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1、10申请公布号CN102000105A43申请公布日20110406CN102000105ACN102000105A21申请号201010503385522申请日20101011A61K31/715200601A61K31/706200601A61K31/216200601A61K9/08200601A61P31/04200601A61P11/00200601A61P31/1620060171申请人西北农林科技大学地址712100陕西省咸阳市杨凌区邰城路3号72发明人欧阳五庆王璟李雅74专利代理机构西安西达专利代理有限责任公司61202代理人李文义54发明名称一种复方替米考星口服液及其制备方法。
2、57摘要本发明公开了一种复方替米考星口服液，由下述重量百分比的原料组成替米考星540，黄芪多糖220，绿原酸220，板蓝根多糖215，绿原酸助溶剂440，螯合剂052，替米考星助溶剂025，替米考星溶剂0910，抗氧化剂0004001，防腐剂00201，蒸馏水1685。该口服液将替米考星与绿原酸、黄芪多糖和板蓝根提取物配伍使用，发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页CN102000115A1/1页21一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料组成替米考星54。
3、0，黄芪多糖220，绿原酸220，板蓝根多糖215，绿原酸助溶剂440，螯合剂052，替米考星助溶剂025，替米考星溶剂0910，抗氧化剂0004001，防腐剂00201，蒸馏水1685上述原料的质量百分比之和为100；所述的绿原酸助溶剂为乙醇；所述的替米考星助溶剂是1，2丙二醇、甘油中的一种；所述的替米考星溶剂是柠檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一种；所述的抗氧化剂是没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的任一种；所述的防腐剂是苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾中的任一种；所述的螯合剂是EDTA二钠。2根据权利要求1所述的一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按质量百分比制成替米考。
4、星1530，黄芪多糖315，绿原酸515，板蓝根多糖310，绿原酸助溶剂1030，螯合剂052，替米考星助溶剂015，替米考星溶剂375，抗氧化剂0004001，防腐剂00201，蒸馏水204470。上述原料的质量百分比之和为1003根据权利要求1所述的一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按质量百分比制成替米考星20，黄芪多糖4，绿原酸8，板蓝根多糖4，绿原酸助溶剂15，螯合剂1，替米考星溶剂5，抗氧化剂0008，防腐剂005，蒸馏水4294。4制备权利要求1所述的复方替米考星口服液的方法，其特征在于，具体包括以下步骤1称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米考。
5、星溶剂、替米考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；2在替米考星溶剂中加入45的蒸馏水，使其溶解；3将替米考星总量的20加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2制备的溶液，不断搅拌，混合均匀后，再依次加入30、50的替米考星；4将黄芪多糖置于25的蒸馏水中，调节温度于3565的范围内，并不断搅拌，使其溶解；5将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；6将板蓝根多糖加入30的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；7将步骤3、4、5、6所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。5权利要求1所述的复方替米考星口服液在治疗鸡呼吸道综合症、猪呼吸道综合症、防治猪繁殖与呼吸综合症、新城疫、禽流感等疾病中的应用。权利要。
6、求书CN102000105ACN102000115A1/8页3一种复方替米考星口服液及其制备方法技术领域0001本发明属于兽药技术领域，涉及一种用于治疗畜禽因呼吸道细菌、支原体感染引起的疾病，具有抗病毒、提高免疫力功效的复方替米考星口服液及其制备方法。技术背景0002替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素，抗菌谱广，且有很强的抗菌活性。对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病。但是目前的替米考星药物多不单一的活性成份，其抑菌、杀菌和抗病毒治疗差。发明内容0003针对上述现有制剂存在的缺陷或不足，本发明的目。
