环孢菌素A形式2及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104039813A43申请公布日20140910CN104039813A21申请号201280066581822申请日2012111461/559,83020111115USC07K7/64200601A61K38/13200601A61P27/0220060171申请人阿勒根公司地址美国加利福尼亚72发明人吴科SW史密斯74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人侯婧张广育54发明名称环孢菌素A形式2及其制备方法57摘要本文公开了制备环孢菌素A形式2的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070986PCT国际申请的申请数据PCT/U。

2、S2012/0649852012111487PCT国际申请的公布数据WO2013/074608EN2013052351INTCL权利要求书2页说明书11页附图9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页附图9页10申请公布号CN104039813ACN104039813A1/2页21一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤A制备环孢菌素A在包含水和选自由乙腈、1,4二噁烷和乙醇组成的组的成分的溶剂中的悬浮液；B第一加热冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1至约35的温度；C第二加热冷却循环，其包括将。

3、所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1至约35的温度；以及D第三加热冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1至约35的温度。2如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙腈。3如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约08与约10之间。4如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约087。5如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和1,4二噁烷。6如权利要求5所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约08与约10之间。7如权利要求6所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约090。8如权利。

4、要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙醇。9如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约08与约10之间。10如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约089。11如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二或第三加热冷却循环包括以每分钟约005至约2的速率将所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后以每分钟约001至约1的速率将所述悬浮液冷却至约1至约35的温度。12如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述加热冷却循环中的至少两个包括以每分钟约005至约2的速率将所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后以每分钟约001至约1的速率将所述悬浮。

5、液冷却至约1至约35的温度。13如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热冷却循环包括以每分钟约005至约2的速率将所述悬浮液加热至介于约5与约70之间的温度，之后以每分钟约005至约2的速率将所述悬浮液冷却至约1至约35的温度。14如权利要求13所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热冷却循环包括以每分钟约01的速率将所述悬浮液加热至约5与约50之间的温度，之后以每分钟约1的速率将所述悬浮液冷却至约5的温度。15一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤A制备环孢菌素A在溶剂中的悬浮液；B加热所述悬浮液；C将环孢菌素A形式2添加至所述悬浮液；D搅拌所述悬。

6、浮液；以及C将环孢菌素A形式2与所述悬浮液分离。16如权利要求15所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约40与70之间的温度下加热所述悬浮液。17如权利要求16所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约60与65权利要求书CN104039813A2/2页3之间的温度下加热所述悬浮液。18如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约20与70之间的温度下搅拌所述悬浮液。19如权利要求18所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约60与65之间的温度下搅拌所述悬浮液。20如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括将。

7、所述悬浮液搅拌约24与约72小时之间的时间。21如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括将所述悬浮液搅拌约22与约23小时之间的时间。22环孢菌素A形式2，其通过权利要求1至21中任一项所述的方法制备。23一种治疗选自干眼病、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感度受损、过敏性结膜炎、特应性角结膜炎、春季角结膜炎和翼状胬肉的眼部病状的方法，所述方法包括向患者施用通过权利要求22所述的方法获得的所述环孢菌素A形式2的步骤。权利要求书CN104039813A1/11页4环孢菌素A形式2及其制备方法0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2011年11月15日提交的美国临时。

8、专利申请号61/559,830的优先权，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入。0003背景0004本文公开了一种用于制备环孢菌素A的新晶体形式的方法。0005环孢菌素A0006环孢菌素ACSA是具有以下化学结构的环肽00070008它的化学名称为环E2S,3R,4R3羟基4甲基2甲氨基6辛烯酰基L2氨基丁酰基N甲基甘氨酰基N甲基L亮氨酰基L缬氨酰基N甲基L亮氨酰基L丙氨酰基D丙氨酰基N甲基L亮氨酰基N甲基L亮氨酰基N甲基L缬氨酰基。它还被称为环孢霉素CYCLOSPORINE、环孢霉素A、环孢菌素和环孢菌素A。它是ALLERGAN,INC,IRVINE,CALIFORNIA一种包含005W/V。

