一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104026563A43申请公布日20140910CN104026563A21申请号201310072179722申请日20130307A23L1/2920060171申请人山东明仁福瑞达制药股份有限公司地址250104山东省济南市高新区大正路3333号72发明人凌沛学张玲54发明名称一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物及其制备方法57摘要本发明涉及一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物，该组合物由L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸按规定比例制备而成。动物功能试验证明，本发明组合物可以明显延长小鼠负重游泳时间，延长小鼠在常压缺氧条件下。

2、的存活时间，明显降低小鼠运动后的血清尿素氮和血乳酸的含量，增加小鼠运动时的肝糖原含量；人体试食试验结果表明本发明组合物能提高受试者的最大耗氧量，降低运动后的血乳酸升高，增加机体的运动耐力。因此本发明组合物具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力的功能。51INTCL权利要求书1页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页10申请公布号CN104026563ACN104026563A1/1页21一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物，其特征在于该组合物是由以下原料组成L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸。2如权利要求1所述的具有缓解。

3、体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物，其特征在于各成分用量分别为L精氨酸5580、L瓜氨酸510、牛磺酸715、维生素C510、维生素E粉210、叶酸0005001。3如权利要求1所述的具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物，其特征在于各成分用量分别为L精氨酸6070、L瓜氨酸79、牛磺酸912、维生素C79、维生素E粉36、叶酸00060009。4如权利要求1、2、3所述的具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物，其特征是制成保健食品，剂型为口服片剂。5如权利要求4所述的具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物制成的保健食品口服片剂，其制备方法是将L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维。

4、生素C、维生素E粉、叶酸和糊精混合均匀，作为底料；将聚维酮K30配制成25水溶液，作为浆液；制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。6如权利要求1、2、3所述的组合物，其特征是制成的保健食品还可以是分散片、胶囊剂、颗粒剂、含化片、口嚼片。权利要求书CN104026563A1/10页3一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种组合物，特别是一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物及其制备方法。背景技术0002现代社会生活节奏的日益加快、工作压力的不断增大、竞争的日趋激烈，使人们常常感到疲劳。据WHO调查，全球有35以上的人处于疲劳。

5、状态，中年男性人群疲劳状态达60。疲劳的出现，可引起运动能力降低、工作效率降低、差错事故增多，疲劳发生后如果得不到及时恢复，逐渐积累，还会导致“过劳”，出现“慢性疲劳综合征CHRONICFATIGUESYNDROME，CFS”、“过度训练综合症”等，使机体发生内分泌紊乱、免疫力下降，甚至出现器质性疾病，威胁人类健康。由于疲劳机理的不明确性和复杂性，至今临床尚无疗效确切的药物和疗法，因此人们只能选择调理的方式，也导致目前市场上的抗疲劳产品层出不穷。纵观目前市售抗疲劳产品的组成，有补充运动中所消耗的营养素来达到维持机体正常生理功能，解除疲劳的目的；有补充人体必需维生素和微量元素的；还有以中草药组方。

6、改善循环系统功能的。但疲劳发生往往是综合因素导致的，各个环节也紧密相连，仅仅是针对其中某一个环节来抗疲劳是不全面的。0003研究表明，疲劳与一氧化氮NO密切相关。在外周疲劳机制中，高水平NO能扩张骨骼肌血管，保证骨骼肌血流量的提高，降低氧消耗，维持较高的氧摄取率，有利于延缓运动疲劳的产生；在中枢神经系统中，NO能降低较强运动负荷引起的脑组织内皮素1信使核糖核酸ETLMRNA的表达，从而改善大脑局部缺血、缺氧反应，有利于调节中枢疲劳的产生。由于NO的双重作用，因此为机体补充NO能够有效发挥抗疲劳的作用。但由于NO氧化后产生二氧化氮的毒性，不适合直接作为食品原料，因此，积极寻找能够影响人体内源性N。

7、O产生的物质，并将其合理组方，成为研究开发抗疲劳耐缺氧功能食品的首选，也是抗疲劳、耐缺氧保健食品市场发展的方向。0004现代药理研究表明，L精氨酸对机体整体生成NO的能力，尤其是心脏等器官生成NO的能力有明显的促进作用，因此补充L精氨酸可以增加耐力运动。长期补充L精氨酸可提高骨骼肌中NO含量，增加肌糖原储量，延长运动时间，提高运动耐力，从而产生抗疲劳效果；此外，还有研究表明，L精氨酸完全代谢后可以消除氨基酸代谢产生的氨的毒性，减轻体内二氧化碳溶于血液所产生的酸性，防止酸中毒，这对于高原缺氧的人体尤其重要。研究表明，瓜氨酸在体内转化为人体必需氨基酸L精氨酸，在维持心血管正常功能的一氧化氮代谢中发。

