哌啶和吡咯烷化合物 【技术领域】
本发明涉及具式 (I) 的新型哌啶和吡咯烷化合物及其作为药物的用途。 本发明 还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式 (I) 的化合物的药物组合 物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。背景技术
食欲素 ( 食欲素 A 或 OX-A 以及食欲素 B 或 OX-B) 是由两个研究组在 1998 年发 现的新型神经肽，食欲素 A 是一种 33 氨基酸肽，而食欲素 B 是一种 28 氨基酸肽 (Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。 食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至 G- 蛋白 - 偶合的受体 (OX1 和 OX2 受体 )。 食欲素 -1 受体 (OX1) 对 OX-A 具有选择性， 而食欲素 -2 受体 (OX2) 能够结合 OX-A 和 OX-B。 据发现食欲素能刺激大鼠体内的食 物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用 (Sakurai T. 等人， Cell，1998，92，573-585)。 另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒 的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法 (Chemelli R.M. 等人， Cell，1999，98，437-451)。 食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦 虑性障碍 ；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调 ；下丘脑疾病 ；扰乱的生物和昼夜节 律 ；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍 ；与精神紊乱 有关的失眠 ；睡眠呼吸暂停 ；嗜睡症 ；特发性失眠 ；异睡症 ；良性前列腺增生症 ；健 康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍 ；以及其它有关一般食欲系统功 能障碍的疾病有众多的病理学影响。
发明内容 本发明提供了哌啶和吡咯烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。 这些化 合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的 治疗中具有特别的潜在用途。
到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗 OX1 或 OX2，或者同时 拮抗两种受体的潜力。 在 WO01/96302 中披露了可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生 物。
可用于钠通道抑制有疗效的疾病的含氮杂环化合物描述于 EP1484327。 可用作 组胺 -3 受体拮抗剂的 1，3- 取代环氨基衍生物描述于 WO2006/011042。
i) 本发明由式 (I) 的化合物组成
式 (I) 其中 A 代表苯基基团，其中该苯基未被取代或被 (C1-4) 烷基单取代 ；或者 A 代表R3 代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、氰基以及卤素 ；
n 代表整数 0 或 1 ；
X 代表 -NH-R1 或 -NH-C(O)-R2 ；
R1 表示杂芳基，其中所述杂芳基选自嘧啶基，其被单或双取代，其中该取代基 独立地选自 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、(C1-4) 烷基 - 硫 - 和 (C1-4) 烷氧基 - 羰基 -，或者其 被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取代基选自 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、 (C1-4) 烷基 - 硫 - 和 (C1-4) 烷氧基 - 羰基 - ；吡啶基，其未被取代或被单或双取代，其中该取 代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、卤素、 (C1-4) 烷基 - 羰基 - 和硝 基 ；苯并噻唑基 ；苯并咪唑基 ；以及喹噁啉基，其未被取代或被双取代，其中两种取代 基独立地为卤素 ；
R2 代表苯基，其被双取代 ( 特别是在 2 号位和 3 号位 )，其中该取代基独立地选 自 C1-4) 烷基或卤素 ；或者
R2 代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、 喹啉基、异喹啉基、咪唑并 [1，2-a] 吡啶基、1H- 吡咯并吡啶基 ( 特别是 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基和 1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶基 ) 和 2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 基 ；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基 ；或者
R2 代表杂环基，其中所述杂环基选自 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基、2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、苯并 [1，3] 间二氧杂环戊烯基、4H- 苯并 [1，3] 二噁英基、2H- 色 原烯基和色满基。
式 (I) 的化合物可包含一个或多个立构 (stereogenic) 或不对称中心，例如一个或 多个不对称碳原子。 因此式 (I) 的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地 作为纯立体异构体存在。 立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
本发明申请中，箭头显示所示基团的连接点。 例如，下方所示的基团为
3’，4’ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基基团。
当 A 代表 “苯基” 基团时，其中该苯基未被取代或被 (C1-4) 烷基单取代 ；所述 苯基基团优选未被取代。 除了上述取代基，基团 “A” 还被取代基 “B” 取代，其中 B 优选连接至将 A 与剩余分子连接的羰基基团的连接位置的邻位。
优选地，取代基 “B” 所用的苯基基团为未被取代或被单或双取代，其中该取 代基独立地选自 (C1-4) 烷基、(C1-4) 烷氧基、三氟甲基和卤素。 在进一步优选的实施方式 中，该取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟和氯。 范例为苯基、2- 甲基 - 苯 基、3- 甲基 - 苯基、4- 甲基 - 苯基、3，4- 二甲基苯基、3- 甲氧基苯基、4- 甲氧基苯基、 3，4- 二甲氧基苯基、4- 氟苯基、3- 氟苯基、2- 氟苯基、3- 氟 -4- 甲基苯基、3- 三氟甲 基苯基、3- 氯苯基、3- 溴苯基、3- 氟 -5- 三氟甲基苯基和 4- 氰基苯基。 特别地，范例 为 3- 甲基 - 苯基、3，4- 二甲基苯基和 4- 氟苯基。
在另一实施方式中，当 “A” 和 “B” 同时表示 “苯基” 时， “A-B” 的组合 优选表示联苯基基团 ( 特别是联苯 -2- 基基团 )，其中 “A” 未被取代以及 “B” 未被取 代或被单、双或三取代 ( 优选单或双取代 )，其中取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基和卤素，特别是选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素。 进一步优选 的 “B” 的取代基的范例为甲基和甲氧基 ( 特别是甲基 )。
联苯基基团 “A-B” 的范例为 ：
该种联苯基基团 “A-B” 的优选范例为 ：
( 特别是和)。基团 “A” 所定义的 2- 环丙基 - 噻唑基 - 基团还被取代基 “B” 取代，其中 B 连接至将 A 与剩余分子连接的羰基基团的连接位置的邻位。
“A-B” 基团的范例 ( 其中 “A” 表示 2- 环丙基 - 噻唑基 - 基团 ) 为 ：
特别地，该基团的范例为 ：其中 “R1” 表示的 “杂芳基” 为嘧啶 -2- 基，其被单或双取代，其中该取代 基独立地选自 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、 (C1-4) 烷基 - 硫 - 和 (C1-4) 烷氧基 - 羰基 -( 特 别选自 (C1-4) 烷氧基和三氟甲基 )，或者它被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取 代基选自 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、 (C1-4) 烷基 - 硫 - 和 (C1-4) 烷氧基 - 羰基 -( 特别是 (C1-4) 烷氧基 - 羰基 -) ；吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基，该基团未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、卤素、 (C1-4) 烷基 - 羰 基 - 和硝基 ( 特别是选自三氟甲基和硝基 ) ；苯并噻唑 -2- 基 ；苯并咪唑 -2- 基 ；以及
喹啉 -2- 基，其未被取代或被双取代，其中两个取代基独立地选自卤素 ( 特别是两者都为 氟 )。
R1 代表 “杂芳基” 的特定范例选自如下 ：
特别地， R1 代表 “杂芳基” 的该范例选自如下 ：“R2” 代表 “杂芳基” 的范例为吡唑 -3- 基、吲哚 -3- 基、吲唑 -3- 基、苯并 异噁唑 -3- 基、喹啉 -8- 基、异喹啉 -1- 基、咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 基、1H- 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 -4- 基、1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -4- 基、1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 基 和 2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 -5- 基 ；其中上述基团独立地未被取代或者 被单或双取代，其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基。
