治疗识别机能障碍的方法 本发明提供一个方法，用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂治疗识别机能障碍。
阿耳茨海默氏病是头脑衰退的一种病症，其临床上表现的特征是记忆力、识别力、推理和判断力的渐进性减弱。最后，综合的障碍发展到包括大脑高级皮质功能的各个方面。衰退开始，病人可能表现为心不在焉。除了识别功能降低之外，说话、运动原活性、感觉能力等方面的障碍都可能有所表现。平时的个性品质，可能变得更突出，甚至浪夸了。初始的情感变化，可能主要是兴奋增盛，并周期性地发怒和出现暴力行为。病人一般表现出思维能力减弱并且迷惑。随着病情的加重，一般发展成不可控制的骚动。到目前为止，阿耳茨海默氏病已证明是不治之症。
用治标剂治疗以减轻发病过程中识别机能障碍的症状，如治标剂可以改进阿耳茨海默氏病患者及看护者的生活质量。这种治疗能够减轻或延缓症状发展到需要住院或特殊看护的严重程度。因此，当识别机能障碍出现时，不但为了健康经济目的，而且为了提高生活质量，这种治标剂的治疗都是需要的。
虽然胆碱能神经元衰退了，阿耳茨海默氏病的特点是，后突能毒蕈碱受体在前脑和海马中仍然存在。因此，毒碱胆碱能激动剂在治疗阿耳茨海默氏病及改善由阿耳茨海默氏病所致的识别机能障碍是有用的。
令人惊奇的是，按照本发明，申请人已发现，化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂能用于治疗识别机能障碍，尤其是阿耳茨海默氏病。化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂是已知化合物，在美国专利No.5,229,382中已作介绍。该专利列为参考。
此申请专利的发明，提供了一个治疗识别功能障碍的方法，包括给需要治疗地患者服用有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
此外，本发明提供了一个针对识别机能障碍进行治标治疗的方法，包括给需要这种治疗的患者服用有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。该2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂对阿耳茨海默氏病的治标治疗是特别有用的。
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化学式如下，或者是它的酸加成盐。化学式(I)的游离碱是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的基本上纯的无水结晶(形式I)具有典型的X-射线粉末衍射图形，基本如下，这是利用装配有铜辐射源的Sieman′sD5000衍射仪得到的，d代表星际空间：
d I/I1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的形式II的典型X-射线衍射粉末图基本如下。这是利用装配有铜辐射源的Sieman′s D5000衍射仪得到的，d代表星际空间：
d I/I1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
这里列出的X-射线粉末衍射图是利用波长1.541A铜K获得的。“d”行的星际空间值的单位是埃。“I/I1”行的数据是典型的相对强度值。所用检测器是Kevex硅锂固态检测器。
所谓“基本上纯的”含义，是指无水形式I中含有少于5％的形式II。而最好是含少于2％的形式II。再好的，“基本上纯的”应是含＜0.5％的非形式I的多晶型物。
所谓“基本纯的”含义，是指无水形式I中含有＜5％的形式II，而最好是含有＜2％的形式II。进一步要求，再好的，“基本上纯的”应是含＜0.5％的其它有关物质。当形式I的多晶型物作为药物成分组成制剂时，“基本纯的”应是指含有大约＜15％的形式II多晶型物；较好的，当形式I多晶型物作为药物加工成制剂时，“基本纯的”应是指含有大约＜10％的形式II多晶型物；最好的，当基本纯的物质加工成制剂时，“基本纯的”是指含有大约＜5％的形式II多晶型物。
术语“2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂”，如果没有特别说明是化学溶剂化物或多晶型物，则是指技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。典型的技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，包含有大约＜5％的不希望有的有关物质，并且可能是个混合多晶型物。这样技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，通常包含少于大约1％不希望有的相关物质。
