本发明涉及新的2，6-二取代的4-喹啉基-二氢吡啶类化合物、它们的制备方法以及它们在药物中特别是在治疗心血管疾病的组合物中的应用。 已知1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张性质，并可用作冠状血管药和抗高血压药。此外，已知1，4-二氢吡啶类化合物能引起平滑肌和心肌的收缩力的抑制作用，并可用于治疗冠状疾病和血管疾病。具有增强收缩力作用的4-喹啉基-二氢吡啶类化合物在US5，100，900中也已有描述。
用先有技术知识，不可能预知本发明化合物会影响心脏的收缩力并因此可用于控制心血管疾病。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）的2，6-二取代的4-喹啉基-二氢吡啶类化合物及其盐：
其中
R1和R5可相同或不同，并代表氢、氰基、甲酰基、三氟甲基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选被下列基团取代：羟基、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-（CH2）a-OR8′或-O-（CH2）a′-NR9R10基团，
其中
R6、R7、R9和R10可相同或不同，且表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R8和R8′可相同或不同，且表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，和
a和a′可相同或不同，且表示数字2、3、4或5;
R2代表硝基、氰基或甲酰基;
或者
R1和R2一起形成下式地内酯环：
R3代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多3次：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、及羧基，或代表各自可任选被卤素取代的噻吩基或吡啶基;
R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P（O）（OR15）（OR16）基团，
其中
R12和R13可相同或不同，并表示氢或具有至多10个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基可被下列基团任选取代：具有3-8个碳原子的环烷基、卤素、羟基、氰基、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，所述基团的环状部分可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有6-10个碳原子的芳基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，所述芳基和杂环各自可被选自下列基团的相同或不同取代基任选取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或者
R12和R13与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和杂环，该杂环可任选被氧原子或式S（O）b、-CO-或-NR17基团间断，
其中
b表示数字0、1或2，
R17表示氢或具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同取代基任选取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链的饱和或不饱和烃基、该烃基可被下列基团任选取代：羟基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环、所述基团的环状部分可被选自下列基团的相同或不同取代基取代至多2次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、或卤代烷硫基，
并且该杂环可被下列基团任选取代：各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身可任选被具有6-10个碳原子的芳基取代，
A表示一个键或氧原子，
R14表示氢或具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环，所述芳基和杂环可被选自下列基团的相同或不同取代基任选取代至多3次：卤素、氰基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多12个碳原子的环状、直链或支链的饱和或不饱和烃基，所述烃基可被相同或不同的下列基团任选间断至多3次：氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）c-或-NR18，
其中
c具有上述b的定义，并与之相同或不同，
R18具有上述R17的定义，并与之相同或不同，
或所述烃基被相同或不同的具有6-10个碳原子的亚芳烷基或下列各式的环基任选间断至多3次：
其中
d和e可相同或不同，并代表数字1或2，
并且其中的亚芳烷基和杂环部分可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，并且所述烃基可被选自下列基团的相同或不同取代基任选取代至多3次：具有3-8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基和-O-NO2、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基或酰氧基、或各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，所述基团的环状部分可被选自下列基团的相同或不同取代基取代至多3次：卤素、氰基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或者所述烃基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基团取代，
