避孕药盒 本发明属避孕药技术领域。
现有的房事后避孕方法常采用在性生活后72小时内使用高剂量雌激素、低剂量雌激素复合物或丹那唑等。例如：米非司酮(Misfepristone)(RU486)已广泛用于临床，见Santen Van等人在“Contraception”杂志1987，35：423～431发表的“Postcoital Iuteal Contiagestion by an antiprogestin(Mifepristone)in 62 Women”关于米非司酮的抗早孕作用。
但是上述药物必须在房事后即刻或72小时内服用，否则易导致避孕失败；另一方面，由于药物剂量大，如米非司酮的剂量为400—800毫克，不仅副作用大，而且价格贵。为克服这些缺点，本发明人致力于研究新的避孕药物。
本发明的目的在于开发一种副作用小、服用方便、剂量小、效果佳的避孕药物。突破房事后避孕需72小时内完成的缺点。
本发明提供一种新的组合型避孕药盒。
本发明的避孕药盒是由低剂量的米非司酮片剂与米索前列醇片剂复合组成的。
其中：米非司酮(Mifepristone，RU486)，化学名称为11β-[4-(N，N-二甲苯胺)]-△，9-雌甾二烯，17α-(1-丙炔)，17β-羟基，3酮。(商品名“息隐”)片剂所含的活性成分米非司酮的量为≤25毫克。
米索前列醇(Misoprostol)，化学名为15-去氧-16羟-16甲基PGE甲酯(商品名Cytocec)片剂所含的活性成分的量为≤0.2毫克。
本发明的避孕药盒每盒由上述米非司酮片剂4片与米索前列醇片剂2片组成。
本发明的避孕药盒中使用的米非司酮片剂是由作为活性成分的米非司酮与药用载体组成的，以片重100毫克计其中米非司酮与药用载体的重量配比为含米非司酮0.01—25.0％，含药用载体99.9—75％并可以按任意比例组成。本发明地避孕药盒中使用的米索前列醇片剂是由作为活性成分的米索前列醇与药用载体组成的，以片重100毫克计，其中米索前列醇与药用载体的重量配比为含米索前列醇0.01—0.2％，含药用载体99.99—99.8％，并可以按任意比例组成。上述片剂中使用的药用载体为常规药用粘合剂、崩解剂、矫味剂等。
本发明的避孕药盒经临床应用结果如下：1、服药对象：
由体检合格的自愿者参加临床应用，并进行血清β-hCG放射免疫测定，通过月经卡记录流血时间、流血量及副反应等。2、服药方法：
在预计月经来潮日前4—11天开始口服给药，其中包括黄体早期(月经周期第15—19天)、黄体中期(月经周期第20—23天)、黄体晚期(月经周期第24天至来潮前14天)。3、分组：
对照组(组1)：口服RU48625毫克12小时×4-6次(总剂量100—150毫克)共267例。
治疗组(组2)：口服RU48625毫克12小时×4次(总剂量100毫克)并于用药后的第三天服米索前醇0.4毫克。4、治疗前血清β-hCG放射免疫测定：
治疗前血清β-hCG放射免疫测定者组1246例，组2255例。β-hCG＞3.1ng/ml者，组14例，组27例均出现在月经第24天后由3.4—6.9/ml不等。平均4.8±1.6ng/ml，治疗后无一例失败。另01组2例(组1021，组2027)在月经第22、24天血清β-hCG分别为53.0ng/ml，10.5ngml，子宫均正常大小，治疗后失败。本研究9例失败者中，7例血清β-hCG＜3.1ng/m1。5、开始服药至阴道开始流血时间比较：
开始服药至阴道开始流血的时间差异较大，由4小时一74天不等。黄体早期服药者，组122.4％，组240.9％，对象在96小时内阴道流血。平均流血时间，组157.8±13.9小时，组252.0±5.8小时。96小时后流血者组177.6％，组259.1％。平均流血时间组116.4±6.6天，组216.5±6.2天。96小时内发生流血的百分率组2高于组1(P＜0.05)。平均流血时间(≥96小时或＜96小时)二组无差异(P＞0.05)。黄体中期服药者，两组均有74％对象在96小时内开始流血，平均流血时间无差异(P＞0.05)。
黄体晚期服药者，两组均有85％对象在96小时内开始流血，两组平均流血亦无差异(P＞0.05)。
服药后二次阴道流血者(即服药后滴血1—3天，以后月经来潮)均发生在黄体早期，组15例(9％)，组24例(9％)(表1)。
表1阴道开始流血时间比较
黄体期开始服药时间 早 中 晚
组别 组1 组2 组1 组2 组1 组2