术语“粗的”是指2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂带有不希望有的多晶型物和(或)大于 约5％的不希望有的相关物质。这种粗级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂可能含有少于约1％的不希望有的相关物质。
这里的术语“哺乳动物”是指较高级的脊椎动物的哺乳类。术语“哺乳动物”包括人类，但不限于人类。这里的术语“治疗”，包括对阿耳茨海默氏病症状出现的预防，一旦症状出现，则可改善或消除这些症状。
这里的术语’治标治疗“是指能缓和识别机能障碍的症状，而不是根治此病。识别机能障碍症状包括记忆力、识别能力、推理和判断能力以及高级皮质层功能的渐进式减弱；积极性降低，严重的精神涣散，说话过多，运动原活性过高以及过份敏感；放大或浪夸了原来个性的特点，兴奋增盛、易怒甚至发生暴力行为，控制不住的激动和迷惑；但不限于这些症状。本发明的方法特别适用于治疗识别机能障碍症状中的迷惑和感觉失调。并且，本发明的方法特别希望用于治疗浪夸原来个性的特点，兴奋增盛、易怒、暴力行为以及不可控制的激动等症状。
术语“识别机能障碍”是指患者在感觉、推理和记忆能力方面，以及在获得知识的能力方面的机能障碍。这种机能障碍可能与引起机能障碍的阿耳茨海默氏病，艾滋病以及其它中枢神经系统的症状等有关。
药理学研究结果表明2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂具有毒蕈碱胆碱能受体活性。该化合物在多巴胺D-1和D-2受体上是活泼的，分别在3H-SCH233390[Billard等，life Sciences 35：1885(1984)]和3HSpiperone[Seeman等，Nature 216：717(1976)]的结合检验中，半抑制浓度IC50＜1μM，就表明了这一点。并且无水形式I化合物在5-羟色胺-2受体上和5-羟色胺1C受体上是活泼的。该化合物的复杂药理学轮廓，提供了一种治疗识别机能障碍的药剂。
动物体内实验和临床观察表明，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂有一个复杂的毒蕈碱受体副型轮廓。例如，将大鼠暴露于过剂量的这种化合物中，惊奇地发现它有严重的流涎现象。而且，临床研究表现出瞳孔收缩，而不是预期的瞳孔放大。
对于本发明的方法，化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，既可以是游离碱形式，也可以是它的酸加成盐的形式。较好的酸加成盐是用适当的酸制得的可药用的、无毒的加成盐，如一些无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；有机酸如有机羧酸，例如乙醇酸，顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸或乳酸；或者有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸，2-羟基乙磺酸、对-甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂可如下述方法制备，其过程包括：
(a)将N-甲基哌嗪同化学式(II)的化合物反应，其中Q是可以分裂开的离去基团或(b)将化学式(III)的化合物进行闭环反应
对于这些反应过程，适当的反应条件和适当的Q值能够容易地被选择。
例如，在反应(a)中，基团Q能够是氨基、或单或二烷基取代的氨基(每个烷基取代基含有1-4个碳原子)、羟基、硫羟基，或者烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基团(适当含有1-4个碳原子，例如甲氧基或甲硫基)，或者卤原子尤其是氯原子。优选的，Q是氨基(-NH2)，羟基或硫羟基、而氨基是最优选的。反应在50-200℃温度范围内进行较好。
当Q是氨基时，化学式(II)的中间体也可能以亚氨基形式存在：当Q是羟基、或硫羟基时，化学式(II)的中间体，可能以它们酰胺和硫代酰胺形式存在：或
化学式(II)的脒(Q是-NH2)能够以盐的形式存在，例如无机酸盐，如盐酸盐，并能在有机溶剂中，如在苯甲醚、甲苯、二甲基甲酰胺，或者是二甲基亚砜中，同N-甲基哌嗪反应，反应的适宜温度范围是100-150℃。
脒能通过下面化学式的噻吩与邻-卤代硝基苯缩合反应来制备，
反应进行是在碱存在条件下，例如在氢化钠存在时，同时在如四氢呋喃溶剂中，或者正丁基锂的四氢呋喃溶液、或者是碳酸钾或氢氧化锂的二甲亚砜溶液、或者含水氢氧化钠的二甲亚砜溶液；或者在两相体系中同四烷基铵盐进行缩合反应，形成化学式如下的硝基腈：
例如利用氯化锡和氯化氢，在含水乙醇中，使形成的硝基腈同时被还原和闭环成化学式(II)的脒，或者改变一个办法，用氢和钯/碳或多硫化铵还原、接着酸催化成环。化学式(IIa)的中间体，可能用氯化铵(NH4Cl)或乙酸铵(NH4OAc)来分离。