9、环孢菌素的乳剂中的活性成分。在美国被批准用于增加患者的泪液产生，所述患者的泪液产生据推测因干燥性角结膜炎相关联的眼部炎症而受到抑制。0009已知环孢菌素A以无定形形式、液晶形式、四方晶体形式形式1和斜方晶形式形式3存在。本发明人此处描述了一种制备新晶体形式即环孢菌素A形式2的方法。0010附图简述0011图1描绘了新晶体形式本文标示为形式2、四方晶形式本文标示为形式1和斜方晶形式本文标示为形式3的CSA的特征性X射线粉末衍射XRPD图案。0012图2描绘了CSA晶体形式2的XRPD衍射图。0013图3描绘了CSA形式2的水吸附/解吸曲线。说明书CN104039813A2/11页50014图4描。

10、绘了从具有1PS80的004制剂中回收的CSA形式2的MDSC分析。0015图5描绘了用于产生根据本发明的方法产生的CSA形式2的加热和冷却循环。0016图6示出了根据本发明的方法，使用无定形环孢菌素A作为起始材料获得的CSA形式2的X射线衍射图案XRPD。0017图7示出了根据本发明的方法，使用四方晶环孢菌素A作为起始材料获得的CSA形式2的XRPD。0018图8示出了根据本发明的方法，使用斜方晶环孢菌素A作为起始材料获得的CSA形式2的XRPD。0019图9示出了环孢霉素A形式的模拟XRPD图案。0020详述0021CSA形式2的XRPD图案显著不同于四方晶形式和斜方晶形式图1。当通过具有。

11、X射线源的X射线衍射仪CUK辐射，在30KV/15MA下进行扫描时，在以下2处出现CSA形式2的晶体主峰75、88、102、113、127、138、145、156和175分别是约118、100、87、78、70、64、61、56和下的晶格间距D，图2。这些主峰被定义为相对于斜方晶或四方晶形式，对形式2来说是独特的那些峰；以及强度大于5倍背景的峰。0022在一个实施方案中，CSA的新晶体形式形式2是环孢菌素A的非化学计量水合物。在另一个实施方案中，晶体形式2以下式来表示00230024XH2O，0025其中X为水分子数并且从0变化到3。在一个实施方案中，上式中的X为2。0026形式2似乎是CSA。

12、在水性悬浮液中动力学上稳定的形式。含形式2的悬浮液在储存时没有显示出到其它已知的多晶或假晶形式的转化。已发现形式1和无定形形式在水存在下转化成形式2。0027已确定CSA形式2的水合物形式的单晶结构并且表2中列出了晶体结构参数。这些结果指示相较于环孢霉素A的其它已知晶体形式，形式2是独特的。说明书CN104039813A3/11页60028表1CSA形式2的晶体结构溶液的晶体数据和数据收集参数。00290030说明书CN104039813A4/11页70031此CSA形式2的不对称单元含有一个环孢霉素A分子和两个水分子。可能的是，可与水氢键合的任何小分子可以起到空间填充物的作用，这将给出一系列。

13、潜在的结构，从斜方晶二水合物到变形的单斜晶二水合物。图9中示出了从单晶结构计算出的XRPD图案并且所述图案与图2中所示的实验图案相匹配。这些匹配图案进一步确证形式2是环孢霉素A的独特且纯的晶体形式。0032不希望受理论限制，结合KF滴定和蒸汽吸附解吸分析VSA的热重分析表明CSA形式2是CSA的非化学计量水合物。环孢霉素形式2的蒸汽吸附分析指示新晶体形式中的水含量随着相对湿度的变化而可逆地变化，如图3所示。与四方晶形式相似，如由调制式差示量热MDSC分析图4所指示，新CSA形式在熔融之前在1244下经历到液晶或无定形形式的相变。0033关于CSA形式2的另外的细节可以在美国专利申请号13/48。

14、0,710中找到，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。0034获得环孢菌素A形式2的方法0035通过从聚山梨醇酯80沉淀0036环孢菌素A形式2可以通过以下方式获得将无定形环孢菌素A悬浮在含有聚山梨醇酯80聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的水中，之后将溶液加热至约55与约75之间的温度，并且在该温度下将所述溶液储存至少约18与约48小时之间的时间，之后人们去除沉淀物即环孢菌素A形式2。0037人们可在这种方法中使用浓度在约0001与约10之间的环孢菌素A。如此处所使用的术语“约”在与一个值结合使用时指的是合理地接近所述值的值。0038因此，人们可在这种方法中使用浓度为约0001W/V、约0005W。

