含有萘哌地尔和度他雄胺的药物组合物.pdf

本发明公开了一种药物组合物的用途，即含有药用剂量的萘哌地尔、药用剂量的度他雄胺及药剂学上可接受的载体的组合物在制备治疗前列腺增生相关疾病药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

1.  一种药物组合物，含有萘哌地尔、度他雄胺及药剂学上可接受的载体。

2.  根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的萘哌地尔含量为12.5～100mg，优选25～50mg。

3.  根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的度他雄胺含量为0.5～10mg，优选2.5～5mg。

4.  根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于：所述的度他雄胺含量为2.5mg，萘哌地尔的含量是25mg。

5.  根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。

6.  含有萘哌地尔、度他雄胺及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物中的用途。

7.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的前列腺增生相关疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征。

8.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的萘哌地尔含量为12.5～100mg。

9.  根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的度他雄胺含量为0.5～10mg。

含有萘哌地尔和度他雄胺的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有萘哌地尔和度他雄胺的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于治疗良性前列腺增生相关疾病的药物中的应用。本发明属于药学领域。
背景技术
良性前列腺增生症(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年男性最常见的疾病之一。1989年北京医科大学第一医院对40岁以上的前列腺疾病患者死后进行尸检，发现组织学BPH发病率已从1936年协和医院报告的6.6％升至30.5％。BPH已成为临床泌尿外科的常见病之一【顾方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中国发病情况的研究.中国肿瘤.1997，6(10)：19】。前列腺增生可严重影响老年人生活质量。增生的腺体致使后尿道狭窄、弯曲变长，使膀胱底部抬高，引起尿道梗阻，发生排尿困难、排尿时间延长、出现残余尿、膀胱扩大，进而产生一系列症状：如尿频、尿急、夜尿增多、尿痛、排尿困难、排尿踌躇、尿线变细、间歇性排尿、终术尿滴沥、尿不尽感、血尿、尿路感染、膀胱结石、排尿困难与尿失禁共存及肾功能减退等。BPH引起的尿路梗阻排尿期症状原因首先是增生腺体压迫尿道的机械性静态因素。同时，前列腺及膀胱颈部有丰富的α-肾上腺素受体，α-肾上腺素受体过度兴奋时造成前列腺、前列腺包膜、膀胱颈部的张力增高，加重了尿道梗阻的症状，为产生前列腺增生系列症状的动力性因素。
下尿路综合征(lower urinary tract syndrome，LUTS)为储尿期(刺激性)和/或排尿期(梗阻性)症状的统称，是老年患者常见的症状【第五届国际良性前列腺增生咨询委员会国际科学委员会推荐意见：老年男性下尿路症状的评估和治疗.中华泌尿外科杂志.2001，22：564-570】：储尿期症状(以前也称刺激症状)包括尿急、尿频、尿失禁、夜尿增多等症状，排尿期症状主要包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥、尿储留等，以排尿困难为主。LUTS在人群中有较高的发生率：5％的儿童有夜间遗尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障碍疾病；在70岁以上的老年男性中，约80％的人患有良性前列腺增生，其中约半数以上的前列腺体积明显增大，其中50％增大的前列腺会造成膀胱出口梗阻。LUTS可由多种因素引起，BPH是男性患者诱发LUTS最主要的因素。
萘哌地尔化学名称：(±)-1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇，具有阻断α1受体作用，缓解该受体兴奋所致的前列腺和尿道的交感神经性紧张、降低尿道内压，改善良性前列腺增生症所致的排尿障碍等症状。
度他雄胺化学名称：(5α，17β)-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-O-4-N-杂雄胺-1-烯-17-羧酰胺，为特异性I、II型5α还原酶抑制剂，前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，度他雄胺通过与5α还原酶形成稳定复合体从而抑制5α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮的作用，降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平并抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。
在专利和科技文献中，我们没有发现在临床和临床前研究中联合萘哌地尔和度他雄胺治疗良性前列腺增生相关疾病的科研文献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物组合物，包括：萘哌地尔、度他雄胺和药剂学上可接受的载体。
在本发明提供的药物组合物中，萘哌地尔作为一种活性成分，与度他雄胺和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。萘哌地尔可以以化合物的形式存在，也可以萘哌地尔药用前体、萘哌地尔活性代谢产物、或萘哌地尔盐类等形式存在。作为萘哌地尔的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的药物组合物中，萘哌地尔含量为12.5mg～100mg，优选25mg～50mg。萘哌地尔药用前体、萘哌地尔活性代谢产物、萘哌地尔盐类或萘哌地尔酯类的含量与萘哌地尔含量可以等同替换，优选盐酸萘哌地尔。在本发明提供的药物组合物中，度他雄胺作为一种活性成分，与萘哌地尔和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。
在本发明提供的药物组合物中，度他雄胺含量为0.5～10mg，优选2.5～5mg
在本发明提供的一个优选组合物，萘哌地尔的含量是25mg，度他雄胺含量为2.5mg。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有萘哌地尔和度他雄胺的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
