口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201410292579.3

申请日:

2014.06.25

公开号:

CN104042583A

公开日:

2014.09.17

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 9/22申请公布日:20140917|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/22申请日:20140625|||公开

IPC分类号:

A61K9/22; A61K31/202; A61P35/00; A61P9/10; A61P9/12; A61P39/06; A61P1/16; A61P7/08

主分类号:

A61K9/22

申请人:

江苏大学

发明人:

徐希明; 钟慧; 朱源; 余江南; 李强

地址:

212013 江苏省镇江市学府路301号

优先权:

专利代理机构:

南京知识律师事务所 32207

代理人:

黄嘉栋

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内容摘要

一种口服藏红花酸缓释制剂,它主要由以下质量成分组成:藏红花酸1份;聚维酮-K30 2-20份;羟丙甲纤维素4000cPa.s0.22-2.2份;羟丙甲纤维素15000cPa.s0-2.2份;微晶纤维素1.8-3.4份。本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合,按照先速释后缓释的“双释药”原理,制备难溶性药物藏红花酸缓释制剂,其显著提高了藏红花酸的溶解度,实现了缓释制剂口服先快速起效,再平稳缓慢释药的目的。缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定,体外释药符合Higuchi动力学方程,24h累积释药量达40%左右,具有明显的缓释特征。本发明公开了其制法。

权利要求书

1.  一种口服藏红花酸缓释制剂,其特征是它包括下列组分:


2.
  根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是:所述的聚维酮-K30以聚乙二醇或泊洛沙姆188替代。

3.
  根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是:所述的羟丙甲纤维素以海藻酸钠、卡波姆或丙烯酸树脂替代。

4.
  根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是:所述的微晶纤维素以乳糖或淀粉替代。

5.
  一种制备权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂的方法,其特征是它包括下列步骤:
步骤1.按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方,称取藏红花酸和聚维酮-K30,用无水乙醇溶解后,蒸发至干,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用;
步骤2.取步骤1所得固体分散体,按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方称取羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s和微晶纤维素,与步骤1所得固体分散体混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1小时取出后,过14目筛整粒,压片,得口服藏红花酸缓释制剂片剂。

6.
  根据权利要求5所述的制备口服藏红花酸缓释制剂的方法,其特征是:所述的聚维酮-K30、羟丙甲纤维素或微晶纤维素可以由权利要求2、3或5所述的替代物替代。

说明书

口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种难溶性药物口服缓释制剂及其制备方法,特别是一种口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法。
背景技术
缓释制剂(Sustained Release Preparations)系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂,其药物释放主要是一级速率过程。控释制剂(Controlled Release Preparations)系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂,其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。缓/控释制剂作为一种多单元剂型,具有传统固体制剂所不可比拟的优点。缓/控释制剂释药缓慢,血浓度平稳,延长作用时间,减少毒副反应;通过包衣和组合技术可以灵活地调节药物释放速率以达到预期血药浓度;口服后可大面积均匀分散在胃肠道,可以减少体内吸收的个体差异,胃肠道刺激性小(唐勤,张继芬,侯世祥,等.中药口服缓控释制剂的研究进展[J].中国药学杂志,2013,48(2):953-957)。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解,再加入缓/控释辅料,采用适当的工艺制成缓/控释制剂。难溶性药物若直接制备成常规的缓/控释制剂,由于药物溶解度小,体内血药浓度低,难以维持治疗浓度,通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度,再以增溶后的物料为原料,制备缓/控释制剂,即先增溶再缓释。
难溶性药物的增溶技术主要包括:合成前体药物技术、包合物技术、固体分散技术、共晶技术、渗透泵技术、脂质体增溶、胶束增溶、微乳增溶等(冀艳艳,韩国华,朱澄云.改善口服难溶性药物生物利用度的方法[J].中国药剂学杂志,2012,10(5):86-92)。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为:骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术(solid dispersion,SD)是将药物高度分散于固体载体中,形成的一种以固体形式存在的分散系统,药物在载体中的粒径在0.001~0.1mn之间。由于载体的抑晶作用,药物在固体分散体中以微晶、分子或无定型状态高度分散,同时药物的可润湿性增加,药物在接触胃肠液后,溶出速率加快,生物利 用度提高。以固体分散体制备缓/控释制剂的显著优点在于:既可直接制备,又可以先制成速释型固体分散体,再以速释型固体分散体为原料,选用缓/控释材料制备缓/控释制剂。凝胶骨架性缓释技术的显著优点在于制备方法简单,不需要特殊设备,辅料易得,价格便宜,制备过程中影响因素少,重现性好,易于工业化生产。
藏红花酸(英文名:Crocetin)其化学名称为2-萘酚-8-磺酸钾(或称:7-羟基-1-萘磺酸钾),分子式C10H7KO4S;分子量262.32,具有下述化学结构:

藏红花酸为鸢尾科番红花属藏红花柱头中的主要化学成分之一,又称番红花素,西红花酸,反式藏花酸。藏红花酸熔点285℃,极难溶于水以及除吡啶和与吡啶相似的有机碱以外的常用有机溶剂。藏红花酸具有抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗高血压及治疗出血性休克作用,还具有抗氧化和保肝利胆的作用(宁娜,韩建军.西红花酸药理作用的研究进展[J].海峡药学,2014,26(1):45-48)。
藏红花酸目前还没有上市的剂型,有相关增加溶解度专利一份(一种提高西红花酸水溶性的方法,专利号:200710176537.3),该专利通过包合技术和固体分散技术增加西红花酸溶解度。本发明则在通过固体分散技术增溶的基础上研制藏红花酸缓释片,将维持较长时间的有效血药浓度,提高生物利用度,增强藏红花酸的效果。
发明内容
本发明选用水溶性载体材料聚维酮(PVP-K30),采用溶剂法制备藏红花酸速释固体分散体,利用固体分散体技术改善难溶性药物藏红花酸的溶解度;再以藏红花酸速释固体分散体为原料,选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素(HPMC),采用湿法制粒制备藏红花酸水凝胶骨架型缓释制剂。本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理,提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的口服藏红花酸缓释制剂。
本发明的技术方案如下:
一种口服藏红花酸缓释制剂,它包括下列组分:

上述的口服藏红花酸缓释制剂,所述的聚维酮-K30可以以聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆188替代,但经筛选,优选的是PVP-K30。
上述的口服藏红花酸缓释制剂,所述的羟丙甲纤维素(HPMC)可以以海藻酸钠、卡波姆或丙烯酸树脂等替代,但经筛选,优选的是HPMC4000cPa.s,并联用HPMC15000cPa.s。
上述的口服藏红花酸缓释制剂,所述的微晶纤维素可以以乳糖或淀粉替代,但经筛选,优选的是微晶纤维素(MCC)。
一种制备上述的口服藏红花酸缓释制剂的方法,它包括下列步骤:
步骤1.按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方,称取藏红花酸和聚维酮-K30,用无水乙醇溶解后,蒸发至干,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用;
步骤2.取步骤1所得固体分散体,按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方称取羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s和微晶纤维素,与步骤1所得固体分散体混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1小时取出后,过14目筛整粒,压片,得口服藏红花酸缓释制剂片剂。
上述的制备口服藏红花酸缓释制剂的方法,所述的聚维酮-K30、羟丙甲纤维素或微晶纤维素可以由上述的替代物替代。
有益效果:
1.本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合,按照先速释后缓释的“双释药”原理,制备难溶性药物藏红花酸缓释制剂,其显著优点是提高了藏红花酸的溶解度,实现了缓释制剂口服先快速起效,再平稳缓慢释药。实验结果如下:选用水溶液、0.1%SDS水溶液、0.1mol/L HCL、pH5.0磷酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、pH7.4磷酸盐缓冲溶液对藏红花酸原料及含药固体分散体进行溶解度试验,结果显示:与藏红花酸原料药相比,含药固体分散体在上述介质中溶解度提高的倍数依次为24.11、56.44、4.34、35.90、24.80、1.70 倍。藏红花酸固体分散体在溶出介质中的体外释药曲线见附图2,结果显示:所制固体分散体在溶出介质中2h累积释药达到60%,体现速释行为。DSC测定结果见附图3,结果显示:藏红花酸在固体分散体中以无定型形式存在。固体分散体制备的藏红花酸缓释片,其体外释药曲线见附图4,结果表明:缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定,体外释药符合Higuchi动力学方程,24h累积释药量达40%左右,具有明显的缓释特征。
2.本发明所制备的藏红花酸缓释片,提高了缓释片的生物利用度,此外,藏红花酸缓释片血浓峰谷现象降低,Tmax延长,用药次数减少。藏红花酸原料药、固体分散体和缓释片经Beagle犬口服给药,测定血药浓度,药-时曲线结果见附图5。
3.本发明所采用的制备方法简单,不需要特殊设备,辅料易得,价格便宜,制备过程影响因素少,重现性好,易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的制备过程流程方框图;
图2为藏红花酸固体分散体体外释药曲线;
图3为藏红花酸固体分散体和相关组分的DSC图谱;
图4为本发明的藏红花酸缓释片体外释药曲线;
图5为Beagle犬单剂量口服藏红花酸原料药、固体分散体和缓释片药-时曲线图。
具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器设备为:
实验材料:聚维酮-K30(PVP-K30)(上海昌为药用材料有限公司),羟丙甲纤维素4000cPa.s(HPMC-K4M)(上海昌为药用材料有限公司),羟丙甲纤维素15000cPa.s(HPMC-K15M)(上海昌为药用材料有限公司),微晶纤维素(MCC)(上海昌为药用材料有限公司),蔗糖(国药集团化学试剂有限公司),无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)。
实验仪器:单冲压片机(VFD007S21A,中达电通股份有限公司),旋转蒸发仪(Heidolph,德国),电子天平(Precisa瑞士),紫外分光光度仪(日本岛 津株氏会社),超声波清洗仪(无锡超声电子设备有限公司),恒温水浴锅(江苏金坛医疗仪器厂),溶出试验仪(天津大学无线电厂),真空干燥箱(上海一恒科技有限公司),液相色谱仪(包括SPD-20AVP检测器,LC-20ATVP色谱泵,C18柱)(日本岛津株氏会社),稳定性试验箱(美国3M公司),台式高速冷冻离心机(Biofuge Stratos Hereaus德国)。
实施例1
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 2g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.055g、微晶纤维素0.45g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于70℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例2
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 3g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.165g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.495g、微晶纤维素0.75g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例3
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 4g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体, 备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.33g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.22g、微晶纤维素0.65g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例4
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 6g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.44g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.14g、微晶纤维素0.55g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例5
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 8g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中15h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.21g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.385g、微晶纤维素0.65g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例6
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 10g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃ 冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.39g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.18g、微晶纤维素0.7g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例7
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 12g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.27g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.3g、微晶纤维素0.775g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例8
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 16g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.45g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.26g、微晶纤维素0.8g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。
实施例9
准确称取藏红花酸1g、聚维酮-K30 20g,加入60ml无水乙醇溶解,60℃水 浴并辅以超声溶解,90rpm旋转蒸发至近干,于70℃水浴完全挥去溶剂,置-20℃冰箱中2h后,放置于50℃真空干燥箱中12h,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。
称取固体分散体1.275g,与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.55g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.55g、微晶纤维素0.85g混匀后,加入70%的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60℃烘箱中烘1h后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在5-7kg,得缓释片20片。

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1、10申请公布号CN104042583A43申请公布日20140917CN104042583A21申请号201410292579322申请日20140625A61K9/22200601A61K31/202200601A61P35/00200601A61P9/10200601A61P9/12200601A61P39/06200601A61P1/16200601A61P7/0820060171申请人江苏大学地址212013江苏省镇江市学府路301号72发明人徐希明钟慧朱源余江南李强74专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人黄嘉栋54发明名称口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法57摘要一种口服藏红。