特别地，用于取代基 “R2” 的上述 “杂芳基” 基团优选取代为如下 ：吡唑基基 团被双取代，其中两个取代基独立地选自 (C1-4) 烷基 ；吲哚基和吲唑基被 (C1-4) 烷基 ( 特 别是甲基 ) 单取代 ( 特别是在氮原子上 ) ；苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、吡咯并吡啶基和 2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英基未被取代。
R2 代表 “杂芳基” 的特定范例选自如下 ：
R2 代 表 被 双 取 代 的 且 取 代 基 独 立 地 选 自 (C1-4) 烷 基 和 卤 素 的 “苯 基” 为 3- 氯 -2- 甲基 - 苯基、3- 氟 -2- 甲基苯基和 2，3- 二甲基苯基。
单独或合用的术语 “杂环基” 表示稠合至饱和或部分不饱和的含有 1 或 2 个独 立选自氧和氮的杂原子的 5- 或 6- 元环的苯环 ；其中该苯环具有与剩余分子的连接点。 用于取代基 “R2” 的 “杂环基” 的范例为 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基、2，3- 二 氢 - 苯并呋喃基、苯并 [1，3] 间二氧杂环戊烯基、4H- 苯并 [1，3] 二噁英基、2H- 色原烯 基和色满基。 优选的范例为 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基，特别是 2，3- 二氢 - 苯 并 [1，4] 二噁英 -5- 基。
术语 “卤素” 指氟、氯或溴，优选为氟或氯。
单独或结合使用的术语 “(C1-4) 烷基”指具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷基 基团。 (C1-4) 烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基 或叔丁基。 优选甲基和乙基。 最优选甲基。
单独或结合使用的术语 “(C1-4) 烷氧基” 指具式 (C1-4) 烷基 -O- 的基团，其中 该术语 “(C1-4) 烷基具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁 氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。 优选甲氧基和乙氧基。 最优选甲氧基。
ii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 的式 (I) 的化合物，其也是式 (Ia) 的化合物，其中该哌啶或吡咯烷的 3 号位的立构中心呈绝对 (R)- 构型 ：
式 (Ia)。
iii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 或 ii) 的式 (I) 的化合物，其中 A 表示苯基基团，其中该苯基未被取代 ( 优选 )，或者被 (C1-4) 烷基单取代。
iv) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 或 ii) 的式 (I) 的化合物，其中 A 表示
v) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 至 iv) 任意一个的式 (I) 的化 合物，其中 B 代表苯基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自 C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基和卤素。
vi) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 iii) 的式 (I) 的化合物，其中 B 表 示苯基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基和甲氧基 ( 特别是甲基 )。
vii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 iv) 的式 (I) 的化合物，其中 B 代表苯基，其未被取代，或 ( 优选地 ) 被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基、甲 氧基、三氟甲基、氟和氯 ( 特别是甲基和氟 )。
viii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 至 vii) 任意一个的式 (I) 的化 合物，其中 n 代表整数 0。
ix) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 至 vii) 任意一个的式 (I) 的化 合物，其中 n 代表整数 1。
x) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 至 ix) 任意一个的式 (I) 的化合 物，其中 X 代表 -NH-R1。
xi) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 至 ix) 任意一个的式 (I) 的化 合物，其中 X 代表 -NH-C(O)-R2。
xii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 x) 的式 (I) 的化合物，其中 R1 选自
xiii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 x) 的式 (I) 的化合物，其中 R1选自 ：
xiv) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 的式 (I) 的化合物，其中R2 代表苯基，其被双取代 ( 特别是在 2 号位和 3 号位 )，其中该取代基独立地选 自 C1-4) 烷基或卤素。
xv) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 的式 (I) 的化合物，其中
R2 代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、 喹啉基、异喹啉基、咪唑并 [1，2-a] 吡啶基、1H- 吡咯并吡啶基 ( 特别是 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基和 1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶基 ) 和 2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 基 ；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基 ；或者
R2 代表杂环基，其中所述杂环基选自 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基、2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、苯并 [1，3] 间二氧杂环戊烯基、4H- 苯并 [1，3] 二噁英基、2H- 色 原烯基和色满基 ( 特别是 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基 )。
xvi) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 或 xv) 的式 (I) 的化合物， 其中
R2 代表杂环基，其中所述杂环基选自 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基、2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、苯并 [1，3] 间二氧杂环戊烯基、4H- 苯并 [1，3] 二噁英基、2H- 色 原烯基和色满基 ( 特别是 2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英基 )。
xvii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 或 xv) 的式 (I) 的化合物， 其中
R2 代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、 喹啉基、异喹啉基、咪唑并 [1，2-a] 吡啶基、1H- 吡咯并吡啶基 ( 特别是 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基和 1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶基 ) 和 2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 基 ；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基。
xviii) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 与实施方式 iv) 的结合的式 (I) 的化合物，其中 R2 选自 ：
xix) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 xi) 与实施方式 iii) 的结合的式 (I) 的化合物，其中 R2 选自 ：
xx) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 i) 的式 (I) 的化合物，其选自 ： (R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(4- 三 氟 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3 ′，4 ′ - 二甲 基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(4- 三 氟 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 氨 基 )- 哌 啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3 ′ - 甲基 - 联苯 基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-[3-(6，7- 二氟 - 喹啉 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3′，4′ - 二甲基 - 联 苯基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-( 喹 啉 -2- 基 氨 基 )- 哌 啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-(3 ′，4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(5- 甲基硫烷基 - 嘧啶 -2- 基氨 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-2-[1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基氨基 ]-6- 甲基 - 嘧 啶 -4- 羧酸甲酯 ； (R)-[3-( 苯 并 噻 唑 -2- 基 氨 基 )- 哌 啶 -1- 基 ]-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3 ′，4 ′ - 二甲基 - 联苯 基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-[2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基氨 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺的合成 ；