当Q是羟基时，反应(a)最好在四氯化钛存在条件下进行，四氯化钛有能力同N-甲基哌嗪反应形成金属胺复合物。也可能应用其它的金属氯化物，如锆、铪或钒的氯化物。反应能在结合酸的试剂存在条件下进行，如叔胺，例如三乙胺。
另外的方法，利用过量的N-甲基哌嗪作为结合酸的试剂来进行反应。适当的有机溶剂如甲苯或氯代苯能用作反应介质，不过苯甲醚是特别合适，从它能与TiCl4形成可溶性复合物角度看，至少它可以作为助溶剂。
进行反应的适宜的温度范围是80-120℃，如果需要的话，提高温度，例如到200℃，可加速反应进行。
化学式(II)(Q是-OH)的中间体酰胺，可通过碱介相应的脒(Q是-NH2)来制备，或者通过下面化学式的化合物来衍生，化学式中R是烷基，优选的是C1-4烷基，利用例如甲基亚磺酰基甲烷化钠(sodium methylsulfinylmethanide)，在适当溶剂中，如二甲基亚砜中，使之闭环。制备酰胺的另外的办法，是利用例如二环己基碳化二亚胺(DCC)在适当溶剂中如四氢呋喃中使一种氨基酸闭环制得。这种氨基酸的制备例如是用乙醇中的氢氧化钠来碱水解上述酯类。
化学式(II)的硫代酰胺(Q是-SH)，亚氨硫醚，亚氨基醚或亚氨卤素，或上面特别提到的含有活性Q反应基的其它衍生物，它们倾向于更易于同N-甲基哌嗪反应，并且反应的进行不需要TiCl4存在，不过反应温度和溶剂条件是相同的。
化学式(II)的硫代酰胺(Q是-SH)的制备，能够通过在无水碱性溶剂中，如吡啶中相应的酰胺的溶液与五硫化磷作用来实现。相似的情况，酰胺能转变成亚氨硫醚、亚氨醚或亚氨卤素，或者含有活性Q反应基的其它衍生物，方法是用通常的试剂来处理，例如转变成亚氨氯时，用五氯化磷处理。
化学式(II)的中间体化合物中Q是能够分开的离去基团时，尤其是Q为-NH2，-OH或-SH时，以及当Q是-NH2盐类时，化合物为新颖化合物，成为本发明的进一步的内容。
关于上面的反应(b)，采用，例如，四氯化钛作催化剂；苯甲醚作溶剂，在100-250℃范围内，例如150-200℃，可以将化学式(III)的化合物环闭合。
化学式(III)的中间化合物最好不用分离而直接制备，方法是将化学式(IV)的化合物与N-甲基哌嗪反应，化学式(IV)中的R是烷基，优选地是C1-4烷基，加热到30-120℃之间，例如约100℃，在适当溶剂中，例如苯甲醚，并采用TiCl4为催化剂。
化学式(IV)的化合物，能够从化学式(V)的相应的硝基化合物来制备。
化学式(V)的化合物中，R是烯丙基，例如C1-4烷基，是新颖的，成为本发明的进一步内容。
如果方便的话，此硝基化合物在同N-甲基哌嗪反应之前能转换成化学式(IV)的胺，无需分离。化学式(V)的中间体化合物，能够通过将化学式(VI)的噻吩与邻-卤代硝基苯，优选地是邻-氟或邻-氯代硝基苯进行缩合反应来制备。缩合反应是在碱存在条件下进行，例如(a)氢化钠，在一种溶剂中，例如四氢呋喃中，温度是-20℃-30℃，或者(b)无水碳酸钾或氢氧化锂，在一种溶剂中，例如二甲亚砜中，温度范围是90-120℃。通过还原反应，可将化学式(V)的化合物转变成化学式(IV)的化合物，例如催化还原，采用氢和钯/碳，或化学还原，采用氯化锡和氯化氢的含水乙醇溶液，或者多硫化铵，或锡在氯化铵水溶液中。
值得赞赏的是，化学式(I)的化合物本身可以被分离出来，或者采用常规方法将它转变成酸加成盐。
Yamamura，HI和Snyder，SH在Proc.Nat.Acad.Sci.USA，71，1725(1974)中介绍，在3H-QNB结合检验中，该化合物的IC50小于1mM，这表明，它有毒蕈碱-胆碱能的活性。阿尔茨海默氏病似乎是由于核基底层中的毒蕈碱胆碱能神经原退化至多90％而引起的，此核基底层是无名质的一部分，这些神经原伸到前皮质层和海马，对于前脑和海马的识别机能有一般的刺激作用。胆碱能神经原虽然衰退了，但在前脑和海马中的后突能毒蕈碱受体仍然存在。因此，毒蕈碱胆碱能的激动剂能被用来治疗阿耳茨海默氏病。
237例患有识别机能障碍的老年患者的双肓多中心临床试验验症了2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的安全性和有效性。这些患者的年龄都在65岁或65岁以上。病人随机分成用药组，即服用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂组和服用安慰剂组。采用技术人员熟悉的，并能得到的BEHAVE-AD，BPRS，和CGI的比例标度来测量病人服药先后行为表现的变化。结果表明，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂在治疗识别机能障碍所引起的行为表现异常是有用的。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物的有效剂量范围很广，实际的服用剂量要取决于治疗的症状。例如治疗成人的每天剂量从0.25-50mg，优选的是1-30mg，最选优的是1-20mg。虽然能分几次服用，但每天一次通常是有效的。治疗识别机能障碍，适合的每天剂量范围是1-30mg，优选的是1-20mg′。放射性标记的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂在唾液中能被检测，因此，该化合物在病人体内是能被监测的，并进行评估。