8、挥着重要作用，因此补充瓜氨酸能辅助治疗L精氨酸缺乏引起的相关疾病，能有效改善人体的抗疲劳能力，维护健康的心肺功能，在运动保健方面具有良好的作用。0005经查询，目前市场上以精氨酸或瓜氨酸为主成分组方而成的食品或保健食品产品种类繁多，其中商品名为“康宝莱牌奈沃科粉”的保健食品占据了绝大部分销售份额，该产品是由康宝莱公司与诺贝尔医学奖得主路易斯Y伊格纳罗博士共同研发的保健食品，是由说明书CN104026563A2/10页4精氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸6种成分，辅以糊精、矫味剂、赋形剂等配比制成的粉剂，其保健功能为缓解体力疲劳，提高缺氧耐受力。从其组方成分来看，该产品充分利用了各。

9、成分有益的功效，除精氨酸、瓜氨酸外，文献研究表明，补充牛磺酸对于机体的运动能力有着重要的影响，动物实验证明，牛磺酸具有显著的抗疲劳作用，对异丙肾上腺素增加的小鼠心肌耗氧有明显的抑制作用，可显著延长小鼠的游泳时间；维生素C和维生素E均是人体内重要的抗氧化剂，在消除自由基方面起着重要作用，不仅可以延缓运动性疲劳，提高运动成绩，同时有利于疲劳后的恢复；叶酸是人体必需营养素，研究表明，叶酸可在一定程度上增强神经干细胞NSCS的增殖能力，并能提高其抗氧化能力，改善细胞内抗氧化防御系统，并有直接的抗自由基作用。0006本发明人通过对康宝莱奈沃科粉的组方配比用量进行分析，及对其应用文献进行调研发现，在服用量。

10、方面，该产品日服精氨酸量高达5G，而有关精氨酸抗疲劳的动物试验文献报道，精氨酸最大有效剂量为300MG/KG，其中耐缺氧试验中减压密闭缺氧指标，中剂量200MG/KG即达到与硝酸甘油同等的效果；组织切片显示的血管舒张情况与硝酸甘油组的一致。上述有效剂量折算人服用量为18G/人/天。此外，目前能够查到的临床应用文献报道，康宝莱奈沃科粉对16例50岁至73岁的中老年自行车手进行试验，服用三周后，氧阈值升高了167运动耐力增加。从上述两方面分析可见，该产品服用量大，可能比较适合于欧洲人体质或运动员，而未见该产品对于普通人群提高耐力、缓解体力疲劳及耐缺氧的研究文献。0007此外，文献彭英等精氨酸的保健。

11、作用及其调控研究进展湖南理工学院学报2011，24159报道，精氨酸过量具有毒副作用，外源性的LARG使机体在短时间内的NO含量急剧增高，而使NO的负性作用突出，不仅没有保护机体免受致死性损害，反而使NO在体内导致广泛损害，对机体造成强烈破坏。有研究发现，给人补充精氨酸时，可出现轻度消化道症状、代谢性碱中毒、高血钾、低磷酸血症和过敏反应等症状。另外，机体在遭受外伤侵袭、患合并败血症或肝、肾疾患等恶性病时，过量补充精氨酸也会产生毒副作用。0008有鉴于此，本发明人对该配方进行了深入的动物试验筛选，实验设计及实验过程详见实施例1。试验结果表明，在配方中，精氨酸300MG/KG与1200MG/KG剂。

12、量，对延长小鼠负重游泳时间的效果是一样的；同时，本发明还进行了人体试食试验，详见实施例5，结果表明，在配方中，精氨酸18G/人/天与5G/人/天的剂量，对于普通人群的体育运动耐力的改善作用达到了一样的效果。0009从上述两项试验可以看出，在抗疲劳保健食品中，精氨酸用量维持在1420G范围内，即可满足正常人群的保健需要。0010上述两项试验研究是本发明人经过潜心研究设计完成的，未见任何关于精氨酸用量或其在配方中用量不同对抗疲劳耐缺氧作用强度影响的报道。0011在上述研究的基础上，本发明人对由精氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸6种成分组方配比的组合物进一步调整配方比例和用量，充分考虑。