(R)-2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 -5- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)- 苯并 [d] 异噁唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-3- 氯 -N-[1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酰胺 ；
(R)-N-[1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 甲 基 - 苯甲酰胺 ；
(R)-N-[1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]-2，3- 二甲 基 - 苯甲酰胺 ；
(R)-2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英 -5- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)- 喹啉 -8- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰 胺；
(R)- 异 喹 啉 -1- 羧 酸 [1-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-2，5- 二甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-2，3- 二 氢 - 噻 吩 并 [3，4-b][1，4] 二 噁 英 -5- 羧 酸 {1-[2- 环 丙 基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺 ； (R)- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺 ；
(R)- 苯 并 [d] 异 噁 唑 -3- 羧 酸 {1-[2- 环 丙 基 -5-(4- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺 ；
(R)-2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英 -5- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺 ；
(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺 ；
(R)- 异 喹 啉 -1- 羧 酸 {1-[2- 环 丙 基 -5-(4- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 哌 啶 -3- 基 }- 酰胺 ；
(R)-1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 [1-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 羧 酸 [1-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -4- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)- 喹啉 -8- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -4- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)- 喹啉 -8- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰 胺；
(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-1H- 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 -6- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 ；
(R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(5- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 氨 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(5- 硝基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 哌 啶 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(5- 甲基硫烷基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 吡咯 烷 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]-(3 ′ - 甲基 - 联 苯基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-(3 ′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-( 喹啉 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]- 甲 酮；
(R)-(3 ′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 吡咯 烷 -1- 基 ]- 甲酮 ；
(R)-[3-( 苯并噻唑 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲 酮；
(R)-[3-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 氨 基 )- 吡 咯 烷 -1- 基 ]-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )- 甲酮 ；
(R)-1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 羧 酸 [1-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 吡 咯 烷 -3- 基 ]- 酰胺 ；以及
(R)-1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 [1-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 吡 咯 烷 -3- 基 ]- 酰胺。
本发明的另一部分是式 (I) 和 (Ia) 的化合物及其盐，特别是其药学可接受的盐。
术语 “药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和 / 或碱加成盐。 参见″ Salt selection for basic drugs″， Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的 化合物、盐、疾病等。
式 (I) 和 (Ia) 的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内 或肠胃外施用的药物组合物的形式。本发明的另一方面为包含至少一种式 (I) 的化合物或其药学可接受的盐和药学可 接受载体材料的药物组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式 ( 例如参见 Remington， The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)， Part 5， “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams&Wilkins]) 进行生产，其包括将所述的式 (I) 的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无 毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成 盖仑制剂 (galenical) 形式。
