托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102020609A43申请公布日20110420CN102020609ACN102020609A21申请号200910092531722申请日20090917C07D223/16200601A61K31/55200601A61P43/0020060171申请人北京本草天源药物研究院地址100039北京市丰台区靛厂村795号72发明人孙学伟顾群徐春霞孙德杰54发明名称托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法57摘要本发明公开了托伐普坦新晶型或无定形物及其制备方法，该托伐普坦形态经过X射线粉末图谱方法或KBR压片透射法测定红外光谱；本发明新形态的托伐普坦制备的制剂具有更好的溶出度、稳。

2、定性，更加适合发作期的患者使用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102020623A1/1页21一种托伐普坦无定形物，其特征在于KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3407，3295，2930，2860，1628，1527，1482，1447，1402，1314，1263，1094，1055，890，827，739CM1。2根据权利要求1所述的无定形物，其制备方法为将托伐普坦加入无水甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或几种，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。3一种托伐。

3、普坦晶体，其特征在于以X射线粉末图谱方法测定2角为1596，2186，2350度。4根据权利要求3所述的一种托伐普坦晶体，其中以X射线粉末图谱方法测定2角为1367，1438，1540，1596，1652，1874，1940，2186，2350，2718度。5根据权利要求3所述的一种托伐普坦晶体，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827CM1。6根据权利要求3、4或5所述的晶体，其制备方法为将托伐普坦加入二甲基甲酰中，溶解，搅拌下，加入水中，继续搅拌，过滤，干。

4、燥，即得托伐普坦晶型。7一种托伐普坦晶体，其特征在于以X射线粉末图谱方法测定2角为1544，1876，2188，2352度。8根据权利要求7所述的一种托伐普坦晶体，其中以X射线粉末图谱方法测定2角为478，1366，1410，1444，1544，1656，1876，1940，2188，2352，2596，2718，2832，3082，3174，3310度。9根据权利要求7所述的一种托伐普坦晶体，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，1395，1324，1306，1267，1149，1094，1。

5、060，911，869，827，743CM1。10根据权利要求7、8或9所述的晶体，其制备方法为将托伐普坦加入二氯甲烷中，加热至溶解，过滤，冷却放置，过滤，干燥，即托伐普坦晶型。11包含权利要求1或2所述的无定形物的药物组合物。12根据权利要求1或2所述的无定形物在制备治疗低钠血症药物中的应用。13包含利要求310任一项所述的晶体的药物组合物。14根据权利要求310任一项所述的晶体在制备治疗低钠血症药物中的应用。权利要求书CN102020609ACN102020623A1/6页3托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物技术领域，具体涉及托伐普坦新晶型或无定形物及其制备方。

6、法。背景技术0002托伐普坦，分子式C26H25CLN2O3，分子量4489475，CAS150683300。托伐普坦为FDA批准的第一个口服非肽类加压素V2受体拮抗剂，每天仅需要口服一次，托伐普坦与常规疗法包括保钾利尿剂合用可致体重明显减轻而无血钠过低及肾功能恶化，能显著改善心力衰竭、肝硬化或抗利尿激素分泌不足综合征SIADH患者发生的血钠浓度，目前低钠血症治疗药物较少，托伐普坦是FDA通过的第一个该类口服品种，世界上还无其他品种获得上市批准，目前国内还无该类型药物。0003药物在不同形态时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的空间。

7、结构，同一药物的不同形态在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显，药物不同形态现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。因此，对药物不同形态的研究是药物研究过程中的重中之重。0004查阅文献，托伐普坦现有形态是通过甲醇乙醚重结晶的晶形，该晶形制备成口服制剂的溶出度不是很理想，并且乙醚挥发性很强，在GMP车间里会导致操作者嗜睡等，因此，研究出新的托伐普坦形态，制备出质量更加优秀产品，是亟待解决的问题。发明内容0005基于上述原因，我们将托伐普坦进行各种不同形态的研究，发现三种新的形态的托伐。

