（3H，s），7.09（1H，s），7.29（1H，s），9.12（1H，s），10.18（1H，s），11.41（1H，s）
例25
将1.5克3-甲基-4-羟基-4-脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉加到30毫升1，2-二氯苯中，然后将此混合物边搅拌边回流加热1.5小时。冷却后过滤，沉淀物在二甲基亚砜中重结晶，最后得到0.8克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔点;大于280℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3300，3120，3080，1781，1735，1680，1615
质谱（荷质比）：246（M+）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.80（3H，s），6.70-7.50（4H，m），9.05（1H，s），9.91（1H，s），11.31（1H，s）
例26
将17.24克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮加到170毫升乙酸中，所形成的悬浮液内再逐滴加入8.54毫升硫酰氯，在室温下搅拌1.25小时后，倾入500毫升冰-水中，并进行过滤。将所得晶体状沉淀物溶于1升乙醇中，滤去不溶性物质。滤液先用活性炭处理，接着在减压下蒸出溶剂。在残余物中加水后，再进行过滤，沉淀物用水洗涤后予以干燥。将上述操作再重复一次，最后得到14克d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮一水合物，收率为71.3%[该产物在喹唑啉酮骨架的4号位置处具有R-构型]。
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3650，3450，3300，3220，3100，1765，1730，1660，1600
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.80（3H，s），6.92（1H，d，J＝9赫兹），7.06（1H，d，J＝2赫兹），7.40（1H，d，d，J＝9赫兹，J＝2赫兹），9.11（1H，s），10.07（1H，s），11.40（1H，s）
[α]20D+32.9°（c＝1，乙醇）
例27-29
按例26中所述的同样方法处理相应的起始物料，所得化合物示于表3。
表3
＊1）：该化合物是左旋异构体
＊2）：该化合物的核磁共振谱数据
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：2.79（3H，s），3.82（3H，s），7.15（1H，s），9.10（1H，s），9.55（1H，s），11.38（1H，s）
例30
将1.23克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于50毫升乙酸中，并加入4.0毫升碘和硫酰氯。上述混合物在60℃温度下搅拌90小时后予以冷却，再加入100毫升水，接着置于冰中冷却，同时进行搅拌。过滤后所得晶体状沉淀物再溶于氢氧化钠水溶液中，滤去不溶性物质。然后用10%盐酸中和滤液，再进行过滤，沉淀物用水洗涤和干燥后，最终得到1.35克6，8-二氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为85.4%。
熔点：大于280℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3200，1799，1722，1640
质谱（荷质比）：314（M-1）316（M+1），318（M+3）
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.77（3H，s），7.06（1H，d，J＝3赫兹），7.59（1H，d，J＝3赫兹），9.10（1H，s），9.53（1H，s），11.1-11.7（1H，br）
例31
将1.4克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于10.86%（重量百分浓度）氢氧化钠水溶液中，然后用活性炭处理上述溶液，接着在减压下蒸浓。残余物在乙醇中结晶析出后，进行过滤，所得晶体用乙醇和异丙醚洗涤，并使之干燥，最后得到1.17克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-钠盐，产率为77.3%。
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3330，3180，1703，1648
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.62（3H，s），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.5（2H，m），9.3-9.8（1H，br）
例32
按例31中所述的同样方法处理相应的起始物料，得到下列化合物：d-6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮-1′-钠盐（收率为84.6%）。
熔点：大于280℃
[α]20D+48.7°（c＝1，水）
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3620，3300，1708，1683，1645，1600
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.63（3H，s），6.72（1H，d，J＝10赫兹），6.76（1H，d，J＝3赫兹），7.13（1H，d，d，J＝10赫兹，J＝3赫兹），7.34（1H，s），9.57（1H，s）