其中：
R19具有上述R17的定义，并与之相同或不同，和
R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定义，并与它们相同或不同，
R15和R16可相同或不同并表示具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R15和R16与氧原子和磷一起形成5-7元饱和杂环;
条件是：如果当R1同时表示未取代的烷基或R1和R2一起形成内酯环时，则R5不能代表未取代的烷基。
生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等形成的盐，或与有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸等形成的盐。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，表现为像和镜像（对映体）或不表现为像和镜像（非对映体）。本发明涉及对映体、外消旋体形式以及非对映体混合物。如非对映体一样，外消旋体形式可用已知方法分离为立体异构体的均一组分。
优选通式（Ⅰ）化合物是下述定义的化合物及其盐：
其中
R1和R5可相同或不同，并代表氢、氰基、甲酰基、三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被下列基团任选取代：羟基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-（CH2）a-OR8′或-O-（CH2）a′-NR9R10基团，
其中
R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R8和R8′可相同或不同，并表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，和
a和a′可相同或不同并表示数字2、3或4;
R2代表硝基、氰基或甲酰基;
或者
R1和R2一起形成下式的内酯环
R3代表苯基，它任选被下列基团取代：氟、氯、硝基、氰基、羟基、氨基或三氟甲基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
或代表各自可被氟、氯或溴任选取代的噻吩基或吡啶基;
R4代表式-CO-NR12R13、-CO-A-R14或-P（O）（OR15）（OR16）基团，
其中
R12和R13可相同或不同，并表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基被下列基团任选取代：环丙基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、羟基、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基本身可被下列基团取代：氟、氯、氰基、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或表示苯基或吡啶基，它们各自可被下列基团任选取代：氟、氯、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或者
R12和R13及氮原子一起形成5-7元饱和或不饱和杂环，它可被氧或式S（O）b、-CO-或-NR17基团任选间断，
其中
b表示数字0、1或2，
R17表示氢或苯基，或
表示具有至多6个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氟、氯或溴、或苯基或吡啶基任选取代，所述苯基和吡啶基本身可被下列基团取代：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，
并且该杂环任选被下列基团取代：各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基、氟、氯、溴、苯基或吡啶基或具有至多4个碳原子的支链烷基或苄基，
A表示一个键或氧原子，
R14表示氢、苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基各自可被下列基团任选取代：氟、氯、各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示具有至多10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被相同或不同的下列基团任选间断至多2次：氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）c-或-NR18，
其中
c具有上述b的定义，并与之相同或不同，
R18具有上述R17的定义，并与之相同或不同，
或该烃基被相同或不同的亚苄基或下列各式的环基任选间断至多2次：
其中
d和e可相同或不同并表示数字1或2，
并且该烃基可被选自下列基团的相同或不同取代基任选取代至多2次：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基或酰氧基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述基团的芳环部分可被选自下列基团的相同或不同取代基取代至多2次：氟、氯、溴、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或该烃基被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23取代，
其中
R19具有上述R17的定义，并与之相同或不同，和
R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定义，并与它们相同或不同，
R15和R16可相同或不同，并表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R15和R16与氧原子和磷一起形成6元饱和杂环;