8、普坦，以上述三种形态的托伐普坦为原料制备的制剂，其溶出度更加优秀，三种形态为一种是托伐普坦的无定形物，另外两种是其晶体。0006本发明通过下述方案实现的。0007一种托伐普坦无定形物，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3407，3295，3103，2930，2860，1628，1527，1482，1447，1402，1314，1263，1175，1155，1094，1055，890，827，739，669，613CM1。0008上述红外光谱为特征峰数值。0009上述红外光谱数据因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为10。0010上述所述的无定形物，其制备方法包括但不限于下述将托伐。

9、普坦加入无水甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或几种，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0011含有上述的无定形的药物组合物。0012所述的无定形在制备治疗低钠血症药物中的应用。说明书CN102020609ACN102020623A2/6页40013本发明所述的无定形是指固体中所含晶形托伐普坦少于约20重量，更有选少于约10重量，最优选少于约1重量的固体状态。0014一种托伐普坦晶体B晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1596，2186，2350度。0015以X射线粉末图谱方法测定2角为1367，1438，1540，1596，。

10、1652，1874，1940，2186，2350，2718度。0016KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827CM1。0017上述2角、红外光谱为特征峰数值。0018上述所述2角因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为05；上述红外光谱数据因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为10。0019上述所述的晶体，其制备方法包括但不限于下述将托伐普坦加入二甲基甲酰中，溶解，搅拌下，加入水中，继续搅拌，过滤，干燥，即得托伐普坦晶型。0020一种托伐普坦晶体。

11、C晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1544，1876，2188，2352度；0021其中以X射线粉末图谱方法测定2角为478，1366，1410，1444，1544，1656，1876，1940，2188，2352，2596，2718，2832，3082，3174，3310度。0022KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，1395，1324，1306，1267，1149，1094，1060，911，869，827，743CM1。0023上述2角、红外光谱为特征峰数值。0024上述所述2角因。

12、为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为05；上述红外光谱数据因为仪器、方法、环境等客观因素，允许误差范围为10。0025所述的晶体，其制备方法包括但不限于下述将托伐普坦加入二氯甲烷中，加热至溶解，过滤，冷却放置，过滤，干燥，即托伐普坦晶型。0026包含所述的晶形的药物组合物。0027所述的晶形在制备治疗低钠血症药物中的应用。0028一、溶出度测定方法0029取样品，照溶出度测定法中国药典2005版二部附录XC第二法，以05十二烷基硫酸钠为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经不同时间，取溶液适量滤过，精密量取续滤液2ML至25ML量瓶中，加水至刻度，摇匀，照高效液相色谱法测定【测定条。

13、件流动相乙腈磷酸盐001M磷酸二氢钠，调PH值25，检测波长265NM，流速1ML/MIN】；另取对照品约10MG，精密称定，置100ML量瓶中，用乙腈磷酸盐32使溶解，并稀释制至刻度，摇匀，精密量取1ML至50ML量瓶中，加乙腈磷酸盐至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算溶出量。0030二、不同晶形对比实验00311、溶出度比较实验0032实验方法说明书CN102020609ACN102020623A3/6页50033实验方案1甲醇乙醚制备的晶形；具体制备方法为将托伐普坦加入的甲醇中，加热至溶解后冷却至室温。向溶液中加入乙醚，放置析晶，抽滤析出的晶体，即托伐普坦晶型。0034实验方案2。

14、本发明托伐普坦无定形物。0035实验方案3本发明B晶体。0036实验方案4本发明C晶体0037上述不同方案的晶形按照同样的制剂方法辅料种类、用量相同制备成固体制剂，按照上述溶出度测定方法，进行测定，实验结果见表10038表1溶出度测定结果00390040结论上述溶出度实验表明，本发明托伐普坦新形态具有更好的溶出度，特别是托伐普坦无定形物的溶出度更加优秀，充分说明本发明具有科学意义。00412、高温实验0042实验方法实验方案同上；0043上述不同方案的晶形按照同样的制剂方法辅料种类、用量相同制备成固体制剂，置于60的恒温箱中放置10天，于第0、5、10天取样测定，与0天比较。测定结果见表2。0。