15、/V、约001W/V、约002W/V、约003W/V、约004W/V、约005W/V、约006W/V、约007W/V、约008W/V、约009W/V、约01W/V、约02W/V、约03W/V、约04W/V、约05W/V、约06W/V、约07W/V、约08W/V、约09W/V、约1W/V、约2W/V、约3W/V、约4W/V、约5W/V、约6W/V、约7W/V、约8W/V、约9W/V或约10W/V的环孢菌素A。0039人们可在这种方法中使用浓度在约01与10之间的聚山梨醇酯80，如约01W/V、约02W/V、约03W/V、约04W/V、约05W/V、约06W/说明书CN104039813A5/11。

16、页8V、约07W/V、约08W/V、约09W/V、约1W/V、约2W/V、约3W/V、约4W/V、约5W/V、约6W/V、约7W/V、约8W/V、约9W/V或约10W/V的聚山梨醇酯80。0040在将环孢菌素A悬浮在聚山梨醇酯80中之后，人们可以将溶液加热至在约55与约75之间，如约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74或约75的温度。0041人们可将加热的溶液储存在上述温度之一下持续约18与约48小时之间的时间，如约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22。

17、小时、约23小时、约24小时、约25小时、约26小时、约27小时、约28小时、约29小时、约30小时、约31小时、约32小时、约33小时、约34小时、约35小时、约36小时、约37小时、约38小时、约39小时、约40小时、约41小时、约42小时、约43小时、约44小时、约45小时、约46小时、约47小时或约48小时的一段时间。0042在制备并加热溶液之后，将所述溶液维持在所需温度下，可通过任何标准方法如通过真空过滤将所得的沉淀固体回收。在回收之后，接着可洗涤并干燥所述沉淀物。例如，所述沉淀物可用水洗涤并且然后在升高温度例如，约40下、接着在室温下真空干燥。也可以使用其它洗涤和干燥技术。0043。

18、将环孢菌素A形式2用作晶种0044还可以通过将环孢菌素A形式2用作晶种来形成环孢菌素A形式2。在这种方法中，人们可以如上文所述将无定形环孢菌素A悬浮在聚山梨醇酯80的水溶液中并且加热溶液。然后人们可以用环孢菌素A形式2对溶液育种，之后将溶液维持在上文所述的温度下并且持续上文所述的持续时间，在这样做的同时持续搅拌溶液。在这个过程结束时，人们接着可以如上文所述回收沉淀物。0045在这个过程中每升水人们可以使用约001G与约1G之间的晶种。例如，人们可以使用约001G/L、约002G/L、约003G/L、约004G/L、约005G/L、约006G/L、约007G/L、约008G/L、约009G/L、。

19、约01G/L、约02G/L、约03G/L、约04G/L、约05G/L、约06G/L、约07G/L、约08G/L、约09G/L或约1G每升水的晶种。0046人们可以在将环孢菌素A形式2的无定形环孢菌素A晶种的悬浮液添加至溶液之前将其加热至介于约45与约65之间的温度，或者人们可以在添加晶种之前使其处于室温。例如，人们可以在将环孢菌素A形式2的晶种添加至溶液之前将其加热至约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64或约65。0047例如，人们可以使约30G环孢菌素A悬浮在含有1W/V聚。

20、山梨醇酯80的900ML水溶液中。人们可以将溶液加热至65，并且然后在52的温度下用02G环孢菌素A形式2对所述溶液育种。在约61与65之间的温度下将溶液搅拌约22小时。可以如上文所述回收所得沉淀物。0048通过在某些溶剂系统中加热和冷却0049在一般情况下，环孢菌素A形式2可以通过以下方式获得1使环孢菌素A悬浮在水或水和乙腈、1,4二噁烷或乙醇的溶液中；2以某一速率加热悬浮液；3以某一速率说明书CN104039813A6/11页9冷却悬浮液；4重复加热和冷却的循环；5以及回收所得的沉淀物。溶剂的选择是至关重要的本发明人无法找出预测溶剂是否将使CSA形式2形成的结构特征或其它特性。0050在这。