13、亚洲人群及普通人群的需要，本发明确定精氨酸用量范围为1420G。该用量的有益效果是在保证精氨酸作用效果的基础上，显著地降低了日服用量，一方面可以有益降低产品成本，同时也有利于制剂的制备及服用口感。更为重要的是，临床试食结果表明，本发明组合物更适合于亚洲人体质及普通人群服用。由此，完成了本发明。说明书CN104026563A3/10页5发明内容0012本发明的目的是提供一种具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用，服用方便，无副作用的组合物及其制剂的制备方法。0013本发明的技术解决方案是具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力作用的组合物是由以下原料按照质量百分比制成L精氨酸5580、L瓜氨酸510、牛磺。

14、酸715、维生素C510、维生素E粉210、叶酸0005001。0014本发明组合物的上述不同成分的配比是通过动物试验与人体试食试验，以抗疲劳耐缺氧的作用强度作为评价指标，优选确定而来。0015本发明优选剂型为口服片剂，制备方法是将L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸和糊精混合均匀，作为底料；将聚维酮K30配制成25水溶液，作为浆液；制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。但不限于此，本发明组合物还可加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、络合剂等药用载体，以常规的制剂方法制成任何一种常用的口服剂型，如分散片、颗粒剂、胶囊剂、含化片、。

15、口嚼片等其他剂型。0016本发明组合物安全有效。依据“保健食品功能学评价程序和检验方法”中抗疲劳实验结果判定规则“若1项以上含1项运动试验负重游泳实验或爬杆试验和2项以上含2项生化指标血乳酸、血清尿素氮、肝糖元/肌糖元结果阳性，即可判定该受试样品具有抗疲劳的作用”，我们对不同配比的本发明组合物进行了抗疲劳及耐缺氧的动物预实验，试验结果证明，本组合物能明显延长小鼠负重游泳时间、延长小鼠常压耐缺氧存活时间，明显降低小鼠运动后的血清尿素氮和血乳酸的含量、增加小鼠运动时肝糖原含量，差异均有显著性P005。因此，本发明组合物具有缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力的作用。0017毒理试验证明，分别以人体每日推荐。

16、量的25倍、50倍、100倍本发明组合物经灌胃给予大鼠，连续30天，各剂量组动物体重增加、进食量及食物利用率与阴性对照药组相比均无显著性差异P005，血液学指标、血生化指标、脏器绝对重量及脏/体比值与阴性对照组相比无显著差异P005，病理组织学检查，本发明组合物对受检脏器无明显损伤。0018人体试食试验结果表明，本发明组合物能提高受试者的最大耗氧量，降低运动后的血乳酸升高，增加机体的运动耐力。0019本发明组合物的服用方法是以口服片为例，每日2次，每次2片。0020本发明的有益效果是00211、精氨酸在组方中采用最佳用量，一方面可以有益降低产品成本，同时也有利于制剂的制备及服用口感。00222。

17、、更为重要的是，本发明组合物更适合于亚洲人体质及普通人群服用。具体实施方式0023下面结合实施例，对本发明的配伍筛选及功效作用进行详细说明。0024实施例1本发明组合物缓解体力疲劳、提高缺氧耐受力的功能性评价说明书CN104026563A4/10页60025L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸六种成分不同配比制成的组合物，其缓解体力疲劳的效果有一定差异，因此考察了不同配比的本品组方缓解体力疲劳的效果，确定了本组合物中六种成分的最佳配比。对本发明进行了如下相关性试验。0026表1本发明组合物不同配比的处方组成0027成分配方1配方2配方3配方4L精氨酸54966880865L瓜。

18、氨酸1082531牛磺酸151156948维生素C1082545维生素E粉105331叶酸00100080005000400281、实验动物和检测条件002911实验用清洁级雄性BALB/C小白鼠，体重19G22G。检测环境条件温度范围2024，相对湿度范围6070。小鼠试验前在动物房环境中适应5天。003012主要仪器与试剂游泳箱50CM50CM40CM、电子天平、铅皮、爬杆架10CM25CM、ACE全自动生化分析仪、721分光光度计、离心机、匀浆器、振荡器、恒温水浴箱、电热水箱。三氯醋酸、葡萄糖标准液、蒽酮、氟化钠、钨酸钠、对羟基联苯、乳酸钙、硫酸铜等。00312、实验方法003221实验。