该发明的优选制剂是口服的固体剂型，包含约1-20mg或1-10mg的活性、无水的形式I的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂作为活性成分的有效剂量。
更优选的是该固体口服制剂包装于包装材料中避光防潮。例如，适当的包装材料包括，淡黄色的，高密度的聚乙烯瓶中，淡黄色的玻璃瓶中，以及由其它避光材料制成的容器中。更优选的，是包装容器中放一个干燥剂小包。容器可能用铝箔密封，提供需要的保护，并保持产品的稳定性。
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，通常是口服或注射，为适应此目的，通常采用药物组合物的形式。
药物组合物包含2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂作为活性成分及有关的药用载体。制备药物组合物的常规方法可用于制备本发明的组合物。例如，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或包裹在载体里，包裹药物的载体可能是胶囊，香囊，纸片或其它形式的容器。当载体用作稀释剂时，它可能是固体、半固体或液体材料，它们用作活性成分的载体，赋形剂或介质。活性成分可以吸附到固体粒状容器上，例如吸附到小香囊上。下面是合适载体的一些例子：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、黄蓍胶、动物胶、糖浆、甲基纤维素、甲基-和丙基-羟-苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。如果需要的话，本发明的组合物可以制成一种制剂，以便病人服用后能快速、持续或延缓释放活性成分。例如，美国专利Nos.5,079,018，5,039,540 4,305,5024,758,598和4,371,516中，介绍了一种快速释放的制剂，这里列为参考。这类制剂最优选的是包含2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、水、水解明胶和甘露糖醇。
取决于用药方法，这种治疗中枢神经系统疾病的组合物可制成各种剂型：片剂，胶囊，注射液供肠道外用药，胶体或悬浮液以便透皮给药，缓慢地吸收，口服用悬浮液或酏剂，或者栓剂。优选地，药物组合物制成单位剂量形式，每个单位剂量包含0.25-100mg，更通常的是1-30mg活性成分。当需要持续释放制剂时，单位剂量可以包含0.25-200mg活性成分。本发明的优选制剂是胶囊或片剂，每个胶囊或片剂包含0.25-75mg或1-30mg活性成分和药用载体混在一起。更优选的制剂是注射剂，其单位剂量形式是包含0.25-30mg或1-30mg的活性成分与药用稀释剂混在一起。
本发明中所用的材料，可以买到，也可以通过各种方法来制备，这些方法，普通的技术人员都是掌握的。2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物可按照Chakrabarti在美国专利No.5,229,382(′382)介绍的方法来制备，该专利这里列为参考。最希望制备一种速溶制剂，它包含着基本上纯的形式I的结晶化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。这种基本上纯的形式I的结晶化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕〔苯并〕二氮杂，可按照下面制备部分介绍的技术来制备。
在混合的一步，可采用普通的搅动方法，如搅拌、振荡之类的方法。所谓“从混合物中制备结晶产物”，是指从上述的化合物和溶剂的混合物中结晶析出。并且，工艺人员知道，结晶过程可能包括放入晶种，冷却，刮反应容器玻璃器壁以及其它普通技术。
化合物的鉴别方法包括，例如，X-射线粉末图的分析，热重分析，差示扫描量热分析法，滴定分析法测水，以及核磁共振分析法(1H-NMR)测有机溶剂含量。
下面一些例子是为了提供对本发明的说明，而不是限制本发明专利申请的范围。
制备1
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂的结晶形式II