7、的在于，提供一种复方替米考星抗菌和抗病毒口服液，该口服液将替米考星与绿原酸、黄芪多糖和板蓝根多糖配伍使用，发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。0004实现上述发明目的的技术方案是，一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料组成替米考星540，黄芪多糖220，绿原酸220，板蓝根多糖215，绿原酸助溶剂440，螯合剂052，替米考星助溶剂025，替米考星溶剂0910，抗氧化剂0004001，防腐剂00201，蒸馏水1685；0005上述原料的质量百分比之和为100；0006所述的绿原酸助溶剂为乙醇；0007所述的替米考星助溶剂是1，2丙二醇、。
8、甘油中的一种；0008所述的替米考星溶剂是柠檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一种；0009所述的抗氧化剂是没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的任一种；0010所述的防腐剂是苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾中的任一种；0011所述的螯合剂是EDTA二钠。0012本发明一种复方替米考星口服液的优选配方质量百比为0013替米考星1530，黄芪多糖315，绿原酸515，板蓝根多糖310，绿原酸助溶剂1030，螯合剂052，替米考星助溶剂015，替米考星溶剂375，抗氧化剂0004001，防腐剂00201，蒸馏水204470。0014上述原料的质量百分比之和为1000015本发明一种复方替米考星。
9、口服液的最佳配方质量百比为0016替米考星20，黄芪多糖4，绿原酸8，板蓝根多糖4，绿原酸助溶剂15，螯合剂1，替米考星溶剂5，抗氧化剂0008，防腐剂005，蒸馏水4294。说明书CN102000105ACN102000115A2/8页40017本发明还有一个目的是提供上述的复方替米考星口服液的制备方法，具体包括以下步骤00181称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米考星溶剂、替米考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；00192在替米考星溶剂中加入45的蒸馏水，使其溶解；00203将替米考星总量的20加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2制备的溶液，不断搅拌，混合均匀后，再依。
10、次加入30、50的替米考星；00214将黄芪多糖置于25的蒸馏水中，调节温度于3565的范围内，并不断搅拌，使其溶解；00225将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；00236将板蓝根多糖加入30的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；00247将步骤3、4、5、6所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。0025黄芪中提取的多糖类成分可刺激动物的T淋巴细胞体外增殖，从而增强其特异性免疫功能；黄芪多糖还可使小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数明显升高，表明其可增强动物体内非特异性免疫功能；黄芪多糖还对多种病毒具有较强的抑制作用。0026板蓝根多糖对多种细菌与病毒有抑制作用，特别对金黄色葡。
11、萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌作用显著，且提取物中的多糖成分可增强免疫力，表现为抑制体内、外病毒繁殖，保护细胞免于感染，提高感染动物的存活率。0027从中兽医学角度分析，“虚邪共济”是许多疾病发病诱因，也就是中医所讲的五脏处于“虚”时病毒乘虚而入，导致邪盛正衰、抗病无力；多因外感湿热化火，导致肺气不宣、升降失常、阴阳失调。中草药能够调和阴阳，标本兼治，使机体在体质上、免疫上表里如一、阴阳平衡，从而达到“有病少发、发病少亡”的理想养殖状态。本发明将替米考星与绿原酸、黄芪多糖和板蓝根提取物配伍使用，发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。0028。
12、本发明的复方替米考星口服液安全性高，经急性经口毒性试验、局部刺激试验、和热源试验，受试动物健康状况良好，均未出现不良反应。0029本发明可用于动物因敏感菌引起的感染疾病，由于替米考星的主要靶器官为肺和乳房，药物浓度高，因此在治疗畜禽呼吸道感染，如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病效果更明显，同时对奶牛乳房炎有良好的治疗作用。同时，由于本发明具有抗病毒、提高免疫力的功效，因此可以用于猪繁殖与呼吸综合症、新城疫、禽流感等病毒性疾病的治疗。具体实施方式0030下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内。
13、容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。0031实施例1复方替米考星口服液的制备说明书CN102000105ACN102000115A3/8页50032制备处方如下0033替米考星35000G0034黄芪多糖06000G0035绿原酸02000G0036板蓝根多糖02000G0037乙醇04000G0038EDTA二钠00200G0039柠檬酸1000G0040没食子酸丙酯00004G0041苯甲酸钠00020G0042蒸馏水40776G0043具体操作步骤00441称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米。