19、分组及周期每个试验项目均设立不同配比的实验组和空白对照组，不同配比的实验组剂量均为0325G/KG体重，灌胃容积为01ML/10G体重，每天一次；空白对照组给予同等容积的蒸馏水。003322负重游泳试验取小鼠50只，随机分为5组，每组10只。连续给样品15天，于末次灌胃后30MIN，将小鼠放入水中游泳，水深30CM，水温2505，鼠尾根部负荷5体重的铅块，记录小鼠自游泳开始至死亡的时间，作为负重游泳时间，结果见表2。003423耐缺氧实验取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，连续给样品7天，末次给药后1H，将小鼠放入含10G钠石灰的250ML广口瓶中，每瓶1只，瓶塞用凡士林密封，立即记时。观。

20、察并记录小鼠死亡时间。结果见表2。0035表2本发明组合物对小鼠负重游泳时间及耐缺氧能力的影响0036组别动物数只游泳时间MIN耐缺氧存活时间MIN空白组10864111693341369说明书CN104026563A5/10页7配方1101087316554621596配方2101165226945148284配方3101132221584933298配方41010536284945264400037P0010038表2结果表明，不同配方的组合物对小鼠负重游泳时间及常压耐缺氧能力的影响，与空白对照组比较，均有显著性差异P001。其中，配方13的延长游泳时间和缺氧存活时间的趋势均略优于配方4。。

21、003924血清尿素氮测定取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，连续给样品15天，于末次给予样品后30MIN，将小鼠放入30水中游泳90MIN，取出，立即摘眼球采血，离心取血清，用ACE全自动生化分析仪测小鼠血清尿素氮。004025肝糖原测定处理同24，立即处死。精确称取肝脏200MG，经匀浆，离心后测定肝糖原。004126血乳酸测定处理同24，小鼠末次给予样品30MIN后，负重2体重，温度30水中游泳45MIN。安静15MIN后采血测定血乳酸。0042上述指标成分测定结果见表3。0043表3本发明组合物对小鼠运动时或运动后血液中各指标的影响00440045P0050046表3结果表明，与空。

22、白对照组比较，不同配方的组合物均能明显降低小鼠运动时血清尿素氮的水平，降低运动后血乳酸的含量，并能提高小鼠运动时肝糖原的含量P005。其中，配方13的本发明组合物对上述生化指标的影响趋势均略优于配方4。00475小结0048从实验数据可以看出4种配比的本发明组合物与空白对照组相比，均能明显延长小鼠负重游泳时间，延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间；能明显降低小鼠运动后的血清尿素氮和血乳酸的含量，增加小鼠运动时的肝糖原含量。其中，配方1、配方2、配方3的作用强度均略优于配比4，表明本发明组合物各成分按照配方13的配比进行组合，能达到最佳协同作用。说明书CN104026563A6/10页80049实。

23、施例2本发明组合物口服片剂的制备00501配方0051原料处方量L精氨酸363GL瓜氨酸66G牛磺酸99G维生素C66G维生素E粉66G叶酸66MG糊精222G聚维酮K309G硬脂酸镁9G00522制备工艺0053将L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸和糊精混合均匀，作为底料；将聚维酮K30配制成25水溶液，作为浆液；制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重09G/片，制成1000片，包衣，即得。0054实施例3本发明组合物口服片剂的制备00551配方0056原料处方量L精氨酸441GL瓜氨酸541G牛磺酸76G维生素C541G维生素E粉35G叶酸525MG糊精222G说明。

24、书CN104026563A7/10页9聚维酮K309G硬脂酸镁9G00572制备工艺0058将L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸和糊精混合均匀，作为底料；将聚维酮K30配制成25水溶液，作为浆液；制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重09G/片，制成1000片，包衣，即得。0059实施例4本发明组合物口服片剂的制备00601配方0061原料处方量L精氨酸528GL瓜氨酸33G牛磺酸462G维生素C33G维生素E粉198G叶酸33MG糊精222G聚维酮K309G硬脂酸镁9G00622制备工艺0063将L精氨酸、L瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E粉、叶酸和糊精混合均匀，作。