21、个实施方案中，人们可以使用液晶、四方晶或斜方晶形式的环孢菌素A，或者人们可以使用无定形形式。起始材料的选择产生具有极微不同特征的CSA形式2参见图X和图Y，但重点是人们可以使用不同的起始材料并且仍然获得CSA形式2。0051在这种方法的第一步骤中，人们通过将所需起始材料即，液晶、四方晶、斜方晶形式或无定形的环孢菌素A悬浮在水中，或通过将起始材料悬浮在各自溶于水的乙腈、1,4二噁烷或乙醇中来制备溶液。在这个步骤中每升水人们可以使用约001G至约1G之间的起始材料。例如，人们可以使用约001G/L、约002G/L、约003G/L、约004G/L、约005G/L、约006G/L、约007G/L、约0。

22、08G/L、约009G/L、约01G/L、约02G/L、约03G/L、约04G/L、约05G/L、约06G/L、约07G/L、约08G/L、约09G/L或约1G每升水的起始材料。所需溶剂乙腈、1,4二噁烷或乙醇以使溶液具有约075与1之间的水的摩尔分数的量来添加。例如，溶剂以使溶液具有约075、约076、约077、约078、约079、约080、约081、约082、约083、约084、约085、约086、约087、约088、约089、约090、约091、约092、约093、约094、约095、约096、约097、约098、约099和约1的摩尔分数的量来添加。0052在这种方法的第二步骤中，人们接。

23、着以每分钟约001至每分钟约1的速率将溶液加热至约5至约50的温度。在一个实施方案中，人们可以将溶液加热至约5至约10、约10至约15、约15至约20、约20至约25、约25至约30、约30至约35、约35至约40、约40至约45或约45至约50的温度。在另一个实施方案中，人们可以将溶液加热至约5至约15、约15至约25、约25至约35、约35至约45或约40至约50的温度例如，人们可以将溶液加热至约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、。

24、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49或约50的温度。0053在一个实施方案中，人们以约001/分钟至约005/分钟、约005/分钟至01/分钟、约01/分钟至约02/分钟、约02/分钟至约03/分钟、约03/分钟至约04/分钟、约04/分钟至约05/分钟、约05/分钟至约06/分钟、约06/分钟至约07/分钟、约07/分钟至约08/分钟、约08/分钟至约09/分钟或约09/分钟至约1/分钟的速率加热溶液。例如，人们能够以约001/分钟、约002/分钟、约003。

25、/分钟、约004/分钟、约005/分钟、约006/分钟、约007/分钟、约008/分钟、约009/分钟、约01/分钟、约02/分钟、约03/分钟、约04/分钟、约05/分钟、约06/分钟、约07/分钟、约08/分钟、约09/分钟或约1/分钟的速率加热溶液。0054在这种方法的第三步骤中，人们接着将溶液冷却至约1至约22之间的温度。在一个实施方案中，人们可以将溶液冷却至约1至约5、约5至约10、约10至约15、约15至约20或约17至约22的温度在另一个实施方案中，人们可以将溶液冷说明书CN104039813A7/11页10却至约1至约10、约5至约15、约10至约20或约15至约22的温度例如。

26、，人们可以将溶液冷却至约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21或约22的温度。0055能够以与加热相同或不同的速率冷却所述溶液。在一个实施方案中，人们以约001/分钟至约005/分钟、约005/分钟至01/分钟、约01/分钟至约02/分钟、约02/分钟至约03/分钟、约03/分钟至约04/分钟、约04/分钟至约05/分钟、约05/分钟至约06/分钟、约06/分钟至约07/分钟、约07/分钟至约08/分钟、约08/分钟至约09/分钟或约09/分钟至约1/分钟的速率冷却溶液。例如，人们能够以。

27、约001/分钟、约002/分钟、约003/分钟、约004/分钟、约005/分钟、约006/分钟、约007/分钟、约008/分钟、约009/分钟、约01/分钟、约02/分钟、约03/分钟、约04/分钟、约05/分钟、约06/分钟、约07/分钟、约08/分钟、约09/分钟或约1/分钟的速率冷却溶液。0056人们接着可以继续使用上文所述的方法回收已形成的任何沉淀物，或者人们可以使用相同或不同的温度和相同或不同的加热速率和冷却速率来重复加热和冷却步骤。在一个实施方案中，人们重复加热和冷却步骤一次，即，人们首先加热然后冷却溶液，之后再次加热和冷却溶液。在另一个实施方案中，人们重复加热和冷却步骤两次，即，。