式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物可用于制备能够预防和 / 或治疗选自以下组合的疾 病的药剂和 / 或适于预防或治疗选自以下组合的疾病 ：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循 环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧 张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群 ；分裂情感性疾患 ；焦虑障碍 包括广泛性焦虑症，强迫性强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回 避 ；分离焦虑 ；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复 ；各类心理或生理成瘾， 分离性障碍 ( 包括多重人格综合症和心因性遗忘 ) ；性和生殖功能障碍 ；心理障碍和成 瘾 ；耐受麻醉药品或麻醉品戒断 ；增加的麻醉风险，麻醉剂响应 ；下丘脑 - 肾上腺功能 紊乱 ；不安生物和昼夜节律 ；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病 有关的睡眠障碍 ；睡眠呼吸暂停 ；嗜睡症 ；慢性疲劳综合症 ；与精神病有关的失眠 ； 各类特发性失眠和深眠状态 ；睡眠 - 觉醒节律障碍，包括时差 ；所有健康人群和精神和 神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍 ；老化引起心理功能障碍 ；各类失忆症 ；严重的智力 迟钝 ；运动障碍和肌肉疾病 ；肌肉痉挛，震颤，运动失调 ；自发和药物引起的运动障 碍 ；神经退行性疾病，包括 Huntington， Creutzfeld-Jacob， Alzheimer 症和 Tourette 综合 症 ；肌萎缩侧索硬化症， Parkinson 病 ；Cushing 综合症 ；外伤性病变 ；脊髓损伤 ；头部 外伤 ；围产期缺氧 ；听力损失 ；耳鸣 ；脱髓鞘疾病 ；脊髓和颅神经疾病 ；眼损害 ；视 网膜病变 ；癫痫 ；癫痫发作 ；失神发作，复杂部分性和全身发作 ；Lennox-Gastaut 综合 症 ；偏头痛和头痛 ；疼痛障碍 ；麻醉和镇痛 ；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼 痛，并痛 ；急性疼痛 ；烧伤疼痛 ；非典型面部疼痛 ；神经性疼痛 ；背部疼痛 ；复杂性 区域疼痛综合症 I 和 II ；关节炎疼痛 ；运动损伤疼痛 ；牙齿疼痛 ；疼痛有关的感染如艾 滋病毒 ；化疗后疼痛 ；卒中后疼痛 ；手术后疼痛 ；神经痛，骨关节炎 ；与例如肠易激综 合症等内脏痛相关的症状 ；饮食失调 ；糖尿病 ；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治 疗糖尿病周围神经病变和酗酒 ；食欲，口味，进食，或饮水障碍 ；躯体形式障碍，包括 疑病症 ；呕吐 / 恶心，呕吐，胃的运动障碍 ；胃溃疡 ；Kallman 综合症 ( 嗅觉丧失症 ) ； 糖耐量受损 ；肠动力性运动障碍 ；下丘脑疾病 ；垂体疾病 ；高热症状，发热，惊厥，特 发性增长不足 ；侏儒症 ；巨人症，肢端肥大症 ；嗜碱性粒细胞腺瘤 ；催乳素瘤 ；高泌乳 素血症，脑肿瘤，腺瘤 ；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌 ； 各类睾丸功能障碍，生育控制 ；生殖激素异常 ；潮热 ；下丘脑性腺机能减退，心功能或 闭经 ；膀胱尿失禁哮喘 ；过敏 ；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱 ；心血管疾 病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭 ；低血压 ；高血压 ；血脂障碍，高脂 血症，胰岛素抵抗 ；尿潴留 ；骨质疏松症 ；心绞痛 ；心肌梗死 ；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大 ；缺血性或出血性中风 ；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血 性和出血性中风和血管性痴呆 ；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤 ；尿 失禁 ；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍，压力有关的综合 症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍， 进食或饮水失调的疾病或紊乱。
进食失调可定义为包括代谢障碍 ；错调食欲控制 ；强迫性肥胖 ；催吐贪食症或 神经性厌食症。 病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲 ( 对食物的吸引或厌恶 ) ； 改变能量平衡 ( 摄入与消耗 ) ；对食物品质的扰乱的感知 ( 高脂肪或碳水化合物，高适口 性 ) ；扰乱的食物可利用性 ( 无限制的节食或缺失 ) 或破坏水平衡。 饮水失调包括精神 紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。 睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠 症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常 ；不宁腿综合征 ；睡眠型呼吸 暂停 ；时差综合征 ；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关 的失眠症。 失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍 ；慢性失眠的间歇治疗 ；情景短暂 失眠 ( 新的环境，噪音 ) 或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。 失眠还包括压力有 关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强 制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避 ；精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被 定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。 认知功能障碍包括正常，健 康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管 和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物特别适用于 治疗选自以下组合的疾病或紊乱 ：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及 其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常 ；不宁腿综合症 ；睡眠型呼吸暂停 ；时差综合 症 ；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物特别适用于治疗 选自以下组合的疾病或紊乱 ：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群 中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长 期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，具式 (I)/ 或 (Ia) 的化合物特别适用于治疗 选自以下组合的疾病或紊乱 ：进食失调，包括代谢障碍 ；错调食欲控制 ；强迫性肥胖 ； 催吐贪食症或神经性厌食症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式 (I)/ 或 (Ia) 的化合物特别适用于治疗选 自以下组合的疾病或紊乱 ：精神活性物质的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其 相关耐受性和依赖性部分。
该种式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物可用于治疗和 / 或预防此处所述的疾病。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和 / 或预防此处所述的疾病的方法，所述 方法包括向对象施用药学活性量的式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物。
此外，任何提及式 (I) 的化合物 ( 不管是该化合物自身，它的盐，包含该化合 物或其盐的组合物，还是该化合物或其盐的用途等 ) 经过必要变化后表示式 (Ia) 的化合物。 除非在用于温度时，在数值 “X” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 X 的 X 减 10％至 X 的 X 加 10％的区间，并优选指从 X 的 X 减 5％至 X 的 X 加 5％的区间。 在涉 及温度的特别情况下，在温度 “Y” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 Y 减 10℃至 Y 加 10 ℃的区间，并优选指从 Y 减 5 ℃到 Y 加 5 ℃的区间。 此外，此处所用的术语 “室 温” (RT) 指约 25℃的温度。
式 (I) 的化合物的制备
本发明另一方面是制备式 (I) 和 (Ia) 的化合物的方法。 本发明的式 (I) 和 (Ia) 的化合物可根据下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中 A、B、X、n、R1 和 R2 如式 (I) 和 (Ia) 的描述所定义。 在下文路线图中所用的其它一般基团定义如下 ：R 表示卤素或 (C1-4) 烷基 ；R′表示氢、 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、三氟甲基、氰基或卤 素。 所得的化合物也可通过已知的方式被转化为盐，特别是药学可接受的盐。
X 表示 -NH-R1 的式 (I) 和 (Ia) 的化合物可由 (+/-)-3- 氨基 -1-N-Boc- 哌啶 或 - 吡咯烷或者对应异构体纯的 (R)-3- 氨基 -1-N-Boc- 哌啶或 - 吡咯烷 ((1)，均已有 市售 ) 通过与相应的已有市售或公知的 2- 氯 - 杂芳基、2- 溴 - 杂芳基或 2- 三氟甲烷 磺酰基 - 杂芳基衍生物在碱性条件下 ( 例如 K2CO3) 在含于溶剂 ( 如二甲苯 ) 的 DIEA 存在下回流反应得到。 该反应条件对于反应性杂芳基 - 氯化物 ( 例如 2- 氯 - 嘧啶或 2- 氯 - 吡啶，优选被吸电子取代基所取代 ) 特别成功。 替代性地， Buchwald-Hartwig 方 法 可 用 于 上 述 偶 联 反 应 ( 反 应 条 件 可 参 见 J.Med.Chem.，2007，50，3497-3514 ； J.F.Hartwig， ″ ModemAmination Methods″， A.Ricci(Ed)， Wiley-VCH Verlag GmbH， D-69469Weinheim，2000 ；ISBN 3-527-29976-9 ；Chapter 7， p.195-262 中 所 给 的 步 骤 )。 所得的胺 (2) 通过在酸性条件下 ( 例如含于 DCM 的 TFA) 裂解 Boc 保护基团，然 后与采用标准酰胺偶联技术与相应羧酸 B-A-CO2H( 例如在含于溶剂 ( 如 DMF 或 TBTU) 的 DIEA 存在下或含于溶剂 ( 如 MeCN) 的 DIEA 存在下与 PyBOP) 形成酰胺，转化为化 合物 (3)( 路线图 1)。
路线图 1 ：X 表示 -NH-R1 的式 (I) 的化合物的合成
X 表示 -NH-C(O)-R2 的式 (I) 和 (Ia) 的化合物可由 (1) 开始，通过与相应羧酸 衍生物 R2-CO2H 采用标准酰胺偶联技术反应得到。所得的酰胺中间体 (4) 通过上述的 Boc 保护基团裂解后与相应的羧酸 B-A-CO2H 进行酰胺形成被转化为化合物 (5)( 路线图 2)。