15、044表2高温实验结果0045说明书CN102020609ACN102020623A4/6页60046将上述样品进行高湿、强光实验，实验数据与上述实验数据相近，即实验方案24比实验方案1的含量下降的少，有关物质含量升高的少。0047实验结论上述实验表明，本发明托伐普坦不同形态与现有的晶形比较，能够制备出质量更加优秀的产品溶出度更好，产品更稳定。0048三、实施例0049实施例10050一种托伐普坦无定形物，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3407，3295，2930，2860，1628，1527，1482，1447，1402，1314，1263，1094，1055，890，827，73。

16、9CM1。0051上述实施例1所述的无定形物包括但不限于下述制备方法0052实施例20053将托伐普坦加入无水甲醇中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0054实施例30055将托伐普坦加入乙醇中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0056实施例40057将托伐普坦加入丙酮和N，N二甲基甲酰胺中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0058实施例50059将托伐普坦加入二甲基亚砜、甲醇和乙醇中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0060实施例60061将托伐普坦加入N，N二甲基甲酰胺中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无。

17、定形托伐普坦。说明书CN102020609ACN102020623A5/6页70062实施例70063将托伐普坦加入无水二氯甲烷中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0064实施例80065将托伐普坦加入氯仿和二氯甲烷中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0066实施例90067将托伐普坦加入四氢呋喃中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦。0068本发明所述的无定形是指固体中所含晶形托伐普坦少于约20重量，更有选少于约10重量，最优选少于约1重量的固体状态。0069含有所述的无定形的药物组合物。0070所述的无定形在制备治疗低钠血症药物中的应。

18、用。0071实施例100072一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1596，2186，2350度。0073实施例110074一种托伐普坦晶体，其中以X射线粉末图谱方法测定2角为1367，1438，1540，1596，1652，1874，1940，2186，2350，2718度。0075实施例120076一种托伐普坦晶体，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827CM1。0077实施例130078一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1596。

19、，2186，2350度。KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827CM1。0079实施例140080一种托伐普坦晶体，其中以X射线粉末图谱方法测定2角为1367，1438，1540，1596，1652，1874，1940，2186，2350，2718度。0081KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3415，2929，2862，1655，1624，1527，1482，1446，1397，1313，1265，1094，1058，827CM1。0082上述实施例1。

20、014所述的晶体包括但不限于下述制备方法0083实施例150084将托伐普坦加入二甲基甲酰中，溶解，搅拌下，加入水中，继续搅拌，过滤，干燥，即得托伐普坦晶型。0085包含上述实施例1015所述的晶形的药物组合物。本发明所述的药物组合物包含不同形态的托伐普坦及药用辅料。0086上述实施例1015所述的晶形在制备治疗低钠血症药物中的应用。说明书CN102020609ACN102020623A6/6页80087实施例160088一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1544，1876，2188，2352度。0089实施例170090一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为478，1。

21、366，1410，1444，1544，1656，1876，1940，2188，2352，2596，2718，2832，3082，3174，3310度。0091实施例180092一种托伐普坦晶体，KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，1395，1324，1306，1267，1149，1094，1060，911，869，827，743CM1。0093实施例190094一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为1544，1876，2188，2352度。0095KBR压片透射法测定红外光谱具有下。

22、列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，1395，1324，1306，1267，1149，1094，1060，911，869，827，743CM1。0096实施例200097一种托伐普坦晶体，以X射线粉末图谱方法测定2角为478，1366，1410，1444，1544，1656，1876，1940，2188，2352，2596，2718，2832，3082，3174，3310度。0098KBR压片透射法测定红外光谱具有下列吸收3399，3223，3033，2926，2862，1656，1623，1537，1480，1441，13。

23、95，1324，1306，1267，1149，1094，1060，911，869，827，743CM1。0099上述实施例1620的晶形的制备方法包括但不限于下述0100实施例210101将托伐普坦加入二氯甲烷中，加热至溶解，过滤，冷却放置，过滤，干燥，即托伐普坦晶型。0102包含上述实施例1621所述的晶形的药物组合物。本发明所述的药物组合物包含不同形态的托伐普坦及药用辅料。0103上述实施例1621所述的晶形在制备治疗低钠血症药物中的应用。0104注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。0105本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。说明书CN102020609A。