28、人们首先加热然后冷却溶液，之后第二次加热和冷却溶液，然后第三次加热和冷却溶液。在另一个实施方案中，人们重复加热和冷却步骤三次，即，人们首先加热然后冷却溶液，之后第二次加热和冷却溶液，然后第三次加热和冷却溶液，并且之后第四次加热和冷却溶液。在每个加热步骤期间，人们可以将溶液加热至相同或不同的温度，并且是以相同或不同的速率加热溶液；类似地，在每个冷却步骤期间，人们可以将溶液加热至相同或不同的温度，并且以相同或不同的速率加热溶液。0057在一个实施方案中，人们在将溶液加热至所需温度之后立即开始冷却溶液。在另一个实施方案中，人们使溶液维持在加热温度下持续约0与约25小时之间的时间，之后开始冷却溶液。例。

29、如，人们可以使溶液维持在加热温度下持续约0至约5小时、约5至约10小时、约10至约15小时、约15至约20小时或约20至25小时；在另一个实施方案中，人们可以使溶液维持在加热温度下持续约0至约10小时、约5至约15小时、约10至约20小时或约15至约25小时。例如，人们可以使溶液维持在加热温度下持续约05小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时或约25小时。005。

30、8如果重复加热冷却循环，那么人们可以在将溶液冷却至所需温度之后立即加热所述溶液，或者人们可以使溶液维持在冷却温度下持续约0与约24小时之间的时间，之后再次开始加热溶液。例如，人们可以使溶液维持约0至约5小时、约5至约10小时、约10至约15小时、约15至约20小时或约20至25小时；在另一个实施方案中，人们可以使溶液在冷却温度下维持约0至约10小时、约5至约15小时、约10至约20小时或约15至约25小说明书CN104039813A108/11页11时。例如，人们可以使溶液在冷却温度下维持约05小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约1。

31、0小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时或约25小时。0059在加热和冷却循环结束时，人们可以使溶液在最终的冷却温度下保持约0至约24小时，之后如上文所述回收沉淀物。实施例0060通过以下实施例来进一步说明本发明。0061实施例10062将无定形、四方晶F1或斜方晶形式的环孢菌素ACSA悬浮在水、乙腈、二噁烷或乙醇中，如下表1所述0063表1用于制备环孢菌素形式2的环孢菌素悬浮液00640065以每分钟01的速率将每种上述溶液加热至50，并且在该温度下维持600。

32、分钟；然后以相同的速率将溶液冷却至20，并且在该温度下保持300分钟；将此加热和冷却循环重复两次以上，如图5所示以及表2所概述0066表2热循环概况0067说明书CN104039813A119/11页120068使用无定形环孢菌素A作为起始材料由此获得的环孢菌素A形式2的X射线粉末衍射图案XRPD示于图6中；使用四方晶环孢菌素A作为起始材料获得的环孢菌素A形式2的XRPD示于图7中；使用斜方晶环孢菌素A作为起始材料获得的环孢菌素A形式2的XRPD示于图8中。CSA形式的XRPD图案是使用RIGAKUMINIFLEXX射线衍射仪CUK辐说明书CN104039813A1210/11页13射，在30。

33、KV和15MA下获得的。使用硅标准用28442处的参考峰校准仪器。在每分钟05或12的扫描速率和0052的步长下，从3到452进行X射线衍射实验。0069未产生环孢菌素A形式2的实验条件在下表3中示出0070表3未产生环孢菌素A形式2的实验条件00710072治疗方法0073通过本发明方法获得的CSA形式2可以用于治疗已知能够经受用环孢菌素A如用进行的局部治疗的眼睛的任何病状。例如，本发明的组合物可以用于治疗患有干眼病的患者，治疗睑缘炎和睑板腺疾病，恢复因眼部屈光手术而角膜敏感度受损，治疗过敏性结膜炎以及特应性和春季角结膜炎，并且除其它病状之外还治疗翼状胬肉PTYREGIA、结膜和角膜炎症、角。

34、结膜炎、移植物抗宿主病、移植后青光眼、角膜移植、霉菌性角膜炎、富克斯氏浅层点状角膜炎、葡萄膜炎以及THEODORE氏上方角膜缘角结膜炎。0074国际干眼病研究会DEWS将干眼病定义为“泪液和眼表的多因素疾病，它能引起症状不适、视觉障碍以及对眼表具有潜在损伤的泪膜不稳定性，伴有泪膜渗透压的增加和眼表炎症。”它包括因泪液缺乏或泪液过量蒸发引起的那些病状如干燥性角结膜炎。0075睑缘炎是涉及皮肤和其相关结构毛腺和皮脂腺、粘膜皮肤连接以及睑板腺的产生前部睑缘和后部睑缘炎症的慢性病症。它在后期还会影响结膜、泪膜和角膜表面并且可能与干眼病相关联。睑缘炎通常分为前部睑缘炎或后部睑缘炎，其中前部睑缘炎影响眼睑。