路线图 2 ：X 表示 -NH-C(O)-R2 的式 (I) 和 / 或 (Ia) 的化合物的合成 羧酸 B-A-CO2H 和 R2-CO2H 的制备 A 表示 2- 环丙基 - 噻唑基衍生物的羧酸衍生物 B-A-CO2H 可根据路线图 3 合成得到。
路线图 3 ：A 表示 2- 环丙基 - 噻唑基衍生物的羧酸 B-A-CO2H 的合成
通过将二氯乙酸甲酯 (6) 与商用的苯甲醛衍生物 B-CHO 在碱 ( 例如含于如 THF 等质子惰性极性溶剂的 KOtBu) 的存在下于室温下反应可得到 3- 氯 -2- 氧 - 丙酸酯衍生 物 (Hamamoto H. 等人 Tetrahedron Asymmetry2000，11，4485-4497)。 结构 (7) 的化合物 可通过与环丙基硫酰胺在室温下于 MeCN 等溶剂中反应以提供 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸 酯衍生物 (8)(US3282927)。 通过标准方法 ( 例如在 MeOH 等溶剂中以 NaOH 等碱处理 ) 皂化该酯官能团可得到相应的 2- 环丙基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羧酸衍生物 (9)。 相应的苯 甲醛已有市售或可通过标准方法由苯甲醇或苯甲酸等前体容易地得到。 环丙基 - 硫酰胺 可由已有市售的环丙基 - 氨甲酰与 Lawesson 试剂合成得到。
羧酸衍生物 B-A-CO2H( 其中 B-A 代表联苯 -2- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路 线图 4 合成。
路线图 4 ：B-A 表示联苯 -2- 基衍生物的羧酸 B-A-CO2H 的合成
市售的 (2- 羧基苯基 )- 硼酸衍生物 (10) 或其酯与市售的苯基 - 溴化物或苯 基 - 碘化物在如 Pd(PPh3)4 等催化剂和如 Na2CO3 等碱的存在下在如甲苯、二噁烷、 THF 等溶液中加热反应后 ( 如有需要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后 ) 得到相应的 衍生物 (11)。 替代性地，已有市售的 2- 溴 - 或 2- 碘 - 苯甲酸 (12) 或其酯与已有市售的 苯基 - 硼酸衍生物采用前述条件反应可得到相应的联苯基 -2- 羧酸衍生物 (11)。
式 R2-CO2H 的 羧酸已 有市售， 并为本领域 公知 ( 文献如 ：WO2001/96302 ； T.Eicher ， S.Hauptmann ″ The chemistry of Heterocycles ：Structure ， Reactions ， Syntheses， and Applications″，2nd Edition 2003， Wiley， ISBN 978-3-527-30720-3)。
R2 为 2H- 色原烯基或色满基的式 R2-CO2H 的衍生物可通过例如路线图 5 合成得 到。
路线图 5 ：色满 - 羧酸衍生物的合成
色满 -5- 羧酸衍生物的合成起始于以溴丙炔在 K2CO3 的存在下烷化 3- 羟基 - 苯 甲酸甲酯 (13 ；已有市售 ) 得到苯基醚 (14)，后者通过在 N， N- 二乙基苯胺中加热回流 环化为色原烯衍生物 (15)。 通过在 MeOH 和水中以 NaOH 处理 (15) 皂化该羧酸酯，氢 化所得的色原烯衍生物 (16) 以得到所需的酸 (17)。 相应的色满 -8- 羧酸衍生物可通过用 锌在乙酸中还原已有市售的 4- 色满酮 (18)，随后以 n-BuLi 邻位金属化中间体色满衍生 物 (19)，并以二氧化碳俘获 (trapping) 后得到所需的酸 (20)。
当 式 (I) 的 化 合 物 以 对 映 体 混 合 物 的 形 式 获 得 时， 该 对 映 体 可 通 过 本 领 域 技 术 人 员 已 知 的 方 法 分 离 ：例 如， 通 过 非 对 映 的 盐 的 形 成 及 分 离， 或 者 通 过 Regis Whelk-01(R， R)(10μm) 柱、 Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm) 柱、 Daicel ChiralPak IA(10μm) 柱或 AD-H(5μm) 柱等手性固定相以 HPLC 分离。 典型的手性 HPLC 条件为 洗脱液 A( 有或无如三乙胺、二乙胺等的 EtOH) 以及洗脱液 B( 己烷 ) 的等度混合物，流 速为 0.8 至 150mL/min。
实验部分
缩写 ( 此处和上文所用 ) ：
aq. 水性的
Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
CHO 中国仓鼠卵巢
DCM 二氯甲烷 DIEA 二异丙基乙胺 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 EA 乙酸乙酯 eq 当量 ES 电喷雾 ether 二乙醚 FC 硅胶上的快速层析 FCS 胎牛血清 FLIPR 荧光成像平板读取器 h 小时 HBSS Hank 平衡盐溶液 HEPES 4-(2- 羟乙基 )- 哌嗪 -1- 乙磺酸 HPLC 高效液相色谱 KOtBu 叔丁醇钾 LC 液相色谱 M 摩尔 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分钟 MS 质谱 n-BuLi 正丁基锂 Ph 苯基 PyBOP ( 苯并三唑 -1 基氧基 )- 三吡咯烷基磷 - 六氟磷酸 i-PrOH 异丙醇 RT 室温 TBTU 2-(1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1，1，3，3- 四甲基脲四氟硼酸酯 tert 叔 THF 四氢呋喃 TFA 三氟乙酸 TLC 薄层层析 tR 保留时间 I- 化学 以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备，但不限制本发明的范 所有的温度均以℃表示。 化合物通过如下方式鉴定 ： LC-MS ：Agilent 1100 系列，带有 DAD 和 MS 检测器 (MS ：Finnigan 单23围。
CN 102015645 A CN 102015655 A
说明书18/29 页四级 ) ； 柱 (4.6x50mm，5μm) ：Zorbax SB-AQ， ZorbaX Extend C18 或 Waters XBridgeC18 ； 条件 ( 若非另行指明，采用酸性梯度 ) ：酸性 ：洗脱液 A ：MeCN，
洗脱液 B ：含于水中的 TFA(0.4mL/L)，5％至 95％ CH3CN，
流速 4.5mL/min ；
tR 以分钟表示。
采用 FC、TLC 或通过基于 RP-C18 柱的制备 HPLC 以 MeCN/ 水梯度和甲酸或氨 添加剂纯化化合物。
A. 前体和中间体的制备 ：
A.12- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸衍生物的合成
A.1.13- 氯 -2- 氧 - 丙酸酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )
将 相 应 醛 B-CHO(338mmol，1.0eq) 和 二 氯 乙 酸 甲 酯 (338mmol，1.0eq) 含 于 THF(100mL) 的 溶 液 逐 滴 添 加 至 KOtBu(335mmol，1.0eq) 含 于 THF(420mL) 的 冷 (-60℃ ) 悬浮液。 4 小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。 添加 DCM 和冰 冻水，分离层，并用 DCM 萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以 MgSO4 干燥，并真空浓缩得到所需的 2- 氧 - 丙酸酯，其不经进一步纯化便可使用。
3- 氯 -2- 氧 -3- 间甲苯基 - 丙酸甲酯
通过 3- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -2- 氧 -3- 对甲苯基 - 丙酸甲酯
通过 4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 3- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 4- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 3- 三氟甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 2- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 3- 甲氧基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 3，4- 二甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3- 苯基 -2- 氧 - 丙酸甲酯
通过苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 溴 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 3- 溴 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯
通过 4- 氰基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3- 氯 -3-(3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯 通过 3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 A.1.22- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯衍生物的合成 ( 一般步骤 ) 将 环 丙 烷 碳 酸 硫 胺 (132mmol，1.0eq) 的 MeCN(250mL) 溶 液 添 加 至 相 应 12g) 在 MeCN(60mL) 中的混合2- 氧 - 丙酸酯衍生物 (132mmol，1.0eq) 和分子筛 (物中。 搅拌 5 小时后，将混合物在冰浴中冷却，过滤所得的沉淀。 用冷 MeCN 洗涤残留 物，干燥，溶于 MeOH(280mL)，并在 50℃下搅拌 6 小时。 真空去除溶剂以得到成为白 色固体的所需噻唑衍生物。 2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -2- 氧 -3- 间甲苯基 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.99min ；[M+H]+ ＝ 274.27.
