普伐他汀钠片剂、其用途及其制备方法 【技术领域】
本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种普伐他汀钠片剂、其用途及其制备方法。
背景技术
普伐他汀钠是HMG-CoA还原酶抑制剂，为亲水性他汀类降血脂药(US 4,346,227)。普伐他汀(pravastatin，Pravachol)由日本三共公司研制，1989年首次在日本上市，商品名“美百乐镇”(Mevalotin)，1996年全球销售额为9.5亿美元，年增长2％。经三共许可，百时美-施贵宝公司生产的普伐他汀钠，商品名“普拉固”(Pravachol)，适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症的患者。
普伐他汀钠对酸性环境很敏感，易形成内脂及多种异构体而影响产品质量。因此，实际生产中，获得稳定性达到要求的片剂产品较为困难。
【发明内容】
本发明人通过大量试验发现使用特定配比范围的甘露醇作为填充剂能够明显提高普伐他汀片的稳定性。尤其是使用甘露醇作为填充剂与碱化剂联合使用，能够进一步提高普伐他汀片的稳定性。
本发明的目的在于，提供一种稳定的普伐他汀钠片剂。
本发明的另一个目的在于，提供本发明普伐他汀钠片剂的用途。
本发明的另一个目的在于，提供本发明普伐他汀钠片剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种普伐他汀钠片剂，其含有普伐他汀钠和作为填充剂的甘露醇。可以单独使用甘露醇，还可以将甘露醇与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙等常用填充剂中的一种或几种配合使用。
优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，所述普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶75～4∶1，优选为1∶5～1∶10，更优选为1∶7～1∶9。
进一步优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，还包括碱化剂，所述碱化剂选自氧化镁、氧化铝、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、氢氧化铝和碳酸钠等碱性化合物中的一种或几种，优选为氧化镁。其中所述碱化剂与普伐他汀钠的质量份数比为1∶60～60∶1，优选为1∶5～10∶1，更优选为1∶8～9∶1。
更优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，还包括粘合剂，所述粘合剂选自：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、糊精、蔗糖、明胶、树胶、海藻酸及其盐、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、石蜡、微晶蜡中的一种或几种，优选PVP K30，所使用的粘合剂与普伐他汀钠的质量份数比为0.5∶60～20∶1。
进一步优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，还包括崩解剂，所述崩解剂选自：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、交联聚乙烯比咯烷酮、海藻酸、铝镁硅盐中的一种或几种，优选羧甲基纤维素钠，所使用的崩解剂与普伐他汀钠的质量份数比为0.5∶60～10∶1。
进一步优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，还包括润滑剂，其中所述润滑剂选自：硬脂酸及其盐、棕榈酸、氢化植物油、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁和月桂醇硫酸镁中的一种或几种，优选为硬脂酸镁，所使用的润滑剂与普伐他汀钠的质量份数比为0.5∶60～2∶1。
进一步优选地，在本发明所述的普伐他汀钠片剂中，还包括着色剂，所述着色剂选自二氧化钛、色素、氧化铁，优选为二氧化钛。
另一方面，本发明提供所述的普伐他汀钠片剂在制备用于治疗原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症的药物中的应用。
另一方面，本发明提供所述的普伐他汀钠片剂的直接压片制备方法，所述方法包括以下步骤：取普伐他汀钠，与碱化剂混合均匀后，再加入填充剂甘露醇，任选地同时加入其他填充剂，混合均匀后，再加入粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀后直接压片。
优选地，所述方法还进一步包括加薄膜包衣步骤。
根据本发明的一个优选的实施方案，本发明提供一种普伐他汀钠片剂，其含有药物活性成分普伐他汀钠，其质量百分比为1％～60％，以及下述的辅料成分：
1)碱化剂，可以选自氧化镁、氧化铝、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、氢氧化铝、碳酸钠等碱性化合物，优选为氧化镁。所使用的碱化剂的质量百分比为1％～75％。
2)填充剂，可以单独使用甘露醇，该甘露醇占所述药物组合物总质量的百分比为5％～90％，优选为10％～80％，更优选为30％～45％。还可以将甘露醇与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙等常用填充剂中的一种或几种配合使用。
3)粘合剂，可以选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、糊精、蔗糖、明胶、树胶、海藻酸及其盐、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、石蜡、微晶蜡等其中之一或其组合，优选PVP K30，所使用的粘合剂的质量百分比为0.5％～20％。