例数 58 44 72 77 129 145开始流血时间X±SD(时) 57.8±13.9 52.0±5.8 52.1±19.5 51.7±17.1 46.9±18.8 45.6±13.6
例(％) 13(22.4) 18(40.9) 53(73.6) 60(77.9) 114(88.4) 123(84.8)开始流血时间X±SD(天)16.4±6.6 16.5±6.2 12.8±1.3 12.4±7.2 14.5±7.0 19.8±14.5 例(％) 45(77.6) 26(59.1) 19(26.4) 17(22.1) 15(11.6) 22(15.2)6、服药对月经周期的影响：
黄体早期服药后出现月经周期缩短者组12例(3.4％)，组23例(6.8％)。月经周期延长者组12例(3.4％)，组2无。两组均有93％对象周期正常。
黄体中期月经周期正常对象组1 97.2％，组2 96.1％。黄体晚期分别为94.6％，93.8％。黄体中，晚期服药者无周期缩短，余均为月经周期延长，其中组12例，组23例需肌注黄体酮(或复方黄体酮)来潮(表2)。
表2服药对月经周期的影响组别 组1 组2
黄 体 期开始服药时间 早 中 晚 早 中 晚月经周期正常例(％) 54(93.2) 70(97.2) 122(94.6) 41(93.2) 74(96.1) 136(93.8)月经周期缩短例(％) 2(3.4) 0 0 3(6.8) 0 0月经周期延长例(％) 2(3.4) 2(2.8) 7(5.4) 0 3(3.9) 9(6.2)小计例 58 72 129 44 77 1457、服药对月经经期的影响
服药后两组出血少，中，多的持续流血天数及总的月经期均无差异(P＞0.05)。
两组治疗前后经期也无变化(服药前组151±1.4天，组24.9±1.3天，服药后组15.4±1.6天，组25.3±1.2天)P＞0.05，P＞0.05(表3)。
表3服药对经期的影响组别 组1 组2 P月经量 流血时间(天)少 X 1.4 1.4
SD 1.6 1.1 ＞0.05中 X 3.2 3.3
SD 1.6 1.3 ＞0.05多 X 0.7 0.5
SD 1.1 0.9 ＞0.05总计 X 5.4 5.3
SD 1.6 1.2 ＞0.058、服药对经血量的影响
本研究无大出血或流血时间过长病例发生。服药后经血量比较(即出血少、中、多的百分率)无差异(P＞0.05)两组服药后经量多的百分率未较平素增多，(平素月经多对象组12.6％，组22.6％，服药后组12.7％，组22.2％)，组21例平素月经量多，服药后经量明显减少(表4)。
表4服药对经血量的影响组 别 组1 组2 P月经量 例％ 例％ 少 11 4.2 14 5.1 ＞0.05 中 241 93.1 253 92.7 ＞0.05 多 7 2.7 6 2.2 ＞0.05总 计 259 100 273 1009、服药对下次转经的影响
服药后下次转经正常者(包括经量、经期、周期)两组对象均达95％以上。但组1月经量正常者多于组2(组199.2％，组295.2％)二组有显著差异(P＞0.05)。除月经期延长者月经量及经期有改变者仍属正常范围。10、服药对下次月经的影响
表5服药对下次月经的影响组 别 组1 组2月经过少例(％) 2(0.8) 6(2.2)月经过多例(％) 0 4(1.6)经期延长例(％) 0 0经期缩短例(％) 0 0周期延长例(％) 0 3(1.0)周期缩短例(％) 0 0月经正常例(％) 257(99.2) 260(95.2)总 计 例(％) 259(100) 273(100)11、效果分析：
失败病例(继续妊娠)：组18例、组21例
成功率：组1＝97％、组2＝99.6％
组1和组2相比P＜0.05二组有显著差异。
本发明的避孕药盒经临床应用结果表明对抑制排卵和抗着床、抗早孕一样具有良好的协同作用，服药后经量无显著变化；另外，由于胚胎器官形成大约在着床后二周，在此时之前服用本发明的避孕药盒，如遇已受孕但胚芽尚未形成，子宫内海绵层尚未充分发肓，一旦发生流产子宫出血颇似正常月经，妇女身心无不良影响。同时扩大了使用房事后避孕药的时间范围。无须在房事后立即或72小时内服药。
本发明的避孕药盒使用的米非司酮和米索前列醇均是小剂量，未出现明显副反应，用法简便、安全、不影响性生活、不受宗教、民俗等因素的限制、易于接受，是一种较理想的房事后避孕药盒。