非索非那定盐酸盐的合成方法.pdf

本发明公开一种非索非那定盐酸盐的合成方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶剂滴到上述溶剂中，反应得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；将其在碱性醇溶剂中回流、调PH得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；再在HCl中60～100℃反应20～30h，重结晶得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；再加到无水醇的盐酸溶液中，制得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，以下采用常规技术得本发明目标产物。本发明具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的优点。

1.  一种非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6)将步骤(5)所得的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无机酸与2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2～4∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；
(7)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(6)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，无水醇溶剂、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12∶1.5∶1，60℃下反应3小时后除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；
(8)将步骤(7)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇的摩尔浓度为0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为75∶50∶1，水与甲苯的体积比为1∶15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；
(9)将步骤(8)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；
(10)将步骤(9)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为20∶1，水与乙醇的体积比为1∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；
(11)将步骤(10)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸的摩尔浓度为1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。

2.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。

3.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。

4.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应温度为30℃。

5.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应时间为18小时。

6.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。

7.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中的反应时间为30小时。

8.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中的无机酸是浓度为36％的浓盐酸。

9.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中的反应温度为80℃。

10.  根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(7)中的醇为甲醇、乙醇或2-乙基己醇。

非索非那定盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种非索非那定盐酸盐的合成方法。
背景技术
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。
非索非那定盐酸盐化学名：4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，，α-二甲基苯乙酸盐酸盐；
化学结构式：

美国专利US4254129公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成非索非那定盐酸盐的方法，该方法中由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应时会生成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯和2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯两种产物，其中2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的含量高达15％以上。2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯也能与4-哌啶二苯基甲醇反应，所生成的产物经历还原、水解、成盐三个步骤后形成难以分离的间位非索非那定杂质，分离该杂质导致非索非那定盐酸盐生产成本大大增加。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件和公开号为US2002007068(A1)的美国专利申请文件公开了从2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯和2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯混合物中分离出2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的方法，得到的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯与4-哌啶二苯基甲醇缩合后再经历还原、水解、成盐三个步骤可制得非索非那定盐酸盐。由于上述公开文件中2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的拆分效率低，产率分别只有40％和28％，所以以该方法生产的非索非那定盐酸盐产率按α，α-二甲基苯乙酸计分别仅有26％和18％。
公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成非索非那定盐酸盐的方法，虽然避免了间位非索非那定盐酸盐的生成，但整条路线需经历酯化、还原、醇羟基的保护、酰基化、环丙烷化、氧化、缩合、水解等步骤，不仅反应步骤多，总产率仅有20％，而且路线中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。
彭卡等[彭卡，杨玉雷，朱雪炎，杨俐苹，东师范大学学报(自然科学版)，2002，(2)，61]公开的方法与公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开的方法类似，在氧化步骤中采用五水合三氯化钌作催化剂，用高碘酸钠氧化伯醇到羧酸，该方法虽然避免了高锰酸钾的使用，但五水合三氯化钌价格昂贵，增加了生产成本；另外，还原步骤中氢化铝锂的使用不仅增加了生产成本，而且增加了操作的危险性，使该方法不适于工业化生产。
吕彬华等[吕彬华，杨雪艳，吴范宏，中国药物化学杂志，2004，14(2)，96]公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料通过酰胺来制备非索非那定盐酸盐的方法，如下图所示：

该方法中酰化反应所得产物无法提纯，产物中的杂质能与4-哌啶二苯基甲醇反应，不仅降低了后一步缩合反应产物的纯度和产率，而且增加了最终产物非索非那定盐酸盐的生产成本。另外，水解步骤中酰胺的水解产率只有85％左右，未水解的酰胺难以从产物中分离，导致最终产物非索非那定盐酸盐纯度不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的非索非那定盐酸盐合成方法。
本发明所述非索非那定盐酸盐的结构及其合成方法如下图所示：