2、花酸缓释制剂,它主要由以下质量成分组成藏红花酸1份;聚维酮K30220份;羟丙甲纤维素4000CPAS02222份;羟丙甲纤维素15000CPAS022份;微晶纤维素1834份。本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合,按照先速释后缓释的“双释药”原理,制备难溶性药物藏红花酸缓释制剂,其显著提高了藏红花酸的溶解度,实现了缓释制剂口服先快速起效,再平稳缓慢释药的目的。缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定,体外释药符合HIGUCHI动力学方程,24H累积释药量达40左右,具有明显的缓释特征。本发明公开了其制法。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12。

3、发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页10申请公布号CN104042583ACN104042583A1/1页21一种口服藏红花酸缓释制剂,其特征是它包括下列组分2根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是所述的聚维酮K30以聚乙二醇或泊洛沙姆188替代。3根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是所述的羟丙甲纤维素以海藻酸钠、卡波姆或丙烯酸树脂替代。4根据权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂,其特征是所述的微晶纤维素以乳糖或淀粉替代。5一种制备权利要求1所述的口服藏红花酸缓释制剂的方法,其特征是它包括下列步骤步骤1按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方,称取藏红花酸和聚维酮K3。

4、0,用无水乙醇溶解后,蒸发至干,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用;步骤2取步骤1所得固体分散体,按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方称取羟丙甲纤维素4000CPAS、羟丙甲纤维素15000CPAS和微晶纤维素,与步骤1所得固体分散体混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1小时取出后,过14目筛整粒,压片,得口服藏红花酸缓释制剂片剂。6根据权利要求5所述的制备口服藏红花酸缓释制剂的方法,其特征是所述的聚维酮K30、羟丙甲纤维素或微晶纤维素可以由权利要求2、3或5所述的替代物替代。权利要求书CN104042583A1/。

5、5页3口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种难溶性药物口服缓释制剂及其制备方法,特别是一种口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法。背景技术0002缓释制剂SUSTAINEDRELEASEPREPARATIONS系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂,其药物释放主要是一级速率过程。控释制剂CONTROLLEDRELEASEPREPARATIONS系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂,其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。缓/控释制剂作为一种多单元剂型,具有传统固体制剂所不可比拟的优点。缓/控。

6、释制剂释药缓慢,血浓度平稳,延长作用时间,减少毒副反应;通过包衣和组合技术可以灵活地调节药物释放速率以达到预期血药浓度;口服后可大面积均匀分散在胃肠道,可以减少体内吸收的个体差异,胃肠道刺激性小唐勤,张继芬,侯世祥,等中药口服缓控释制剂的研究进展J中国药学杂志,2013,482953957。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解,再加入缓/控释辅料,采用适当的工艺制成缓/控释制剂。难溶性药物若直接制备成常规的缓/控释制剂,由于药物溶解度小,体内血药浓度低,难以维持治疗浓度,通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度,再以增溶后的物料为原料,制备缓/控释制剂,即先增溶再缓释。0003难溶性药物的增溶技。

7、术主要包括合成前体药物技术、包合物技术、固体分散技术、共晶技术、渗透泵技术、脂质体增溶、胶束增溶、微乳增溶等冀艳艳,韩国华,朱澄云改善口服难溶性药物生物利用度的方法J中国药剂学杂志,2012,1058692。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术SOLIDDISPERSION,SD是将药物高度分散于固体载体中,形成的一种以固体形式存在的分散系统,药物在载体中的粒径在000101MN之间。由于载体的抑晶作用,药物在固体分散体中以微晶、分子或无定型状态高度分散,同时药物的可润湿性增加,药物在接触胃肠。

8、液后,溶出速率加快,生物利用度提高。以固体分散体制备缓/控释制剂的显著优点在于既可直接制备,又可以先制成速释型固体分散体,再以速释型固体分散体为原料,选用缓/控释材料制备缓/控释制剂。凝胶骨架性缓释技术的显著优点在于制备方法简单,不需要特殊设备,辅料易得,价格便宜,制备过程中影响因素少,重现性好,易于工业化生产。0004藏红花酸英文名CROCETIN其化学名称为2萘酚8磺酸钾或称7羟基1萘磺酸钾,分子式C10H7KO4S;分子量26232,具有下述化学结构0005说明书CN104042583A2/5页40006藏红花酸为鸢尾科番红花属藏红花柱头中的主要化学成分之一,又称番红花素,西红花酸,反式。