条件是：如果当R1同时表示未取代的烷基或者R1和R2一起形成内酯环时，则R5不能代表未取代的烷基。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物为下述定义的化合物及其盐：
其中
R1和R5可相同或不同，并代表氢、氰基、甲酰基、三氟甲基或甲基或乙基，它们各自可被下列基团任选取代：羟基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-（CH2）a-OR8′或-O-（CH2）a′-NR9R10基团，
其中
R6、R7、R9和R10可相同或不同，并表示氢、甲基或具有1-4个碳原子的烷基，
R8和R8′可相同或不同，并表示具有1-4个碳原子的烷基，和
a和a′可相同或不同，并表示数字2或3;
R2代表硝基、氰基或甲酰基;
或者
R1和R2一起形成下式的内酯环
R3代表可任选被氟、氯、硝基、三氟甲基、具有至多4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;
R4代表式-CO-NR12R13或-CO-A-R14基团，
其中
R12和R13可相同或不同，并表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基可被苯基任选取代，该苯基部分又可被氟、氯、或具有至多4个碳原子的烷基或烷氧基取代，
A表示一个键或氧原子，
R14表示氢或苯基，或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氧、硫、-CO-NH--O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-或-NR18任意间断，
其中
R18表示氢、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，它任选被苯基取代，
并且该烃基可任选被下列基团取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、氰基、羟基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基;或被式-CO2-R19、-CONR20R21或-NR22R23基团取代，
其中
R19具有上述R18的定义，并与之相同或不同，和
R20、R21、R22和R23具有上述R12和R13的定义，并与它们相同或不同;
条件是：如果当R1同时表示未取代的烷基或R1和R2一起形成内酯环时，则R5不能代表未取代的烷基。
极特别优选的通式（Ⅰ）化合物是下述定义的化合物及其盐：
其中
R1和R5可相同或不同，并代表氢、甲酰基、氰基、三氟甲基或甲基，该甲基可被下列基团任选取代：羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基或式O-（CH2）a-OCH3或-O-（CH2）a′-NH2基团，
其中
a和a′可相同或不同，并表示数字2或3;
R2代表硝基或氰基;
或者
R1和R2一起形成下式的内酯环
R3代表可被氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基任选取代的苯基;
R4代表式-CO-A-R14基团，
其中
A表示一个键或氧原子，
R14表示具有至多6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，该烃基可被氧任选间断;并可被下列基团任选取代：环丙基、环丁基、环戊基、氰基、苯基、吡啶基或苯氧基;或被-NR22R23基团取代，
其中
R22和R23可相同或不同，并表示氢、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基;
条件是：如果当R1同时表示未取代的烷基或R1和R2一起形成内酯环时，则R5不能代表未取代的烷基。
本发明也涉及本发明通式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：
当R1和R2具有上述定义但不一起形成内酯环时，
[A]必要时在惰性有机溶剂存在下，使通式（Ⅱ）化合物
其中
R3具有上述定义，
首先与通式（Ⅲ）的酰基衍生物反应，
其中
R4和R5具有上述定义，
如果必要，分离出生成的相应的通式（Ⅳ）亚基化合物
其中
R3、R4和R5具有上述定义;
然后使其或者与式（Ⅴ）化合物在氨或铵盐的存在下反应，或者直接与通式（Ⅵ）的氨基衍生物反应，
其中
R1和R2具有上述定义，
其中
R1和R2具有上述定义;或者
[B]使通式（Ⅱ）的醛首先与通式（Ⅴ）化合物反应，任选分离出生成的通式（Ⅶ）的亚基化合物
其中
R1、R2和R3具有上述定义;
并且然后于惰性溶剂中在氨或铵盐的存在下使其与上述通式（Ⅲ）化合物反应，或者直接与通式（Ⅷ）的烯氨基羧酸衍生物反应，
其中
R4和R5具有上述定义;或者
当R1和R2一起形成内酯环时，
[C]首先按照[A]和[B]中所述方法制备通式（Ⅸ）化合物
其中
R3、R4和R5具有上述定义，
R24代表C1-C6-烷基，以及
R25代表常规离去基团;
然后按照常规方法进行酸-或碱-催化的闭环反应。
本发明方法可通过下面反应路线加以说明：
[A]
对于方法[A]、[B]和[C]的适宜溶剂为所有惰性有机溶剂。优选的溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、正-或异丙醇，醚类例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或六甲基磷酰胺、甲苯或乙酸烷基酯。
方法[A]、[B]和[C]的反应温度可以在相当大范围内变化。一般地，反应在10℃至200℃、优选20℃至150℃范围内进行。
上述方法可以在常压、升压或减压（例如0.5至5巴）下进行，优选在常压下进行。
在实施本发明方法时，可以使用任何所需比例的参与反应的物质。然而，一般使用摩尔量的各反应物进行反应。
对映体纯形式可以通过常规方法制得，例如通过分离其中R4代表旋光酯基的通式（Ⅰ）化合物的非对映体混合物，然后制备对映体纯的羧酸，并随后例如通过用适宜的醇酯化，将其转变为对映体纯的二氢吡啶羧酸酯类。