14、考星溶剂、替米考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；00452在替米考星溶剂中加入45的蒸馏水，使其溶解；00463将替米考星总量的20加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2制备的溶液，不断搅拌，混合均匀后，再依次加入30、50的替米考星；00474将黄芪多糖置于25的蒸馏水中，调节温度于3565的范围内，并不断搅拌，使其溶解；00485将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；00496将板蓝根多糖加入30的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；00507将步骤3、4、5、6所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。0051实施例2复方替米考星口服液的制备0052替米考星20000G0053黄芪多糖。
15、20000G0054绿原酸02000G0055板蓝根多糖03000G0056乙醇04000G0057EDTA二钠00200G0058柠檬酸06000G0059硫代硫酸钠00004G0060苯甲酸钠00100G0061蒸馏水44696G0062实施例3复方替米考星口服液的制备0063替米考星05000G0064黄芪多糖03000G0065绿原酸20000G0066板蓝根多糖02000G说明书CN102000105ACN102000115A4/8页60067乙醇40000G0068EDTA二钠00050G0069柠檬酸01000G0070没食子酸丙酯00010G0071苯甲酸00020G0072蒸。
16、馏水28920G0073实施例4复方替米考星口服液的制备0074替米考星15000G0075黄芪多糖07000G0076绿原酸08000G0077板蓝根多糖15000G0078乙醇07000G0079EDTA二钠00070G0080柠檬酸04900G0081没食子酸丙酯00006G0082苯甲酸钠00080G0083蒸馏水42944G0084实施例5复方替米考星口服液的制备0085替米考星25000G0086黄芪多糖07000G0087绿原酸04000G0088板蓝根多糖03000G0089乙醇03500G0090EDTA二钠00060G0091柠檬酸05600G0092丙二醇12000G00。
17、93没食子酸丙酯00007G0094山梨酸钾00020G0095蒸馏水39813G0096实施例6复方替米考星口服液的制备0097替米考星26000G0098黄芪多糖07000G0099绿原酸08000G0100板蓝根多糖05000G0101乙醇07000G0102EDTA二钠00080G0103磷酸04900G0104没食子酸丙酯00005G0105山梨酸钾00075G说明书CN102000105ACN102000115A5/8页70106蒸馏水41940G0107实施例7复方替米考星口服液的制备0108替米考星22000G0109黄芪多糖06000G0110绿原酸04000G0111板蓝根。
18、多糖05000G0112乙醇03500G0113EDTA二钠00060G0114磷酸06500G0115丙二醇11000G0116没食子酸丙酯00008G0117山梨酸钾00100G0118蒸馏水43832G0119实施例8复方替米考星口服液的制备0120替米考星21000G0121黄芪多糖07000G0122绿原酸04000G0123板蓝根多糖03000G0124乙醇03500G0125EDTA二钠00060G0126磷酸06500G0127甘油11000G0128亚硫酸氢钠00008G0129山梨酸钾00100G0130蒸馏水43832G0131实施例9复方替米考星口服液的制备0132替米。
19、考星19000G0133黄芪多糖08000G0134绿原酸04000G0135板蓝根多糖03000G0136乙醇03500G0137EDTA二钠00060G0138酒石酸09500G0139丙二醇12000G0140亚硫酸氢钠00010G0141山梨酸钾00100G0142蒸馏水40830G0143实施例10复方替米考星口服液的制备0144替米考星40000G说明书CN102000105ACN102000115A6/8页80145黄芪多糖02000G0146绿原酸02000G0147板蓝根多糖02000G0148乙醇04000G0149EDTA二钠00200G0150丙二醇25000G0151。
20、柠檬酸08000G0152没食子酸丙酯00004G0153苯甲酸钠00020G0154蒸馏水16776G0155实施例11复方替米考星口服液的制备0156替米考星21000G0157黄芪多糖07000G0158绿原酸04000G0159板蓝根多糖03000G0160乙醇03500G0161EDTA二钠00060G0162磷酸06500G0163甘油11000G0164亚硫酸氢钠00008G0165山梨酸钾00100G0166蒸馏水43832G0167下面实例和试验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例和试验例绝不是对本发明的任何限制。0168试验例1复方替米考星口服液的稳定性考察01691实验方。