9、藏花酸。藏红花酸熔点285,极难溶于水以及除吡啶和与吡啶相似的有机碱以外的常用有机溶剂。藏红花酸具有抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗高血压及治疗出血性休克作用,还具有抗氧化和保肝利胆的作用宁娜,韩建军西红花酸药理作用的研究进展J海峡药学,2014,2614548。0007藏红花酸目前还没有上市的剂型,有相关增加溶解度专利一份一种提高西红花酸水溶性的方法,专利号2007101765373,该专利通过包合技术和固体分散技术增加西红花酸溶解度。本发明则在通过固体分散技术增溶的基础上研制藏红花酸缓释片,将维持较长时间的有效血药浓度,提高生物利用度,增强藏红花酸的效果。发明内容0008本发明选用水溶性载体材料。

10、聚维酮PVPK30,采用溶剂法制备藏红花酸速释固体分散体,利用固体分散体技术改善难溶性药物藏红花酸的溶解度;再以藏红花酸速释固体分散体为原料,选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素HPMC,采用湿法制粒制备藏红花酸水凝胶骨架型缓释制剂。本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理,提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的口服藏红花酸缓释制剂。0009本发明的技术方案如下0010一种口服藏红花酸缓释制剂,它包括下列组分00110012上述的口服藏红花酸缓释制剂,所述的聚维酮K30可以以聚乙二醇PEG或泊洛沙姆188替代,但经筛选,优选的是PVPK30。0013上述的口服。

11、藏红花酸缓释制剂,所述的羟丙甲纤维素HPMC可以以海藻酸钠、卡波姆或丙烯酸树脂等替代,但经筛选,优选的是HPMC4000CPAS,并联用HPMC15000CPAS。0014上述的口服藏红花酸缓释制剂,所述的微晶纤维素可以以乳糖或淀粉替代,但经筛选,优选的是微晶纤维素MCC。0015一种制备上述的口服藏红花酸缓释制剂的方法,它包括下列步骤0016步骤1按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方,称取藏红花酸和聚维酮K30,用无水乙醇溶解后,蒸发至干,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用;0017步骤2取步骤1所得固体分散体,按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方。

12、称取羟丙甲纤维素4000CPAS、羟丙甲纤维素15000CPAS和微晶纤维素,与步骤1所得固体分散体混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1小时取出后,过14目筛整粒,压片,得口服藏红花酸缓释制剂片剂。0018上述的制备口服藏红花酸缓释制剂的方法,所述的聚维酮K30、羟丙甲纤维素或说明书CN104042583A3/5页5微晶纤维素可以由上述的替代物替代。0019有益效果00201本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合,按照先速释后缓释的“双释药”原理,制备难溶性药物藏红花酸缓释制剂,其显著优点是提高了藏红花酸的溶解度,实现了缓释制剂口服先快速起效,再平稳。

13、缓慢释药。实验结果如下选用水溶液、01SDS水溶液、01MOL/LHCL、PH50磷酸盐缓冲溶液、PH68磷酸盐缓冲溶液、PH74磷酸盐缓冲溶液对藏红花酸原料及含药固体分散体进行溶解度试验,结果显示与藏红花酸原料药相比,含药固体分散体在上述介质中溶解度提高的倍数依次为2411、5644、434、3590、2480、170倍。藏红花酸固体分散体在溶出介质中的体外释药曲线见附图2,结果显示所制固体分散体在溶出介质中2H累积释药达到60,体现速释行为。DSC测定结果见附图3,结果显示藏红花酸在固体分散体中以无定型形式存在。固体分散体制备的藏红花酸缓释片,其体外释药曲线见附图4,结果表明缓释片在模拟体。