25、为底料；将聚维酮K30配制成25水溶液，作为浆液；制粒，于燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重09G/片，制成1000片，包衣，即得。0064实施例5本发明组合物人体试食试验0065选择50名中年男女志愿者其中男22人，女28人作为受试对象，观察本发明组合物对人体的抗疲劳作用。00661、样品与分组006711样品取实施例1项下的4个不同配方的组合物各792G，作为原料总混粉，取处方量的聚维酮K30，加水制成25的水溶液，作为粘合剂，制粒，干燥；取硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀，压片，片重为09G/片，制成1200片，包衣，作为不同配方的样品。另取淀粉792G，同法制成1200片安慰剂。说明书CN1。

26、04026563A8/10页10006812方法所有志愿者随机分为5组，每组10人，其中4个组分别服用上述四个不同配比的样品片剂，一次2片，一日2次。另有一组10人，口服等量的安慰剂。连续服用四周。00692、试验方法007021运动器材功率自行车、心率监测计007122运动试验程序受试者在服用样品前、服用四周时，分别进行蹬踏功率自行车耐力试验，蹬踏时间为4MIN，男女性蹬踏负荷量分别为5档和4档，记录心率和所做的功，测定蹬踏试运动前后的血乳酸值，使用ASTRANDPHYMING列线表推算最大耗氧量。比较实验组与安慰剂组两组间的差异。并在服用终了时监测血尿酸的情况。00723、实验结果0073。

27、31受试者分布情况，结果见表1。0074表1受试者年龄和性别分析0075组别人数男女平均年龄试验组1104645626试验组2103744831试验组3106443929试验组4105545132安慰剂组1046441240076结果表明，4个试验组与安慰剂组组间性别分布及男女年龄无明显差异。007732服用四周后血尿酸值情况，结果见表2。0078表2受试者服用四周后血尿酸值MG/100ML0079组别男性女性试验组1354288816294856809试验组2362218532281256323试验组3349089246288875671试验组43503310306302057009安慰剂组。

28、3210692322610459340080结果表明，服用不同配比的组合物的4个试验组与安慰剂组四周后，血尿酸值无明显差异，表明本发明组合物不会引起体内尿酸代谢失调。008133受试者蹬踏运动前后测定所得血乳酸的差值，作为运动负荷后血乳酸的升高说明书CN104026563A109/10页11值，结果见表3。0082表3受试者血乳酸升高改变情况MG/100ML0083组别实验前血乳酸升高值实验后血乳酸升高值血乳酸升高改变值试验组1549237508206041164试验组2530185495231035105试验组3556157513221043123试验组4532207501211031092。

29、安慰剂组5441975652120211890084实验结果表明，服用不同配方的本发明组合物可以降低受试者运动后血乳酸值的升高，增加机体的抗疲劳能力，其中试验组1、试验组2、试验组3的降低趋势，略好于试验组4。与安慰剂组对比，均具有显著性差异P005。008534受试者通过测定运动负荷量以及运动后心率，利用ASTRANDPHYMING列线表推算最大耗氧量，结果见表4。0086表4最大耗氧量结果L/MIN0087组别实验前最大耗氧量实验后最大耗氧量最大耗氧量改变值试验组1284069311058027042试验组2275059299073024039试验组3289075318047029028试。

30、验组4280077301061021037安慰剂组2770602710660060380088结果表明，服用不同配方的本发明组合物可以提高受试者最大耗氧量，增加机体的运动耐力，其中试验组1、试验组2、试验组3的提高趋势，略好于试验组4。与安慰剂组对比，均具有显著性差异P001。00894、小结00901本试验研究通过蹬踏功率自行车试验，检测机体的运动耐力和抗疲劳能力，结果显示，不同配方的本发明组合物组在服用四周后，运动后血乳酸的升高值较安慰剂组均有所降低，差异均具有统计学显著性；从作用强度来看，以试验组1、2、3较好，试验组4略差。00912由做功量和心率推算的最大耗氧量实验前后相比，试验组均组有所升高，较安说明书CN104026563A1110/10页12慰剂组差异均具有统计学显著性；从作用强度来看，以试验组1、2、3较好，试验组4略差。00923因此本发明组合物具有提高机体耐力、改善机体疲劳的保健功能，尤其是以配方1、2、3的作用效果更佳。说明书CN104026563A12。