例33
将294.3克靛红加到3升四氢呋喃中，然后在15℃温度下，边搅拌边向上述悬浮液加入279毫升三乙胺和129.8毫升异氰酸甲酯。上述混合液在20-25℃温度下继续搅拌2.5小时（此混合液中生成了1-甲基一氨基甲酰靛红）后，再加入444.2克2-乙基异硫脲氢溴化物和55.8毫升三乙胺，并回流加热2小时。冷却后，在减压下将溶剂蒸出。在残余物（即3-甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉]中加入4升10%盐酸，尔后在70℃温度下搅拌4小时。冷却后过滤，沉淀物先后用水、甲醇（1升）和氯仿（1升）洗涤，干燥后得到369.2克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为75%。
上述产物的物理化学性质与例21中所制备的产物性质相同。
例34
（1）将12.3克dl-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和21.5克番木鳖碱二水合物在加热的情况下溶于625毫升甲醇和水的混合物中（体积比为3∶2）。俟溶液冷却后于以过滤，即得沉淀物[滤液称为“滤液（Ⅰ）”]。由此获得的晶体在甲醇和水（3∶2）的混合液中重结晶，最终得到7.8克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮番木鳖碱的盐
[α]20D-67.0°（c＝1，二甲基甲酰胺）
将以上所得的7.8克盐溶于20毫升水中，并加入2毫升浓盐酸。过滤后，使沉淀物在甲醇和水的混合液中重结晶，最终获得2.3克d-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔点：174-176℃
[α]20D：+34.7°（c＝1，乙醇）
（2）将上述（1）中得到的滤液（Ⅰ）在减压下蒸干，然后使残余物溶于60毫升水中，再经6毫升浓盐酸中和后，予以过滤，即得沉淀物。滤液在减压下蒸馏，以除去溶剂，过滤后得到沉淀物。上述晶体在甲醇和水的混合液中重结晶，最终得到2.1克1-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。熔点：174-176℃。
[α]20D-34.7°（c＝1，乙醇）
例35
（1）将8.1克dl-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和奎宁（由16.0克盐酸奎宁制得）溶于450毫升甲醇和水的混合液（体积比为2∶1）中，同时进行加热。俟溶液冷却后，予以过滤，得到沉淀物（滤液称为“滤液（Ⅱ）”]。此即获得4.0克d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮奎宁盐。
[α]20D-20.8°（c＝1，二甲基甲酰胺）
在上述所得的盐（4.0克）中，加入2%盐酸，并予以过滤，沉淀物在甲醇和水的混合液中重结晶后，得到1.1克d-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：267℃
[α]20D+37.6°（c＝1，乙醇）
（2）用10%盐酸将上述（1）中所得的滤液（Ⅱ）之PH值调节至2，经过滤后得到沉淀物。滤液先用碳酸氢钠中和，再用乙酸乙酯萃取。萃取液在减压下蒸馏，以除去溶剂，残余物用2%盐酸中和后过滤，所得沉淀物在甲醇和水的混合液中重结晶，最终获得0.7克1-6-氟-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：267℃
[α]20D-39.6°（c＝1，乙醇）
例36
将3.06克3′-乙酰基-1′-苄氧甲基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮溶于20毫升二甲基甲酰胺中，并加入1毫升甲基碘，再在冰冷却下将0.3克60%氢化钠分成几次加入。上述混合物在室温下搅拌30分钟后，加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经脱水和蒸馏后除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱提纯（用氯仿作为溶剂），最终得到3克油状3′-乙酰-1′-苄氧甲基-1，3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为94.5%。红外ν石蜡最大（厘米-1）：1800，1720，1640，1600
（2）将上述3.0克产物溶于20毫升乙醇中，并加入0.2克钯黑，然后将此混合物在2至3个大气压的氢气压力下进行5小时催化还原。反应完毕后滤去催化剂，并蒸出溶剂。残余物溶于10%碳酸钠水溶液中，接着在60-80℃温度下加热30分钟，尔后用10%盐酸中和，过滤后所得的沉淀物在二甲基甲酰胺水溶液中重结晶，最终生成0.85克3′-乙酰基-1，3，-二甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：261-263℃
质谱（荷质比）：302（M+）
红外ν石蜡最大（厘米-1）：1800，1760，1715，1640
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.40（3H，s），2.80（3H，s），3.36（3H，s），
3.00-4.00（1H，br），6.90-7.60（4H，m）
（3）将上述产物（1.0克）加到乙醇钠溶液（由161毫克金属钠和20毫升乙醇配制）中，并在室温下搅拌3小时。俟溶剂蒸出后，残余物用10%盐酸中和，并使其静止放置。过滤后所得的沉淀物在二甲基甲酰胺水溶液中重结晶，最后生成500毫克无色棱晶状的1，3-二甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：223-225℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3300，3200，1782，1730，1630