其中，R为甲基、乙基或2-乙基己基。
上述合成路线中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备，然后本发明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成非索非那定盐酸盐的方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6)将步骤(5)所得的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无机酸与2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2～4∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；
(7)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(6)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，无水醇溶剂、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12∶1.5∶1，60℃下反应3小时后除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；
(8)将步骤(7)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇的摩尔浓度为0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为75∶50∶1，水与甲苯的体积比为1∶15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；
(9)将步骤(8)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；
(10)将步骤(9)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为20∶1，水与乙醇的体积比为1∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；
(11)将步骤(10)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸的摩尔浓度为1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。
上述步骤(4)中的反应温度为30℃。
上述步骤(4)中的反应时间为18小时。
上述步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
上述步骤(5)中的反应时间为30小时。
上述步骤(6)中的无机酸是浓度为36％的浓盐酸。
上述步骤(6)中的反应温度为80℃。
上述步骤(7)中的无水醇溶剂为甲醇、乙醇或2-乙基己醇。
本发明的优点和有益效果：本发明合成非索非那定盐酸盐的方法具有产率高，无间位非索非那定盐酸盐和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
本发明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的合成方法采用现有技术制备：(1)将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～3亦同。
然后本发明再以上述制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后在30℃下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047mol)，产率95％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水叔丁醇，搅拌均匀后回流反应30小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除叔丁醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸12.81克(0.055mol)，熔程82～83℃，产率92％。
称取上述的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到30克浓盐酸中，80℃下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.99克(0.041mol)，产率95％，熔程79～80℃。
向120克无水乙醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸15克(0.056mol)，60℃下反应3小时后减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，产率97％。
将2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol)，4-哌啶二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于70毫升甲苯，加入碳酸氢钾7.4克，碘化钾0.1克，水5.3克，混合物搅拌回流反应36小时，反应完毕后冷却至室温，滤掉固体，分出甲苯层后除掉甲苯得油状产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，产率85％。
将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于60毫升无水甲醇，60℃下分批加入1克(0.026mol)硼氢化钠，加完后继续反应8小时，完毕后反应混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿，搅拌1小时，分出有机层，水层再用40毫升氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去氯仿得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)，产率90％。
将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入12.00克(0.30mol)氢氧化钠和40毫升水，回流反应6小时后减压蒸馏除掉乙醇，剩余水相于室温下调节PH＝6.5，加入40毫升氯仿，搅拌1小时后分出氯仿层，水层分别用40毫升氯仿萃取两次，合并氯仿层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸8.58克(0.017mol)，产率95％。
将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸25克(0.05mol)溶于65毫升甲醇，反应混合物于0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，0℃下往滤液中加入65毫升冰水，析出晶体后再在同样温度下加入100毫升冰水，滤出晶体，将滤出的晶体溶于140毫升丙酮，回流1小时，再在0℃下搅拌1小时，过滤，所得晶体干燥得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐23.23克(0.045mol)，熔程197～199℃，产率90％，即为本发明的非索非那定盐酸盐。
实施例2
以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045mol)，产率90％。
在250毫升三口烧瓶中加入14.40克(0.36mol)氢氧化钠，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应40小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸12.25克(0.053mol)，熔程82～83℃，产率88％。
称取上述的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到20克浓盐酸中，100℃下反应20小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.41克(0.039mol)，产率90％，熔程79～80℃。
向120克无水甲醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸15克(0.056mol)，60℃下反应3小时后减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)，产率98％。
其他步骤同实施例1，制备出最终目标产物，即为本发明的非索非那定盐酸盐。
实施例3
以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇，搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在50℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046mol)，产率92％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，20.63克(0.075mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应20小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸15.49克(0.067mol)，熔程82～83℃，产率89％。
称取上述的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸10克(0.043mol)加入到40克浓盐酸中，60℃下反应30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸10.64克(0.040mol)，产率92％，熔程79～80℃。
向120克无水2-乙基己醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸15克(0.056mol)，60℃下反应3小时后减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸2-乙基己醇酯19.81克(0.052mol)，产率92％。
其他步骤同实施例1，制备出最终目标产物，即为本发明的非索非那定盐酸盐。