将10g粗2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂样品，悬浮于二氯甲烷中(100)g，在环境温度下(20-25℃)搅拌1小时。浆状物真空过滤，回收滤液。在冰浴中搅拌滤液，使之冷却到0-5℃，在氮气流中慢慢蒸发溶剂，得到粘稠的膏状物。蒸去约3/4的溶剂。将一定量予冷的二氯甲烷(30g，0-5℃)混入稠膏中，得到的浆状物真空过滤，沉淀在漏斗上风干。固体取下后，在50℃真空箱中，进一步干燥30分钟。分离得到：4.8g，X-射线粉末鉴定：形式II+CH2Cl2溶剂化物。
分离得到的固体，在50℃真空箱中，氮气流中，再干燥30小时。分离得到：4.5g，X-射线粉末鉴定：形式II(上述的形式II)。
制备2
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂的结晶形式I。
将饱和的技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂的乙酸乙酯溶液，同作为形式I晶种的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂结晶形式II接触，在约25℃搅拌约5小时。通过真空过滤，分离反应产物，并在环境条件下干燥。产率：0.25g。X-射线粉末分析表明，产物是无水的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂形式I化合物。
制备3
技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。
中间体1
将下面材料加入到适当的三口瓶中：
二甲亚砜(分析纯)：6个体积
中间体1：75g
N-甲基哌嗪(试剂级)：6当量
中间体1可由熟练的技术人员用已知的方法来制备。例如，在′382专利里就公开了如何制备中间体I。
将氮气喷射管线置于反应液面下，以驱除反应中产生的氨气。将反应物加热到120℃，并维持到反应结束。用HPLC监测反应的进行。直到末反应的中间体I少于或等于5％为止。反应完成后，混合物慢慢冷却到20℃(约需2小时)。将每个反应混合物转移到置于水浴上的适当的三口园底烧瓶中。在搅拌情况下，向溶液中加入10个体积的试剂级甲醇，在20℃下，搅拌30分钟。在30分钟期间内，缓慢地加入3个体积的水。将反应的浆状物冷却到0-5℃，并搅拌30分钟。滤出产物，用冷甲醇洗涤湿的滤饼。将此湿滤饼在45℃下真空干燥过夜。此产物经鉴定为技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。
产额：76.7％：回收率(Potency)：98.1％
基本上按照上面描述的制备3的程序，重复进行，产额81％，回收率(Potency)：101.1％。
制备4
技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。
将中间体1(上述的)悬浮于DMSO(二甲亚砜，3，2个体积)和甲苯(4.5个体积)中。在120-125℃时蒸去部分溶剂(～0.65个体积)。将混合物冷却到110℃，加入N-甲基哌嗪(NMP，4.2当量)，再将混合物加热回流(120-125℃)。将反应混合物蒸馏至干，去除另一部分溶剂(约1体积)。需要剧烈地回流，驱除反应中产生的氨气，促进反应完成(约7小时)。通过缓慢加水(12.75体积)到冷却了的(10℃)的反应溶液中，分离产物。滤出产物，用冷水洗涤(2个体积)。2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂粗产品在60℃下真空干燥。将粗产物自热的甲苯(5体积)中重结晶，得到技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。在50℃下真空干燥以后，此技术级的产物自乙酸乙酯(10个体积)/甲苯(0.62体积)/甲醇(3.1个体积)中重结晶，得到2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂的甲醇溶剂化物。甲醇溶剂化物通过在大于50℃温度下干燥转变成无水的技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。
制备5
自丙酮中制备形式I
将3.0g技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂悬浮于丙酮中(30g)。搅拌混合物，加热到约60℃，并保持在60℃约30分钟。然后将混合物冷却到25℃。真空过滤分出产品。产品通过X-射线粉末分析，鉴定为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂，形式I。产额：0.8g。
制备6
利用四氢呋喃制备形式I
将8.0g技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂悬浮于四氢呋喃(25g)中。搅拌混合物并加热到约60℃，并在此温度下，保持约30℃。然后冷却到约25℃。真空过滤分离产品。利用X-射线粉末分析，鉴定此产物为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂，形式I。产额：1.3g。