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.86（3H，s），3.33（3H，s），7.00-7.63（4H，m），9.10（1H，s），11.40（1H，br）
例37
按例36-（1）所述的同样方法处理3′-乙酰基-1′-苄氧甲基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮和异丁基碘，最后得到3′-乙酰基-1′-苄氧甲基-1-异丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：70-72℃
质谱（荷质比）：464（M+）
核磁共振（二甲基亚矾-d6）δ：
0.9-1.3（6H，m），1.9-2.3（1H，m），2.45（3H，s），2.84（3H，s），3.5-4.1（2H，m），4.68（2H，s），5.16（2H，s），6.6-7.1（3H，m），7.1-7.5（4H，m）
上述产物按例36-（2）和（3）中所述的同样方法进行处理后，最终得到1-异丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：270℃
质谱（荷质比）：302（M+）
红外ν石蜡最大（厘米-1）：1790，1723，1645，1608
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
0.90（6H，d，J＝7赫兹），1.8-2.3（1H，m），2.79（3H，s），3.6-4.0（2H，m），6.9-7.6（4H，m），9.02（1H，s），11.19（1H，s）
例38
将例37中制得的0.76克1-异丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮加到15毫升乙酸中，所形成的悬浮液内再加0.3毫升硫酰氯和微量碘，并在室温下搅拌19小时。然后将此反应混合物倾入冰水中，经过滤后所得的晶体状沉淀物再溶于10%氢氧化钠水溶液中，滤去不溶性物质，并用10%盐酸中和滤液，再予以过滤，以分离出沉淀物。重复上述溶解和沉淀操作步骤，过滤后的沉淀物再经干燥，最终得到0.45克6-氯-1-异丁基-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
熔点：118℃
质谱（荷质比）：338（M++1），336（M+-1）
红外ν石蜡最大（厘米-1）：1790，1735，1645，1602
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
0.90（6H，d，J＝7赫兹），1.7-2.4（1H，m），2.79（3H，s），3.6-4.0（2H，m），7.03（1H，d，J＝3赫兹），7.10（1H，d，J＝10赫兹），7.40（1H，d-d，J＝10赫兹，J＝3赫兹），9.09（1H，s），11.26（1H，s）
例39
由9.41克（5-氯-2-乙氧碳酰氨基苯基）草酰脲、5.11克40%甲胺一甲醇溶液、200毫升甲苯和20毫升乙醇组成的混合物在高压容器中搅拌4小时，温度为120℃。冷却后予以过滤，以分离沉淀析出的晶体，再相继用甲苯和甲醇洗涤，干燥后得到2.33克6-氯-3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述产物的物理性质与例1中所得到的产物相同。
例40
由8，37克（2-乙氧基氮基甲酰氨基苯基）草酰脲、21.5克10%甲胺一乙醇溶液和200毫升2，3-二氯苯组成的混合液在压力容器中搅拌2小时，温度为150℃。冷却后用1N NaH溶液萃取，其后水层用10%盐酸中和，析出的晶体经过滤后分离，再相继用水和乙醇洗涤，干燥后得到2.6克3-甲基一螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述产物的物理性质与例21中所得到的产物相同。
例41
由2.65克（2-甲氧基氨基甲酰氨基苯基）-草酰脲、12克10%甲胺-乙醇溶液和60毫升甲苯组成的混合物在压力容器中搅拌4小时，温度为110℃。然后按例40中所述的同样方法处理上述反应混合物，最终得到0.51克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
所得产物的物理性质与例2中制得的产物相同。
例42
（1）将27.9克（2-乙氧碳酰氨基苯基）草酰脲溶于由17克40%甲胺-乙醇溶液、600毫升甲苯和600毫升甲醇所组成的混合液中，并在室温下搅拌1小时。析出的晶体经过滤后分离，再经甲苯洗涤和干燥，最后得到29克结晶产物，熔点为130-133℃。
（2）将2.51克上述结晶产物、6.1克20%甲胺-乙醇溶液、60毫升甲苯和6毫升乙醇所组成的混合物在压力容器中搅拌4小时，温度110℃。冷却后过滤，以分离沉淀析出的晶体，再经干燥，最终得1.06克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′5′-三酮甲胺盐。
熔点：大于280℃
核磁共振（二甲基亚砜-d6）δ：
2.28（3H，S），2.67（3H，S），6.4-7.3（9H，m）
质谱（荷质比）：246（M+-31）
例43
按例42（1）中所述的同样方法处理139.5克（2-乙氧基碳酰氨基苯）草酰脲。析出的晶体经过滤后分离，再将其加到由85.25克40%甲胺-甲醇溶液、3.3升甲苯和330毫升乙醇组成的混合液中，并在75℃左右的温度下回流加热15分钟。然后在反应混合物中逐滴加入155克40%甲胺-甲醇溶液，一小时后添加完毕，继续回流加热2.5小时。析出晶体经过滤分离后，再溶于水中。所得水溶液用10%盐酸中和，再进行过滤，以分离析出的晶体，尔后用乙醇洗涤和干燥，最终得到43克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