经过大量实验发现，萘哌地尔和度他雄胺组成的药物组合物对治疗良性前列腺增生相关疾病有令人意想不到的效果，因此，本发明提供了含有萘哌地尔、度他雄胺及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良性前列腺增生相关疾病的药物中的用途。
在本发明中，前列腺增生相关疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征。前列腺增生和下尿路综合征在症状上相互联系，而前列腺增生伴发的下尿路综合征是前列腺和膀胱间复杂的相互作用引起的激惹、梗阻症状。前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征是相互依赖的三个病症，统称为前列腺增生相关疾病。
在本发明提供的上述用途中，萘哌地尔作为一种活性成分，与度他雄胺和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。萘哌地尔可以以化合物的形式存在，也可以萘哌地尔药用前体、萘哌地尔活性代谢产物或萘哌地尔盐类、酯类等形式存在。萘哌地尔的盐类优选盐酸萘哌地尔。作为萘哌地尔的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的上述用途中，萘哌地尔含量为12.5mg～100mg，优选25mg～50mg。萘哌地尔药用前体、萘哌地尔活性代谢产物、或萘哌地尔盐类的含量与萘哌地尔含量可以等同替换。
在本发明提供的上述用途中，度他雄胺作为一种活性成分，与萘哌地尔和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。度他雄胺含量为0.5～10mg，优选0.5～5mg。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同改善良性前列性增生症状作用，其改善良性前列性增生症状的作用效果显著优于两药单用的改善作用效果。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
具体实施方式
实施例1  制备含有25mg萘哌地尔和0.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔            25g
      度他雄胺            0.5g
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      10％聚维酮乙醇溶液  适量
      硬脂酸镁            1g
制备方法：将含有25g萘哌地尔、1g度他雄胺、50g乳糖、50g微晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔25mg、度他雄胺0.5mg，其质量比为50∶1。
实施例2  制备含有25mg萘哌地尔和1mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺胶囊
配方：萘哌地尔            25g
      度他雄胺            1g
      乳糖                100～200g
      羧甲基淀粉钠        15～25g
      10％聚维酮水溶液    适量
      硬脂酸镁            1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于25g萘哌地尔、1g度他雄胺按照等量递增法混合均匀，加入100～200g乳糖、15～25g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含25mg萘哌地尔和1mg度他雄胺。
实施例3  制备含有25mg萘哌地尔和2.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺颗粒剂
配方：萘哌地尔          25g
      度他雄胺          2.5g
      乳糖              850～950g
      羧甲基淀粉钠      10～20g
      阿拉伯胶          2g
      10％聚维酮水溶液  适量
      甜橙香精          2g
      阿斯巴甜          5g
      聚乙二醇          1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于25g萘哌地尔、2.5g度他雄胺按照等量递增法混合均匀，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，60℃干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2％以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。制成的复方颗粒剂中每袋含25mg萘哌地尔和2.5mg度他雄胺。
实施例4  制备含有25mg萘哌地尔和5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔    25g
      度他雄胺    5g
      乳糖        50g
      微晶纤维素  50g
      淀粉        10g
      10％聚维酮乙醇溶液    适量
      硬脂酸镁              1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔25mg、度他雄胺5mg，其质量比为5∶1。
实施例5  制备含有50mg萘哌地尔和0.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔              50g
      度他雄胺              0.5g
      乳糖                  50g
      微晶纤维素            50g
      淀粉                  10g
      10％聚维酮乙醇溶液    适量
      硬脂酸镁              1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔50mg、度他雄胺0.5mg，其质量比为100∶1。
实施例6  制备含有50mg萘哌地尔和1mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔             50g
      度他雄胺             1g
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      10％聚维酮乙醇溶液   适量
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔50mg、度他雄胺1mg，其质量比为50∶1。
实施例7  制备含有50mg萘哌地尔和2.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔           50g
      度他雄胺           2.5g
      乳糖               50g
      微晶纤维素         50g
      淀粉               10g
      10％聚维酮乙醇溶液 适量