制备7
利用乙酸乙酯制备形式I
将270g的技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂悬浮于乙酸乙酯中(2.7升)。混合物加热到约76℃，并维持此温度约30分钟。然后将它冷却到约25 ℃。真空过滤，分出产品。利用X-射线粉末分析，鉴定此产物为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂，形式I。197g。
制备8
自叔-丁醇中制备形式I
将1.0g技术级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂悬浮于叔-丁醇中(30g)。搅拌混合物，加热到约60℃，并维持此温度30分钟左右。将混合物冷却到25℃。真空过滤出产物。通过X-射线粉末分析，鉴定此产品为形式I的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。产额0.3g。
制备9
在甲苯中将浆状形式II转变成形式I
将0.5g技术级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂样品和0.5g形式II的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂样品，悬浮于甲苯中(5ml)，此甲苯己用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂预饱和。混合物在密封的反应器中，在环境温度下，搅拌约22小时。真空滤出产物，并在45℃下，真空干燥。通过X-射线粉末分析，鉴定此产物为形式I的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂。
例一
取一部份羟丙基纤维素溶于纯水中，形成一个制粒的溶液。其余超细的羟丙基纤维素(总量为最终制成片剂重量的4.0％)与2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂(1.18％W/W)、乳糖(79.32％，W/W)和部分Crospovidone(5％，W/W)混合，在一个高切变的制粒机中制粒。各个成分在加入之前，都要确保过筛，并在制粒机中干混。然后将此混合物与羟丙基纤维素溶液一起，在高切变制粒机中制粒。采用标准方法，将颗粒湿筛分。然后，湿颗粒再在流化床干燥器上干燥，并筛分。然后，再将此材料加到滚动料箱混合器内。
由微晶纤维素(颗粒)(10％，W/W)，硬脂酸镁(0.5％W/W)和Crospovidone的剩余部分组成的正在运行的粉末，加入筛分的制粒过程中。这个混合物被混合，在片剂压缩装置上，用适当的工具进行压片。预涂
将羟丙基甲基纤维素(10％W/W)同纯水混合，形成一个溶液。将片芯划分成大约相等部分，用羟丙基甲基纤维素溶液喷涂。操作是在穿孔的喷涂盘中进行。
涂片芯
将白色混合物(Color Mixture White)(羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇、聚山梨酸酯80和二氧化钛)与纯水混合，制成涂渍悬浮液。预涂的片芯分成近似相等的部分，用上述涂渍悬浮液喷涂。操作是在穿孔的涂渍盘内进行的。
涂过的片剂用巴西棕榈蜡稍微涂敷一下，并印上适当的鉴别标记。
例二
基本上重复例1中描述的操作过程，利用下列成分，制得精致的药片，每片分别含有1，2.5，5，7.5和10mg的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂：
每片含1mg2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂成分名称 用量(mg/片)活性成分：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂 1.0其它成分乳糖羟丙基纤维素Crospovidone微晶纤维素硬酯酸镁预涂羟丙基甲基纤维素涂渍白色混合物(Color Mixture White)打光巴西棕榈蜡印标记可食用兰墨水 67.43 3.40 4.25 8.50 0.42 1.70 3.47 痕量 痕量
每片含2.5mg2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂成分名称 用量(mg/片)活性成分：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂 2.5其它成分乳糖羟丙基纤维素Crospovidone微晶纤维素硬酯酸镁预涂羟丙基甲基纤维素涂渍白色混合物(Color Mixture White)打光巴西棕榈蜡印标记可食用兰墨水 102.15 5.20 6.50 13.00 0.65 2.60 5.30 痕量 痕量