例44
（1）将4.08克1-甲基氨基甲酰靛红溶于50毫升四氢呋喃中，再加入2.22克三乙胺和1.7克硫脲，然后在室温下搅拌3小时。析出晶体经过滤后分离，并用水洗涤和干燥，最后得到3.7克4-羟基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点在280℃以上（在二甲基甲酰胺-乙醇中重结晶）。
（2）将上述得到的1.0克产物溶于10毫升10%氢氧化钠水溶液中，并加入2毫升30%过氧化氢，然后在室温下搅拌一小时。反应完毕后，上述反应混合物用10%盐酸酸化，析出晶体经过滤分离后，再经洗涤和干燥，最终得到0.75克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为85.4%。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
例45
按上述例44（1）中所述的同样方法处理9.6克5，6-二氯-1-甲基氨基甲酰靛红，结果获得4.1克6，7-二氯-4-羟基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点为225-228℃。所得产物再经例44（2）中所述的同样方法处理，最终得到6，7-二氯-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述产物的物理性质与例24中所得产物的性质相同。
例46
将1.0克4-羟基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉溶于20毫升10%氢氧化钠水溶液中，并在40-50℃温度下搅拌1.5小时。冷却后，反应混合物用10%盐酸酸化，析出晶体经过滤后分离，再经洗涤和干燥，最终得到1.3克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为85.4%。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
例47
（1）将2.2克4-羟基-4-硫脲羰基-3-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉溶于30毫升二氯苯中，并在200℃温度下搅拌2小时。析出晶体经过滤后分离，再在二甲基亚砜-水溶液中重结晶，最后生成1.3克2′-亚氨基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，5′-噻唑啉]-2，4，-二酮，熔点在280℃以上。
（2）将上述1.3克产物溶于20毫升10%盐酸中，并在80℃温度下搅拌3小时。析出晶体经过滤后分离，然后在二甲基甲酰胺-水中重结晶，最后得到1.1克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，5′-二酮-2′-硫酮，熔点大于280℃。
（3）将1.0克上述产物溶于10毫升10%氢氧化钠水溶液中，并加入2毫升30%过氧化氢，然后在室温下搅拌一小时。反应完毕后，再用10%盐酸酸化。反应混合物中析出的晶体经过滤后分离，再经洗涤和干燥，最终得到0.85克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为90.8%。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
例48
（1）将0.57克盐酸胍加到5毫升四氢呋喃中，并加入0.6毫升10NNaOH，在室温下搅拌5分钟后，再加入15升四氢呋喃和1.02克1-甲基氨基甲酰靛红，继续在室温下搅拌4小时，然后将溶剂蒸出。在残余物中加入10毫升10%盐酸，接着回流加热一小时。冷却后，反应混合物中析出的晶体经过滤后分离，再用水和乙醇洗涤，最终得到0.86克2′-亚氨基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，5′-二酮，熔点为257-259℃。
（2）将0.123克上述产物溶于乙酸（1毫升）和水（2毫升）的混合液中，然后在室温下逐滴加入1毫升含有0.052克亚硝酸钠的水溶液，在该温度下搅拌1小时后，将溶剂蒸出。残余物经硅胶柱色谱提纯（采用氯仿与甲醇之比为7∶3的混合液作为溶剂）后，最终得到39毫克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
例49
将1克3-甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉溶于10毫升10%氢氧化钠水溶液中，再加入2毫升30%过氧化氢溶液，在室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应混合物用10%盐酸酸化，析出的晶体经过滤分离后，再经乙醇洗涤和干燥，最终得到0.6克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮，收率为75%。
上述产物的物理性质与例21中所得产物的性质相同。
以下将举例说明起始物料的制备方法：
制备方法1
将9.9克5-氟靛红、1毫升三乙胺和30毫升二甲基甲酰胺组成的混合物在冰冷却下边搅拌，边滴加3毫升异氰酸甲酯。添加完毕后，在室温下搅拌30分钟，经过滤后得到8.7克5-氟-1-甲基氨基甲酰靛红沉淀物，熔点为230-232℃。
制备方法2至20
按制备方法1中所述的同样方法处理相应的起始物料，所得化合物列于表4。
表4
＊1）该化合物与Ann.Chem.，1974，page2003.