35、的含睫毛区域，而后部睑缘炎主要影响睑板腺孔。0076睑板腺疾病最常以以下三种形式中的一种发生原发性睑板腺炎、继发性睑板腺炎和睑板腺皮脂溢。睑板腺皮脂溢的特征在于在未发炎的情况下睑板腺过量分泌过度分泌性睑板腺疾病。相比之下，原发性睑板腺炎区别在于停滞和浓缩的睑板腺分泌阻塞性过度分泌性睑板腺疾病。继发性睑板腺炎表示局部炎症反应，其中睑板腺在前部睑缘睑缘炎之后以多斑点形式继发性发炎。0077角膜敏感度受损经常在屈光手术后发生，所述屈光手术例如屈光性角膜切除术、准分子激光上皮下角膜磨镶术LASEK、EPILASEK、定制的经上皮非接触消融术或切断角膜神经的其它手术。角膜敏感度受损还可能在如由HSV1、。

36、HSV2和VZV病毒所致的病毒感说明书CN104039813A1311/11页14染之后发生。角膜敏感度受损的患者经常抱怨他们的眼睛感到干涩，即使泪液产生和蒸发可能是正常的，这表明这类患者的“干涩”实际上是在角膜神经因手术而被切断或在病毒感染后发炎时产生的角膜神经病的一种形式。0078过敏性结膜炎是因对一种或多种过敏原超敏导致的结膜的炎症。它可能是急性的、间歇性的或慢性的。它季节性地发生，即，仅在一年中的某一时间发生，或者它常年地发生，即，整个一年中长期发生。季节性和常年性过敏性结膜炎的症状除结膜的炎症之外还包括流泪LACRIMATION、流泪TEARING、结膜血管扩张、瘙痒、乳头状增生、结。

37、膜水肿、眼睑水肿以及眼睛的分泌物。所述分泌物在夜间睡眠后可能在眼睛上形成硬皮。0079特应性角结膜炎是经常导致视觉损伤的慢性的严重形式的过敏性结膜炎。症状包括瘙痒、灼热、疼痛、发红、异物感、光敏感度以及视觉模糊。经常存在分泌物，尤其是在从夜间睡眠醒来时；所述分泌物可能是粘性的、粘稠的以及粘液样的。下结膜受到的影响往往比上结膜更为显著。结膜可从苍白、水肿和无特征变化为具有晚期疾病的特征，包括乳头肥大、上皮下纤维化、穹窿透视收缩、倒睫、睑内翻和睫毛脱落。在一些患者中，疾病发展至点状上皮糜烂、角膜新血管形成以及可能损伤视觉的其它角膜病特征。通常存在结膜中的杯状细胞增殖、上皮伪管状形成以及上皮中脱粒嗜。

38、酸性粒细胞和肥大细胞的数量增加。CD25T淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞HLADRSUP，HLACD1在固有质中是显著增多的。0080与特应性角结膜炎相似，春季角结膜炎是严重形式的过敏性结膜炎，但相比下结膜它倾向于更显著地影响上结膜。它以两种形式发生。在睑形式中，存在方形的，硬的，扁平的，紧包的乳突；在球角膜缘形式中，角膜周围结膜变得肥大且变成浅灰色。两种形式都经常伴有粘液样分泌物。可能会发生角膜上皮损失，伴有疼痛和畏光，也可能出现中心角膜斑块和特兰塔斯氏点TRANTASDOTS。说明书CN104039813A141/9页15图1说明书附图CN104039813A152/9页16图2说明书附图CN104039813A163/9页17图3说明书附图CN104039813A174/9页18图4说明书附图CN104039813A185/9页19图5说明书附图CN104039813A196/9页20图6说明书附图CN104039813A207/9页21图7说明书附图CN104039813A218/9页22图8说明书附图CN104039813A229/9页23图9说明书附图CN104039813A23。