2- 环丙基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -2- 氧 -3- 对甲苯基 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 274.36.
5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得 到。 LC-MS ：tR ＝ 1.02min ；[M+H]+ ＝ 278.04.
5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得 到。 LC-MS ：tR ＝ 1.01min ；[M+H]+ ＝ 278.32.
2- 环丙基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应 制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 328.23.
2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得 到。 LC-MS ：tR ＝ 0.95min ；[M+H]+ ＝ 278.27.
2- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制 备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.96min ；[M+H]+ ＝ 290.30.
5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反 应制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.02min ；[M+H]+ ＝ 292.07.
5- 苯基 -2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通 过 3- 氯 -3- 苯 基 -2- 氧 - 丙 酸 甲 酯 与 环 丙 烷 碳 酸 硫 胺 的 反 应 制 备 得 到。 LC-MS ：tR ＝ 0.99min ；[M+H]+ ＝ 260.45.
5-(3- 溴 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 溴 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得 到。 LC-MS ：tR ＝ 1.03min ；[M+H]+ ＝ 339.91.
5-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备 得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.00min ；[M+H]+ ＝ 285.02.
5-(3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
通过 3- 氯 -3-(3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧 - 丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺 的反应制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.09min ；[M+H]+ ＝ 345.99.
A.1.3 噻唑 -4- 羧酸衍生物的合成 ( 一般步骤 )
将相应噻唑 -4- 羧酸酯衍生物 (96.2mmol) 在 THF(150mL) 和 i-PrOH(50mL) 混 合物中的溶液以 NaOH 水溶液 (1.0M，192mL) 处理。 搅拌数小时后，形成白色悬浮液， 并真空去除有机挥发物。 用水 (100mL) 稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加 HCl 水溶液 (1.0M) 进行酸化 (pH ＝ 3-4)。 过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。 干燥 后得到成为白色固体的所需酸。
2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.92min ；[M+H]+ ＝ 260.02.
2- 环丙基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 2- 环丙基 -5- 对甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.91min ；[M+H]+ ＝ 260.03.
5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ： tR ＝ 0.92min ；[M+H]+ ＝ 264.01.
5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ： tR ＝ 0.88min ；[M+H]+ ＝ 263.99.
2- 环丙基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
通过 2- 环丙基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 1.00min ；[M+H]+ ＝ 314.27.
2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
通过 2- 环丙基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ： tR ＝ 0.91min ；[M+H]+ ＝ 264.27.
2- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
通过 2- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.87min ；[M+H]+ ＝ 276.27.
5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.97min ；[M+H]+ ＝ 278.06.
5- 苯基 -2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 5- 苯基 -2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ：tR ＝ 0.91min ；[M+H]+ ＝ 246.39.
5-(3- 溴 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸通过 5-(3- 溴 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得到。 LC-MS ： tR ＝ 0.97min ；[M+H]+ ＝ 323.80.
5-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 环丙基 - 噻唑 -4- 羧酸
通 过 5-(4- 氰 基 - 苯 基 )-2- 环 丙 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 的 水 解 制 备 得 到。 LC-MS ：tR ＝ 0.90min ；[M+H]+ ＝ 270.99.
5-(3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸
通过 5-(3- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的水解制备得 到。 LC-MS ：tR ＝ 1.01min ；[M+H]+ ＝ 332.03.
实例的制备
B. 实 例 1 ：(R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(4- 三 氟 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
B.1.1(R)-[1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 氨基甲酸叔 丁酯的合成
将 3’，4’- 二甲基 - 联苯基 -2- 羧酸 (1.13g，4.99mmol) 溶解于 MeCN(40ml)， 然后添加 TBTU(1.76g，5.49mmol) 和 DIEA(0.97g，7.49mmol)。 在室温下继续搅拌 15 分钟，然后添加 (R)-3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 哌啶 (1.02g，4.99mmol)。 在室温下继续 搅拌 1 小时。 将反应混合物注入 1M HCl 水溶液 (200ml)。 分离有机层，将溶剂减压蒸 发，并将残留物在高真空下干燥得到作为粘稠胶质的 1.8g(R)-[1-(3′，4′ - 二甲基 - 联 苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS ：tR ＝ 1.01min ；[M+H]+ ＝ 409.08.
B.1.2(R)-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-(3 ′，4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮 的合成
将 (R)-[1-(3 ′，4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯溶解于二噁烷 (12ml)，然后添加含于二噁烷的 HCl 溶液 (4M，12ml)。 室温下继续 搅拌 1 小时。 减压蒸发溶剂，将残留物在高真空下干燥，以得到 1.8g(R)-(3- 氨基 - 哌 啶 -1- 基 )-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )- 甲 酮 二 氢 氯 化 物。 LC-MS ：tR ＝ 0.72min ；[M+H]+ ＝ 295.14.
B.1.3(R)-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基氨 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮的合成
将 2- 氯 -4- 三氟 甲基 - 嘧啶 (31.6mg，0.173mmol)、无 水 碳酸钾 (130.5mg， 0.944mmol) 和 (R)-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮 二氢氯化物 (60mg，0.157mmol) 溶解于对二甲苯 (1ml) 和 DIEA(0.081ml)，并在惰性气 氛下加热至 145℃达 12 小时。 将反应混合物冷却至室温，然后小心添加 2M HCl 水溶液 (3ml)。 用二乙醚萃取该产物。 蒸发溶剂，通过制备 TLC( 硅胶，0.5mm ；EA/ 己烷＝ 3/2) 纯化残留物，以提供 42mg(R)-(3 ′，4 ′二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(4- 三氟甲 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮。 LC-MS ：tR ＝ 1.11min ；[M+H]+ ＝ 455.08.