页中所揭示的化合物相同。
[Ⅱ]（R1＝CH3，R2＝H）（续表4）
[Ⅲ]（R1＝CH3，R5＝H）（续表4）
[Ⅵ]（R2-R5＝H）
制备方法23
将8.16克1-甲基氨基甲酰靛红溶于100毫升四氢呋喃中，再加入7.4克2-乙基异硫脲氢溴化物，在室温下搅拌3小时。反应混合液中沉淀物经过滤分离后，再用水洗涤和干燥，最终获得8.0克3-甲基-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点大于280℃。
制备方法24至25
按制备方法23中所述的同样方式处理相应的起始物料，结果得到下列化合物：
（24）3-（4-甲基-苯基）-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点215-218℃（在二甲基甲酰胺-水中重结晶）。
（25）3-（4-氯苯基）-4-羟基-4-（2-乙基异硫脲基）羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点223-224℃。
制备方法26
将10.2克1-甲基氨基甲酰靛红，0.3克1，8-二氮双环[5.4.0]-7-十一碳烯溶于100毫升四氢呋喃中，再加入4.5克尿素，回流加热10小时。冷却后，反应混合液中沉淀物经过滤后分离，再用水和甲醇洗涤，接着在二甲基亚砜和乙醇混合液中重结晶，最终得到3-甲基-4-羟基-4-脲基羰基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉，熔点大于280℃，质谱（荷质比）：246（M+-18）。
制备方法27
（1）将7.38克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-喹唑啉]-2，2′，5′-三酮于60毫升二甲基甲酰胺中，在15℃温度下加入1.2克60%氢化钠，然后在室温下搅拌30分钟。接着在室温下加入4.71克苄氧甲基氯，在室温下继续搅拌30分钟。此后，向反应混合物加水，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤和脱水后，再予以蒸馏，以除去溶剂。残余物在二甲基甲酰胺-水中结晶，最终得到10.4克1′-苄氧甲基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮
熔点：226-227℃
红外ν石蜡最大（厘米-1）：3200，3050，1800，1735，1660。
（2）以上所得产物和乙酰氯经上述同样方法处理（除使用异丙醇-异丙醚作为结晶溶剂外）后，得到3′-乙酰基-1′-苄氧甲基-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮（产率为70%）。
熔点：209-211℃。
制备方法28
（1）将29.4克靛红加到200毫升四氢呋喃中，再加入30.7毫升三乙胺，然后边搅拌边滴加20.9毫升乙氧甲酰氯。上述混合物在室温下搅拌5分钟，接着将溶剂蒸出，再在残余物中加水，析出晶体经过滤后分离，并用水、异丙酮和二异丙醚洗涤，干燥后得到39.4克1-乙氧甲酰靛红，熔点为113-116℃（分解）。
上述产物与Journal fur Praktische Chemie，Band 315，1973，339-344页中所揭示的化合物相同。
（2）将2.79克上述产物加到30毫升四氢呋喃中，再加入1.15克尿素，回流加热15小时后，将反应混合物中溶剂蒸出，残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液经蒸馏后，除去溶剂，剩下的残余物在硅胶柱上进行色谱提纯（采用氯仿与甲醇之比为9∶1的混合液作为溶剂）。收集含有所需化合物的级分，再经蒸馏，以除去溶剂。残余物中加入氯仿，析出晶体经过滤后分离，并经干燥，最终得到2.42克（2-乙氧甲酰氨基苯基）草酰脲，熔点为169-170℃。
制备方法29
（1）按制备方法28-（1）中所述的同样方法处理18.16克5-氯靛红，结果得到23.3克5-氯-1-乙氧甲酰靛红，熔点为169-172℃（分解）。
（2）按制备方法28-（2）中所述的同样方法处理上述产物（15.2克），结果得到（5-氯-2-乙氧甲酰氨基苯基）草酰脲（16.74克），熔点为189-190℃（分解）。
制备方法30
（1）将14.7克靛红加到150毫升四氢呋喃中，再逐滴加入13.9毫升三乙胺，接着再逐滴加入7.7毫升甲氧羰基氯。上述混合物在室温下搅拌一小时后，加入2.78毫升三乙胺和1.54毫升甲氧羰基氯，继续搅拌10分钟。然后又加入乙酸乙酯和水，并持续搅拌。析出晶体经过滤分离后，用水和乙酸乙酯洗涤，再经干燥，最终得到16.2克1-甲氧羰基靛红，熔点为178-181℃（分解）。
（2）以制备方法28-（2）中所述的同样方法处理14.36克上述产物，结果得到7.79克（2-甲氧羰基氨基苯基）草酰脲，熔点为192℃（分解）。