14、内介质中释放速率恒定,体外释药符合HIGUCHI动力学方程,24H累积释药量达40左右,具有明显的缓释特征。00212本发明所制备的藏红花酸缓释片,提高了缓释片的生物利用度,此外,藏红花酸缓释片血浓峰谷现象降低,TMAX延长,用药次数减少。藏红花酸原料药、固体分散体和缓释片经BEAGLE犬口服给药,测定血药浓度,药时曲线结果见附图5。00223本发明所采用的制备方法简单,不需要特殊设备,辅料易得,价格便宜,制备过程影响因素少,重现性好,易于工业化生产。附图说明0023图1为本发明的制备过程流程方框图;0024图2为藏红花酸固体分散体体外释药曲线;0025图3为藏红花酸固体分散体和相关组分的DS。

15、C图谱;0026图4为本发明的藏红花酸缓释片体外释药曲线;0027图5为BEAGLE犬单剂量口服藏红花酸原料药、固体分散体和缓释片药时曲线图。具体实施方式0028以下实施例所用材料和仪器设备为0029实验材料聚维酮K30PVPK30上海昌为药用材料有限公司,羟丙甲纤维素4000CPASHPMCK4M上海昌为药用材料有限公司,羟丙甲纤维素15000CPASHPMCK15M上海昌为药用材料有限公司,微晶纤维素MCC上海昌为药用材料有限公司,蔗糖国药集团化学试剂有限公司,无水乙醇国药集团化学试剂有限公司。0030实验仪器单冲压片机VFD007S21A,中达电通股份有限公司,旋转蒸发仪HEIDOLPH。

16、,德国,电子天平PRECISA瑞士,紫外分光光度仪日本岛津株氏会社,超声波清洗仪无锡超声电子设备有限公司,恒温水浴锅江苏金坛医疗仪器厂,溶出试验仪天津大学无线电厂,真空干燥箱上海一恒科技有限公司,液相色谱仪包括SPD20AVP检测器,LC20ATVP色谱泵,C18柱日本岛津株氏会社,稳定性试验箱美国3M公司,台式高速冷冻离心机BIOFUGESTRATOSHEREAUS德国。说明书CN104042583A4/5页60031实施例10032准确称取藏红花酸1G、聚维酮K302G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,。

17、放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0033称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS0055G、微晶纤维素045G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于70烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0034实施例20035准确称取藏红花酸1G、聚维酮K303G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0036称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维。

18、素4000CPAS0165G、羟丙甲纤维素15000CPAS0495G、微晶纤维素075G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0037实施例30038准确称取藏红花酸1G、聚维酮K304G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0039称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS033G、羟丙甲纤维素15000CPAS022G、微晶。

19、纤维素065G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0040实施例40041准确称取藏红花酸1G、聚维酮K306G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0042称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS044G、羟丙甲纤维素15000CPAS014G、微晶纤维素055G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘。

20、箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0043实施例50044准确称取藏红花酸1G、聚维酮K308G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中15H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0045称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS021G、羟丙甲纤维素15000CPAS0385G、微晶纤维素065G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20。

21、片。说明书CN104042583A5/5页70046实施例60047准确称取藏红花酸1G、聚维酮K3010G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0048称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS039G、羟丙甲纤维素15000CPAS018G、微晶纤维素07G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0049实施例70050准确称取。

22、藏红花酸1G、聚维酮K3012G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0051称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS027G、羟丙甲纤维素15000CPAS03G、微晶纤维素0775G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0052实施例80053准确称取藏红花酸1G、聚维酮K3016G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以。

23、超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0054称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS045G、羟丙甲纤维素15000CPAS026G、微晶纤维素08G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。0055实施例90056准确称取藏红花酸1G、聚维酮K3020G,加入60ML无水乙醇溶解,60水浴并辅以超声溶解,90RPM旋转蒸发至近干,于70水浴完全挥去溶剂,置20冰箱中2H后,放置于50真空干燥箱中12H,粉碎,过80目筛,得固体分散体,备用。0057称取固体分散体1275G,与羟丙甲纤维素4000CPAS055G、羟丙甲纤维素15000CPAS055G、微晶纤维素085G混匀后,加入70的糖浆制备软材,过14目筛得到湿颗粒,于60烘箱中烘1H后取出后,过14目筛整粒,压片,压力控制在57KG,得缓释片20片。说明书CN104042583A1/2页8图1图2图3说明书附图CN104042583A2/2页9图4图5说明书附图CN104042583A。

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