实例 2-10 可参照实例 1 的制备中的描述进行制备 ：
实 例 2 ：(R)-[3-(4，6- 二 甲 氧 基 - 嘧 啶 -2- 基 氨 基 )- 哌 啶 -1- 基 ]-(3 ′， 4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 447.06.
实 例 3 ：(R)-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(4- 三 氟 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 氨 基 )- 哌啶 -1- 基 ]+ 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.08min ；[M+H]+ ＝ 441.14.
实例 4 ：(R)-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3 ′ - 甲 基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.02min ；[M+H]+ ＝ 433.17.
实例 5 ：(R)-[3-(6，7- 二氟 - 喹啉 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3′，4′ - 二 甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.12min ；[M+H]+ ＝ 473.38.
实例 6 ：(R)-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-( 喹啉 -2- 基氨基 )- 哌 啶 -1- 基 ]- 甲酮 LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 437.42.
实 例 7 ：(R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(5- 甲 基 硫 烷 基 - 嘧 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 433.35.
实 例 8 ：(R)-2-[1-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 氨 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 羧酸甲酯
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 459.48.
实例 9 ：(R)-[3-( 苯并噻唑 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3′，4′ - 二甲基 - 联 苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 0.99min ；[M+H]+ ＝ 442.40.
实例 10 ：(R)-[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]-(3′，4′ - 二甲 基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 0.93min ；[M+H]+ ＝ 425.26.
C. 实例 11 ：(R)-[2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
C.1.1.(R)-[1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 氨基甲 酸叔丁酯的合成
将 2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸 (1.62g，4.99mmol) 溶解于乙腈，然 后添加 TBTU(1.76g，5.49mmol) 和 DIEA(3.23g，24.96mmol)。 在室温下继续搅拌 15 分 钟。 向反应混合物添加 (R)-3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 哌啶 1.02g，4.99mmol)，继续在室 温下搅拌 2 小时。 减压浓缩反应混合物，并将 1M HCl(100ml) 水溶液添加至该残留物。 用乙酸乙酯 (2x 100ml) 萃取产物。 合并有机层并以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。 通 过 FC( 乙基乙酯 ) 纯化残留物以得到 1.94g(R)-{1-[2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯。 LC-MS ：tR ＝ 1.08min ；[M+H]+ ＝ 442.05.
C.1.2.(R)-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲 酮的合成
将 (R)-{1-[2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 1.94g，4.39mmol) 溶解于二噁烷 (10ml)，然后添加含于二噁烷的 HCl 溶液 (4M， 11.2ml)。 室温下继续搅拌 1 小时。 减压蒸发溶剂，将残留物在高真空下干燥，以得到 1.88g(R)-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-[2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮二氢氯 化物。 LC-MS ：tR ＝ 0.79min ；[M+H]+ ＝ 342.08.
C.1.3.(R)-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮的合成
将 (R)-(3- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-[2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 基 ]- 甲 酮二氢氯化物 (80mg，0.193mmol) 溶解于邻二甲苯 (0.5ml)，然后添加 DIEA(87mg， 0.67mmol) 和无水碳酸钾 (173mg，1.25mmol) 以及 2- 氯 -4- 三氟甲基 - 嘧啶 (107mg， 0.579mmol)。 将反应混合物加热至 145℃达 16 小时。 冷却至 RT 后，添加二乙醚 (2ml) 和 1M HCl 水溶液 (2ml)。 分离有机层，再次用二乙醚萃取水层。 真空浓缩合并的有机 层，通过 TLC( 硅胶，0.5mm ；EA 100％ ) 纯化残留物以得到 29mg(R)-[2- 环丙基 -5- 间 甲苯基 - 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮。
LC-MS ：tR ＝ 1.11min ；[M+H]+ ＝ 488.51.
实例 12-14 可参照实例 11 的制备中的描述进行制备 ：
实例 12 ：(R)-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 480.05.
实例 13 ：(R)-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.09min ；[M+H]+ ＝ 492.35.
实例 14 ：(R)-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]-[3-(4，6- 二甲氧 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.03min ；[M+H]+ ＝ 484.43.
D. 实例 15 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺的合成
D.1.1.(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
将 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 (21.1mg，0.12mmol) 溶解于 DMF(1ml)，然后添 加 TBTU(42.4mg，0.132mmol) 和 DIEA(77.6mg，0.60mmol)。 在室温下继续搅拌 15 分 钟。 添加 (R)-(3- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮 (50mg，0.12mmol)，并继续在室温下搅拌 16 小时，然后添加甲酸 (0.25ml)，并通过制备 HPLC 直接纯化反应混合物，以得到 17.5mg(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙 基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺。 LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+＝ 499.99.
( 前体可参照上述步骤制备 )
实例 16-46 可参照实例 15 的制备中的描述进行制备 ：
实例 16 ：(R)-2，3-- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 -5- 羧酸 [1-(2- 环丙 基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 509.02.
实例 17 ：(R)- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.85min ；[M+H]+ ＝ 486.02.
实例 18 ：(R)- 苯并 [d] 异噁唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 486.94.
实 例 19 ：(R)-3- 氯 -N-[1-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酰胺 LC-MS ：tR ＝ 1.09mm ；[M+H]+ ＝ 493.95.
实 例 20 ：(R)-N-[1-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯甲酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 477.98.
实例 21 ：(R)-N-[1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]-2， 3- 二甲基 - 苯甲酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.08min ；[M+H]+ ＝ 474.02.
实例 22 ：(R)-2，3- 二氢 - 苯并 [1，4] 二噁英 -5- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 503.97.
实 例 23 ：(R)-1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 羧 酸 [1-(2- 环 丙 基 -5- 间 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.06min ；[M+H]+ ＝ 499.01.
实例 24 ：(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯 基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.02min ；[M+H]+ ＝ 478.03.
实例 25 ：(R)- 喹啉 -8- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 496.99.
实例 26 ：(R)- 异喹啉 -1- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 497.02.
实例 27 ：(R)-2，5- 二甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(2- 环丙基 -5- 间甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 LC-MS ：tR ＝ 1.01mm ；[M+H]+ ＝ 464.03.
实例 28 ：(R)-2，3- 二氢 - 噻吩并 [3，4-b][1，4] 二噁英 -5- 羧酸 {1-[2- 环丙 基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.02min ；[M+H]+ ＝ 513.86.
实例 29 ：(R)- 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.84mm ；[M+H]+ ＝ 489.95.
实例 30 ：(R)- 苯并 [d] 异噁唑 -3- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.05mm ；[M+H]+ ＝ 490.95.