4)崩解剂，可以选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、交联聚乙烯比咯烷酮、海藻酸、铝镁硅盐等其中之一或其组合，优选羧甲基纤维素钠，所使用的崩解剂的质量百分比为0.5％～10％。
5)润滑剂，可以选自硬脂酸及其盐、棕榈酸、氢化植物油、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁和月桂醇硫酸镁等其中之一或其组合，优选硬脂酸镁，所使用的润滑剂的质量百分比为0.5％～2％。
此外，所述普伐他汀钠片剂还可含有着色剂，可以选自二氧化钛、色素、氧化铁，优选为二氧化钛。
本发明所提供的普伐他汀钠片剂可用于治疗原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症。
本发明所提供的普伐他汀钠片剂通过直接压片法制备，具体步骤如下：
取配方所述量普伐他汀钠，与配方所述量碱化剂投入湿法混合颗粒机中混合均匀后，再加入配方所述量填充剂甘露醇，也可适量加入其他填充剂，混合均匀后，再加入配方所述量粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀后直接压片。所得素片还可进一步加薄膜包衣。
按照本发明所提供的片剂配方和制造方法制备的普伐他汀钠片剂，在高湿(RH92.5％)和高温(60℃)条件下放置15天后，采用高效液相色谱法(HPLC)分析普伐他汀钠含量和纯度，测定其稳定性，并与目前市售的普拉固(百时美-施贵宝生产地普伐他汀钠片剂，其填充剂为一水乳糖)进行比较。结果表明，甘露醇作为填充剂有助于提高片剂的稳定性。由此可见，本发明所提供的以甘露醇作为填充剂的普伐他汀钠片剂，具有较高的稳定性，有利于药品的贮存及运输。
【具体实施方式】
下面通过实施例对本发明所提供的普伐他汀钠片剂进行详细说明。
实施例1
本实施例提供本发明普伐他汀钠片剂的一个优选处方：
普伐他汀钠 100克
甘露醇 724克
微晶纤维素 750克
PVP K30 84克
羧甲基纤维素钠 84克
二氧化 100克
氧化镁 100克
硬脂酸镁 17克
制成 10000片
所制成的普伐他汀钠片剂，规格是10毫克，临床使用剂量为10-40毫克。
实施例2
本实施例提供本发明普伐他汀钠片剂的一个优选处方：
普伐他汀钠 300克
甘露醇 2172克
微晶纤维素 2250克
PVP K30 252克
羧甲基纤维素钠 252克
二氧化钛 300克
氧化镁 300克
硬脂酸镁 51克
制成 30000片
所制成的普伐他汀钠片剂，规格是10毫克，临床使用剂量为10-40毫克。
实施例3
本发明的普伐他汀钠片剂采用直接压片的方法制备，其具体操作步骤如下：
根据实施例1或2的配方，将配方所述量的普伐他汀钠先和配方所述量的氧化镁，投入HLSG20A湿法混合颗粒机中混合均匀后，再加入甘露醇600克混合后，加入剩余甘露醇混合均匀，然后再加入配方所述量微晶纤维素、PVP K30、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合5分钟，出料。混合好的的物料使用ZP-12旋转式压片机直接压片。素片可直接上市销售，或选用欧巴代85G68918作为包衣材料，使用BG-5高效包衣机再进行包薄膜衣后(进风温度50℃，片床温度42℃，包衣锅转速、雾化压力、包衣液流速适当)，包装上市。
实施例4
将本发明的普伐他汀钠片剂与对照(普拉固，百时美施-贵宝生产的普伐他汀钠片剂，其填充剂为一水乳糖)在一定条件下放置15天后，采用HPLC分析普伐他汀钠的含量，对其稳定性进行如下的比较试验。
1)高温试验：
供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置15天，检测供试样品中普伐他汀钠的含量，结果如表1所示。
表1高温(60℃)对比试验结果
2)高湿实验
供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度92.5％条件下放置15天，检测供试样品中普伐他汀钠的含量，结果如表2所示。
表2.高湿(RH92.5％)对比试验结果
实施例5：
将本发明的普伐他汀钠片剂按加入不同填充剂甘露醇含量分为以下几组，每组片剂中其他辅料成分及其与活性成分普伐他汀钠的具体配比关系同实施例1。分别在同样的条件下放置15天后，采用HPLC分析普伐他汀钠的含量，对其稳定性进行比较。
A组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为15％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶3.3；
B组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为25％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶5.2。
C组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为30％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶6.8；
D组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为33％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶7.2；
E组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为45％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶9.1；
F组：甘露醇其占所述药物组合物总质量的百分比为75％，活性成分普伐他汀钠与甘露醇的质量份数比为1∶15.8；
普伐他汀钠片剂的稳定性采用以下的高温试验检验：
供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置15天，检测供试样品中普伐他汀钠的含量，结果如表3所示。
表3：15天高温(RH92.5％)对比试验结果