      硬脂酸镁           1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔50mg、度他雄胺2.5mg，其质量比为20∶1。
实施例8  制备含有50mg萘哌地尔和5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔            50g
      度他雄胺            5g
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      10％聚维酮乙醇溶液  适量
      硬脂酸镁            1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔50mg、度他雄胺5mg，其质量比为10∶1。
实施例9  制备含有75mg萘哌地尔和0.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔     75g
      度他雄胺     0.5g
      乳糖         50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      10％聚维酮乙醇溶液   适量
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔75mg、度他雄胺0.5mg，其质量比为150∶1。
实施例10  制备含有75mg萘哌地尔和1mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔             75g
      度他雄胺             1g
      乳糖                 50g
      微晶纤维素           50g
      淀粉                 10g
      10％聚维酮乙醇溶液   适量
      硬脂酸镁             1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔75mg、度他雄胺1mg，其质量比为75∶1。
实施例11  制备含有75mg萘哌地尔和2.5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔            75g
      度他雄胺            2.5g
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      10％聚维酮乙醇溶液  适量
      硬脂酸镁            1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔75mg、度他雄胺2.5mg，其质量比为30∶1。
实施例12  制备含有75mg萘哌地尔和5mg度他雄胺的复方萘哌地尔度他雄胺片
配方：萘哌地尔            75g
      度他雄胺            5g
      乳糖                50g
      微晶纤维素          50g
      淀粉                10g
      10％聚维酮乙醇溶液  适量
      硬脂酸镁            1g
制备方法与实施例1相同。制成的1000片复方片剂中每片含萘哌地尔75mg、度他雄胺5mg，其质量比为15∶1。
实施例13  复方萘哌地尔度他雄胺对BPH模型大鼠的作用
动物及分组  SPF级雄性SD大鼠，分为5组，即空白组(假手术组)，模型组，萘哌地尔组(2.5mg/kg)，度他雄胺组(0.5mg/kg)，萘哌地尔+度他雄胺组(2.5mg/kg+0.5mg/kg)。按每天5只大鼠的手术或指标测定进度，共5组大鼠共分20批次序贯进行。
模型建立及给药  模型组、萘哌地尔组、度他雄胺组、复方组大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，无菌条件下摘除双侧睾丸(去势)，肌肉注射青霉素2万U/kg，连续3天，去势手术1周后开始皮下注射溶于橄榄油的丙酸睾丸酮0.5mg/只，每日1次，连续8周。各给药组皮下注射丙酸睾丸酮的同时，按1ml·100g^-1体重灌胃给药，每日1次，连续8周；空白组和模型组分别灌胃等容生理盐水。
大鼠膀胱内压及尿量测定方法  各组大鼠末次给药1.5小时后腹腔注射20％乌拉坦(1g·kg^-1)麻醉，在耻骨弓上部纵向切开，暴露膀胱，在膀胱顶部刺一个小洞，插入内外套管导管，一根导管(外套管，直径1.2mm)通过压力感受器与PC-Lab多导生理记录系统相连，另一根导管(内套管，直径0.61mm)与恒速注射泵相连并恒速关注生理盐水，灌注速度为2ml·h^-1。各大鼠状态稳定0.5小时后分别记录各尿动力学参数和单次排尿量等指标。
大鼠前列腺指数测定  大鼠测定结束后，分别摘取其前列腺腹侧叶、凝集腺和背侧叶，并称取湿重，合并全重后按以下公式计算前列腺指数：前列腺指数＝前列腺湿重(mg)/体重(g)
数据统计  数据用Mean±SD表示，各组各指标间比较采用方差分析。
实验结果
1.对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数的影响造模后，各组大鼠体重无明显差异。模型组大鼠与空白组比较，前列腺湿重和前列腺指数均显著升高，表明BPH模型造模成功。萘哌地尔单用对前列腺湿重无明显影响；度他雄胺单用可显著减小前列腺体积和前列腺指数。萘哌地尔度他雄胺组合可显著减小前列腺体积和前列腺指数，并较两单药组作用更为显著，结果有统计学差异。结果见表1。
表1萘哌地尔度他雄胺组合物对BPH模型大鼠体重、前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与萘哌地尔组比较，#P＜0.05；
与度他雄胺组比较，$P＜0.05，$$P＜0.01
2.对BPH模型大鼠排尿时间、排尿间隔时间的影响与空白组比较，模型组大鼠排尿时间显著延长，排尿间隔时间显著缩短。与模型组比较，萘哌地尔组大鼠排尿时间显著缩短，排尿间隔时间显著延长；度他雄胺组大鼠排尿时间有一定缩短，排尿间隔时间显著延长。萘哌地尔+度他雄胺组大鼠排尿时间显著缩短，较度他雄胺组有进一步的显著改善，萘哌地尔+度他雄胺组大鼠排尿间隔时间显著延长，较两单药组作用结果具有显著的统计学差异。见表2。
表2  萘哌地尔度他雄胺组合物对BPH大鼠排尿时间和排尿间隔时间的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与萘哌地尔组比较，#P＜0.05；
与度他雄胺组比较，$P＜0.05，$$P＜0.01
3.对BPH大鼠排尿点压、排尿压峰值和单次排尿量的影响  模型组与空白组大鼠比较，排尿点压和排尿压峰值均显著升高。与模型组比较，萘哌地尔组和度他雄胺组大鼠排尿点压显著降低，排尿压峰值有一定降低。与萘哌地尔组、度他雄胺组比较，萘哌地尔+度他雄胺组大鼠排尿点压和排尿压峰值进一步显著降低，且结果具有显著的统计学差异。
与模型组比较，度他雄胺组大鼠单次排尿量显著增加(P＜0.05)；萘哌地尔组大鼠单次排尿量增加不显著(P＞0.05)。萘哌地尔+度他雄胺组大鼠单次排尿量显著增加(P＜0.01)。与萘哌地尔组相比，萘哌地尔+度他雄胺组大鼠单次排尿量进一步显著增加，结果具有显著统计学差异。见表3。
表3  萘哌地尔度他雄胺组合物对BPH大鼠排尿点压、排尿压峰值和单次排尿量的影响(x±s)