适宜的手性酯基为对映体纯的醇的所有酯，所述对映体纯的醇的实例是2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇、糖衍生物以及许多其它对映体纯的醇。
非对映体一般或者通过分级结晶、柱色谱法或者通过Craig分配法分离。哪一种为最佳方法需通过具体情况来决定，有时使用上述各个方法的结合也是方便的。通过结晶或Craig分配法或上述两种方法的结合进行分离是特别适宜的。
某些通式（Ⅱ）的醛是已知的[German Offenlegungsschrift 4，011，105]，或可通过常规方法制备。
通式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）和（Ⅸ）的化合物是已知化合物，或也可通过常规方法制得。
上述制备方法仅是用于说明。式（Ⅰ）化合物的制备不局限于这些方法，但这些方法的任何改进均可以同样的方式应用于制备本发明的化合物。
本发明的化合物表现出不可预见的有用的药理活性谱。它们对心脏的收缩力和平滑肌肉系统的紧张性产生影响。因此它们在药物上可用作冠状治疗剂以便对病理上改变的血压产生影响，并且用于治疗心机能不全。而且它们可用于治疗心律失常、降低血糖、粘膜消肿以及影响盐和液体平衡。
使用分离出的灌注的豚鼠心脏可测出本发明化合物的心脏和血管作用。为此目的，使用体重为250-350g的豚鼠心脏。通过击动物的头将动物杀死，打开胸腔，并将金属套管插入分离出的主动脉中。将心脏和肺一起从胸腔中分离出来，并通过主动脉套管与连续灌注的灌注装置连接。在肺根处分离出肺。所用的灌注介质为Krebs-Henseleit溶液（118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA），其中CaCl2含量为1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作为产生能量的基质。在灌注之前，将溶液过滤以使其没有颗粒。向溶液中充入95% O2、5% CO2以便保持pH为7.4。用蠕动泵以恒定的流速（10ml/min）并在32℃下灌注心脏。
为了测定心功能，将装满液体并通过液体柱与压力换能器连接的胶乳球通过左心耳导入至左心室中，在快速记录仪上记录等体积收缩。通过连接在心脏前段的灌注系统的压力换能器记录灌注压。在这些条件下，灌注压减少表明冠状扩张，而左心室收缩幅度的增大或减少分别表明心脏收缩力的降低或升高。在适宜的稀释剂中将本发明化合物灌注到位于分离出的心脏前面一小段距离的灌注系统中。
按已知方法，使用惰性、无毒、药物上合适的赋形剂或溶剂，将本发明的新的活性化合物转化为常规制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在此，在每种制剂中治疗活性化合物应以占总混合物的大约0.5-90%（重量）的浓度存在，即其量应足以达到所表明的剂量范围。
制剂的制备例如可通过用溶剂和/或赋形剂使活性化合物扩散，如果必要可使用乳化剂和/或分散剂，例如在用水作为稀释剂的情况下，可任选使用有机溶剂作为辅助剂。
可按常规方式进行给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
一般地，有利的是：对于静脉内给药，给药量为大约0.001-1ml/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重，以便达到有效的结果，口服给药时剂量为大约0.01-20mg/kg，优选0.1-10ml/kg体重。
尽管如此，有时也必须与上述剂量不一致，具体取决于体重或给药途径的类型、个体对药物的反应、其制剂的方式和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用低于上面所述的最低量则已足够，而在其他情况下，则可能超过上述上限。当给药剂量相对大时，最好将其分成可全天服用的几个单一剂量。
实施例1
3-氰基-6-甲基-4-（3-苯基喹啉-5-基）-1，4-二氢吡啶-5-甲酸丙酯
将2.33g（10mmol）3-苯基喹啉-5-甲醛在20ml正丙醇中用0.69g（10mmol）异噁唑处理。向该悬浮液中滴加0.23g（10mmol）钠的6ml正丙醇溶液。将该混合物在40℃下搅拌4小时，用1.43g（10mmol）3-氨基丁烯酸丙酯和0.6ml（10mmol）乙酸处理，并加热回流24小时。冷却并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中。分离去水相，乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并浓缩。所得粗产物通过快速色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。用乙腈结晶后，得到1.4g无色结晶，m.p.：217-218℃。
实施例2（实施例3的中间体）
3-乙酰基-6-乙酰氧基甲基-4-（3-苯基喹啉-5-基）-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯
在40ml异丙醇中将2.017g（5mmol）2-（3-苯基喹啉-5-基亚甲基）-4-乙酰氧基-3-氧代-丁酸乙酯与0.47g（5.5mmol）4-氨基-3-丁烯-2-酮和0.33ml乙酸一起沸腾24小时。将混合物冷却，抽滤出沉淀出的晶体，并用异丙醇洗涤。得到0.76g中间体，m.p.：234-235℃。
实施例3
3-乙酰基-4-（3-苯基喹啉-5-基）-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并[3，4-b]吡啶
在12ml甲醇中用9.25mg氢氧化钾处理476mg实施例2的化合物，并将该混合物加热沸腾2小时。将其冷却，滴加1N盐酸使其变成中性。抽滤出晶状产物，并用甲醇/水洗涤，得到310mg无色晶体，m.p.：204-205℃。
用类似于实施例1、2和3的方法制备了表1中所列的实施例化合物：