实 例 31 ：(R)-2，3- 二 氢 - 苯 并 [1，4] 二 噁 英 -5- 羧 酸 {1-[2- 环 丙 基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 507.95.
实例 32 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.04mm ；[M+H]+ ＝ 502.98.
实例 33 ：(R)- 异喹啉 -1- 羧酸 {1-[2- 环丙基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 哌啶 -3- 基 }- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 500.96.
实例 34 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 453.46.
实例 35 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 452.56.
实例 36 ：(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -4- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.92min ；[M+H]+ ＝ 439.31.
实例 37 ：(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.01min ；[M+H]+ ＝ 431.47.
实例 38 ：(R)- 喹啉 -8- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰 胺
LC-MS ：tR ＝ 1.03min ；[M+H]+ ＝ 450.50.
实例 39 ：(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.95min ；[M+H]+ ＝ 439.37.
实例 40 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺 LC-MS ：tR ＝ 1.09min ；[M+H]+ ＝ 467.59.
实例 41 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.07min ；[M+H]+ ＝ 466.49.
实例 42 ：(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -4- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯 基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.95min ；[M+H]+ ＝ 453.49.
实例 43 ：(R)-2- 乙基 -5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联 苯基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 445.53.
实 例 44 ：(R)- 喹 啉 -8- 羧 酸 [1-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.06min ；[M+H]+ ＝ 464.59.
实例 45 ：(R)-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯 基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 98min ；[M+H]+ ＝ 453.47.
实例 46 ：(R)-1H- 吡咯并 [3，2-b] 吡啶 -6- 羧酸 [1-(3′，4′ - 二甲基 - 联苯 基 -2- 羰基 )- 哌啶 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 0.86min ；[M+H]+ ＝ 453.79.
实例 47-48 可采用针对实例 11 所述的方法并采用 2- 溴吡啶衍生物作为芳化剂制 备得到。
实 例 47 ：(R)-(3 ′，4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-(5- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.08min ；[M+H]+ ＝ 454.48.
实例 48 ：(R)-(3′，4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(5- 硝基 - 吡啶 -2- 基 氨基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.08min ；[M+H]+ ＝ 431.66.
实 例 49-54 可 采 用 针 对 实 例 11 所 述 的 方 法 并 采 用 R-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮作为最后的芳化步骤中的胺制备得到。
实例 49 ：(R)-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(5- 甲基硫烷基 - 嘧啶 -2- 基氨 基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.04min ；[M+H]+ ＝ 405.55.
实例 50 ：(R)-[3-(4，6- 二甲氧基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]-(3′ - 甲 基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.05min ；[M+H]+ ＝ 419.52.
实 例 51 ：(R)-(3 ′ - 甲 基 - 联 苯 基 -2- 基 )-[3-( 喹 啉 -2- 基 氨 基 )- 吡 咯 烷 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 0.99min ；[M+H]+ ＝ 409.36.
实例 52 ：(R)-(3 ′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )-[3-(4- 三氟甲基 - 嘧啶 -2- 基氨 基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 1.10min ；[M+H]+ ＝ 427.58.
实例 53 ：(R)-[3-( 苯并噻唑 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]-(3 ′ - 甲基 - 联苯 基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 0.96min ；[M+H]+ ＝ 414.42.
实例 54 ：(R)-[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基氨基 )- 吡咯烷 -1- 基 ]-(3′ - 甲基 - 联 苯基 -2- 基 )- 甲酮
LC-MS ：tR ＝ 0.80min ；[M+H]+ ＝ 397.41.
实 例 55-56 可 采 用 针 对 实 例 15 所 述 的 方 法 并 采 用 R-(3- 氨 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 )-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮作为最后的酰化步骤中的胺制备得到。
实例 55 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 吡 咯烷 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.00min ；[M+H]+ ＝ 438.45.
实例 56 ：(R)-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [1-(3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 吡 咯烷 -3- 基 ]- 酰胺
LC-MS ：tR ＝ 1.03min ；[M+H]+ ＝ 439.09.
II. 生物测定
体外测定
式 (I) 的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
实验方法 ：
胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素 -1 受体和人食欲素 -2 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞生 长于含 300μg/ml G418，100U/ml 青霉素，100μg/ml 链霉素和 10％热灭活的胎牛血清 (FCS) 的培养基 ( 具有的 L- 谷氨酰胺的 Ham F-12)。 将细胞以 20,000 细胞 / 微孔接种至 384- 孔黑色底部洁净的无菌平板 (Greiner) 上。 接种的平板在 37℃下 5％ CO2 中孵育 过夜。
将作为激动剂的人食欲素 -A 在 MeOH ∶水 (1 ∶ 1) 中配制为 1mM 的储备溶液， 在含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ：0.375g/1 和 2mM HEPES 的 HBSS 中稀释 为终浓度 3nM 以供测定。
拮 抗 剂 配 制 为 10mM 的 DMSO 储 备 溶 液， 然 后 在 384- 孔 板 中 用 DMSO 稀 释，然后将该稀释液转移进入含有 0.1 ％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ：0.375g/l 和 2mM HEPES 的 HBSS。 在测定当日，向各个微孔添加 50μl 染色缓冲液 ( 含 1％ FCS， 2mM HEPES， NaHCO3 ：0.375g/l，5mM 丙 磺 舒 (Sigma) 和 3μM 荧 光 钙 离 子 指 示 剂 fluo-4AM(1mM 储备溶液含于具有 10％普朗尼克酸的 DMSO) 的 HBSS)。 将 384 孔板在 37℃下 5％ CO2 中孵育 50 分钟，然后在测量前在室温下平衡 30-120 分钟。
在荧光成像平板读取器 (FLIPR， Molecular Devices) 中，向该平板添加体积为 10μl/ 微孔的拮抗剂，孵育 10 分钟并最终添加 10μl/ 微孔激动剂。 以 1 秒的间隔检测各 微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时 3nM 食欲素 -A 所诱导的荧光峰的 高度相比较。 检测各种拮抗剂的 IC50 值 ( 抑制 50％的激动响应所需的化合物的浓度 )。
相对于 OX1 受体，47 种范例化合物的 IC50 值在 6-8036nM 范围内，平均值为 1388nM ；9 种化合物的 IC50 值测得＞ 10000nM。 相对于 OX2 受体，所有范例化合物的 IC50 值在 8-4547nM 范围内，平均为 601nM。 表 1 显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
实例的化合物 1 2 6 34 41OX1IC50(nM) 58 25 13 33 32OX2IC50(nM) 43 10 11 15 2535