21、法017011温度加速试验0171本实验研究了复方替米考星口服液在40温度加速实验6个月。将替米考星制剂3个批次按市场包装，放在盛饱和氯化钠溶液的密闭干燥器中相对湿度约为75，再将干燥器置于隔水式电热恒温培养箱中维持40温度。在温度加速试验6个月的试验期内每个月取样考察外观、色泽、澄明度、PH值及不溶性微粒等。017212长期稳定性试验0173本试验研究了复方替米考星口服液的长期稳定性试验10个月。将替米考星制剂3个批次按市场包装，置于阴凉、干燥、避光处保存，每隔一个月取样考察外观色泽、澄明度、PH值和不溶性微粒等。01742实验结果与分析017521温度加速稳定性试验结果0176复方替米考星。
22、口服液40温度加速试验的稳定性指标考察结果从第3个月起PH开始增加，共增加了05；但含量下降并不明显，范围在012之间，从第5个月开始，说明书CN102000105ACN102000115A7/8页9含量下降幅度较大，达233，接近前四个月的和但总的下降范围在允许的范围之内；其余指标没有明显的变化，未见色泽、澄明度的变化，也没有发现不溶性微粒。017722长期稳定性试验结果0178饮水剂长期稳定性试验考察指标结果复方替米考星口服液比较稳定，在室温大约1625范围、避光、阴凉干燥的环境下，其含量下降很少，在试验期的10个月下降范围在23。替米考星含量没有明显的变化，外观色泽没有可见的变化，溶液澄。
23、清透明，没有不溶性微粒出现。0179本发明的复方替米考星口服液20000R/MIN离心30MIN，在4、25、40条件下留样观察3个月，每隔10D取样观察，均未发现析出、絮凝和分层现象，溶液澄清透明。0180试验例2复方替米考星口服液对新城疫病毒的阻断作用测定01811药物配制0182本发明药物组1替米考星20，黄芪多糖4，绿原酸8，板蓝根多糖4，助溶剂乙醇15，螯合剂EDTA二钠1，溶剂柠檬酸5，抗氧化剂没食子酸丙酯0008，防腐剂苯甲酸钠005，蒸馏水4294。0183本发明药物组2替米考星20，黄芪多糖7，绿原酸6，板蓝根多糖6，助溶剂乙醇12，螯合剂EDTA二钠1，溶剂柠檬酸5，抗氧化。
24、剂没食子酸丙酯0008，防腐剂苯甲酸钠005，蒸馏水4294。0184本发明药物组3替米考星25，黄芪多糖3，绿原酸4，板蓝根多糖3，助溶剂乙醇8，螯合剂EDTA二钠1，溶剂柠檬酸65，抗氧化剂没食子酸丙酯0008，防腐剂苯甲酸钠005，蒸馏水4944。01852试验方法0186将上述制备的三种药物组稀释200倍，加到长成单层CEF细胞的96孔细胞培养板上，100微升/孔，每个药物组重复4孔。37作用4H，弃去药液，每孔加入100TCID50病毒液100微升，37吸附15H，弃去病毒液，用PBS液洗2次，加入维持液，另设细胞对照和病毒对照。37、5CO2培养箱中培养，每日观察CPE，当病毒对照。
25、孔的CPE达到7080，记录CPE情况25以下的细胞有病变；2550的细胞有病变；5075的细胞有病变；75100的细胞有病变。01873实验结果如表1所示。三组药物对病毒均有一定的阻断作用，药物组分含量不同，对病毒的阻断能力不同。0188表1不同药物组细胞的CPE01890190注十25以下的细胞有病变；2550的细胞有病变5075的细胞有病变；75100的细胞有病变说明书CN102000105ACN102000115A8/8页100191试验例3复方替米考星口服液临床治疗鸡新城疫的试验报告01921试验动物杨凌华英种鸡场自然发病病例780例，分为治疗组390例、未治疗组390例。01932。
26、疾病诊断临床表现为精神沉郁，食欲减退或不吃，鸡只表现呼吸困难，张口呼吸。口中可见粘液增加，呈灰白色，鸡只甩头时常见粘液流出。嗦囊空虚，内含液体呈波动感。常见下痢，有的呈绿色下痢便。剖检病死鸡，症状如下在消化道可见食道与腺胃的交界处以及腺胃与肌胃的交界处有出血条带或斑点，腺胃乳头上可见出血，其腺乳头出血的数量多少不一；有的病死鸡在肌胃角质层下可见出血，肠道的变化较特征，在肠道表面可见多处有呈枣核状的紫红色变化，如将此处肠道剪开可见肠粘膜上有与表面见到一致的、呈枣核状的、略突出于肠粘膜表面的、紫红色的出血、坏死。01943药物与方法01951药物配制各药物组分的质量百分比如下替米考星20，黄芪多糖。
27、4，绿原酸8，板蓝根多糖4，助溶剂乙醇15，螯合剂EDTA二钠1，溶剂柠檬酸5，抗氧化剂没食子酸丙酯0008，防腐剂苯甲酸钠005，蒸馏水4294。据此制备方法，制得替米考星口服液，用于给药。01962方法将替米考星口服液每100ML兑水250KG，自由饮水给药。连续给药5天，统计死亡率。01974实验结果临床治疗试验结果见下表。经统计学分析，治疗组与对照组未治疗组的死亡率差异极显著P001，表明本复方对鸡新城疫自然发病病例有良好的治疗效果。0198组别数量死亡数死亡率治疗组3901032641对照组39024562820199试验例4复方替米考星口服液防治蓝耳病的试验报告0200实验动物斜上。
28、村某养殖户，妊娠期母猪30头。分为预防组15头和对照组15头。0201药物配制各药物组分的质量百分比如下替米考星20，黄芪多糖4，绿原酸8，板蓝根多糖4，助溶剂乙醇15，螯合剂EDTA二钠1，溶剂柠檬酸5，抗氧化剂没食子酸丙酯0008，防腐剂苯甲酸钠005，蒸馏水4294。0202方法妊娠母猪自进入产房后，将替米考星口服液每100ML兑水200KG，并加入003的矫味剂糖精钠，自由饮水给药。0203实验结果治疗组死亡率为37，对照组死亡率为86，疗效证明复方替米考星口服液能有效提升猪体的免疫功能、突破免疫抑制、防制PRRS，达到净化猪场PRRSV的效果。0204现代药理表明，金银花中有机酸具有较强的抑菌、杀菌和抗病毒作用，用于抗炎、抗感染有较好的治疗效果。说明书CN102000105A。