每片含5.0mg2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂成分名称 用量(mg/片)活性成分：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂 5.00其它成分乳糖羟丙基纤维素Crospovi done微晶纤维素硬酯酸镁预涂羟丙基甲基纤维素涂渍白色混合物(Color Mixture White)打光巴西棕榈蜡印标记可食用兰墨水 156.00 8.00 10.00 20.00 1.00 4.00 8.16 痕量 痕量
每片含7.5mg2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂成分名称 用量(mg/片)活性成分：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂 7.50其它成分乳糖羟丙基纤维素Crospovidone微晶纤维素硬酯酸镁预涂羟丙基甲基纤维素涂渍白色混合物(Color Mixture White)打光巴西棕榈蜡印标记可食用兰墨水 234.00 12.00 15.00 30.00 1.50 6.00 12.24 痕量 痕量
每片含10mg2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b 〕〔1，5 〕苯并二氮杂成分名称 用量(mg/片)活性成分：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b 〕〔1，5 〕苯并二氮杂 10.00其它成分乳糖羟丙基纤维素Crospovidone微晶纤维素硬酯酸镁预涂羟丙基甲基纤维素涂渍白色混合物(Color Mixture White)打光巴西棕榈蜡印标记可食用兰墨水 312.00 16.00 20.00 40.00 2.00 8.00 16.32 痕量 痕量
例4
粉末制剂
将活性成分与硅树脂淀粉混合，并装进硬壳明胶胶囊中，即制得粉末制剂。
每300mg的胶囊含有：
本发明的化合物 30.0mg
硅树脂 2.9mg
可流动淀粉 267.1mg
例5
片剂
将活性成分与适当的稀释剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂混合制粒并压片。
本发明的化合物 10.0mg
硬脂酸镁 0.9mg
微晶纤维素 75.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone) 15.0mg
可压缩淀粉 204.1mg
例6
含水注射剂
先制成冷冻干燥品，使用前，加适当的无菌稀释剂溶解(总体积10ml)，可制得活性物质的含水注射剂。
将本发明化合物与甘露糖醇混合，并用N盐酸和/或N氢氧化钠调节pH到5-5.5。
本发明化合物 20.0mg
甘露糖醇 20.0mg
N盐酸和/或N氢氧化钠调pH到5-5.5。
例7
可控释放的肌肉注射制剂
将有效成分的微粒悬浮于油状赋形剂中，即制成可控释放的无菌的肌肉注射剂。
本发明的化合物 50.0mg
硬脂酸铝 0.04mg
芝麻油 2ml
例8
胶囊制剂
将活性成分与硅树脂淀粉和淀粉混合，并装入硬壳明胶胶囊中。每300mg胶囊含：
本发明化合物 2.5mg
可流动淀粉(含0.96％硅树脂220) 222.5mg
可流动淀粉 75.0mg
例9
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂颗粒
将甘露糖醇与羟甲基丙基纤维素在高剪切混合器中混合；与2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂和聚山梨醇酯20的水悬浮液制粒；湿筛分，并接着在流动床干燥器上干燥。干筛分后，再混合，然后包装。1a 250mg小药袋成分 mg/小药袋活性成分2-甲基-4-(4-甲基-1-哌 250嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂其它成分甘露糖醇 234.97羟丙基甲基纤维素3 cps 12.50聚山梨醇酯20 0.0281b 750mg小药袋成分 mg/小药袋活性成分2-甲基-4-(4-甲基-1-哌 750嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂其它成分甘露糖醇 704.93羟丙基甲基纤维素3 cps 37.49聚山梨醇酯20 0.081c 1000mg小药袋成分 mg/小药袋活性成分2-甲基-4-(4-甲基-1-哌 1000嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂其它成分甘露糖醇 939.90羟丙基甲基纤维素3 cps 49.99聚山梨醇酯20 0.11
若希望将这些颗粒制成悬浮液或溶液，最优选的是用酸性介质。