与模型组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与萘哌地尔组比较，#P＜0.05；
与度他雄胺组比较，$P＜0.05
在实施例13尿动力学各项指标中，BPH大鼠给药后前列腺体积减小，前列腺指数下降，排尿时间缩短，排尿点压降低和单次排尿量增加主要反映了药物对膀胱出口梗阻症状(BOO)的改善，排尿间隔时间的延长主要反映了药物对膀胱逼尿肌过度兴奋性(OAB)的抑制，排尿压峰值的降低一方面反映了药物对排尿时膀胱出口部位梗阻的改善，另一方面也反映了对膀胱体平滑肌过度兴奋性的抑制。
本研究结果表明：单用萘哌地尔对BPH大鼠前列腺指数影响不显著，单用度他雄胺可显著降低前列腺指数，萘哌地尔度他雄胺组合可较两单药组更显著降低BPH大鼠前列腺指数。本研究结果表明：单用萘哌地尔对前列腺指数没有明显影响，单用度他雄胺及萘哌地尔度他雄胺组合均可显著降低BPH大鼠前列腺指数。萘哌地尔、度他雄胺单用对BPH大鼠排尿点压均有明确的改善作用，萘哌地尔度他雄胺组合对BPH大鼠排尿点压和排尿压峰值均显示出比单药组显著的改善作用，提示两药组合对BPH引起的梗阻症状和刺激症状均可进一步全面改善。
同时，萘哌地尔度他雄胺组合能显著缩短BPH大鼠排尿时间，显著延长排尿间隔时间。与单用萘哌地尔或度他雄胺相比，萘哌地尔度他雄胺组合对各指标有进一步改善显著作用，特别是在排尿时间指标上较度他雄胺单药组显著缩短，在排尿间隔时间指标上较萘哌地尔、度他雄胺单药组均有显著性的延长，也进一步反应了萘哌地尔度他雄胺组合不仅在改善梗阻症状方面，而且在改善膀胱过度活动刺激症状方面显示出明显的作用特点。同时，萘哌地尔度他雄胺组合与单用萘哌地尔相比，增加BPH大鼠单次排尿量作用更为显著。
综上所述，萘哌地尔度他雄胺组合与萘哌地尔或度他雄胺单药组相比，可进一步、全面有效地控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱过度活动刺激症状，显著优于单药的作用效果。