本发明涉及新的3-喹啉基-取代的二氢吡啶类化合物、它们的制备方法以及它们在药物中特别是在治疗心血管疾病的药剂中的应用。 已知1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张性质，并可用作冠状药和抗高血压药。此外，已知1，4-二氢吡啶类化合物能产生平滑肌和心肌的收缩力的抑制作用，因此可用于治疗冠状疾病和血管疾病。
另外，具有增强收缩力作用的4-喹啉基二氢吡啶类化合物由US 5，100，900也是已知的。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）的3-喹啉基-取代的二氢吡啶类化合物及其盐：
其中：
R1和R4可相同或不同且代表氢、氨基、氰基、甲酰基或三氟甲基，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-（CH2）a-OR8′或-O-（CH2）b-NR9R10基团任意取代，
其中：
R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，
R8和R8′可相同或不同且表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，以及
a和b可相同或不同且表示数字2、3、4或5，
R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基团，
其中：
R11和R12可相同或不同且表示氢或具有至多8个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：卤素、羟基、氰基、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有6-10个碳原子地芳基、或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多两次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或者
R11和R12包括氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和杂环基，它可被氧原子或式S（O）d、-CO-或-NR15基团任意间断，
其中：
d表示数字0、1或2，
R15表示氢或具有6-10个碳原子的芳基，它可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多两次：卤素、氰基、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、或各自具有至多4个碳原子的卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：羟基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可以相同或不同的方式被下列基团取代至多两次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
并且该杂环基可被下列基团任意取代：各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基、卤素、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，其本身又可被具有6-10个碳原子的芳基取代，
A表示一条键或氧原子，
R13表示氢、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多3次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或表示具有至多10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）e-或-NR16-任意间断至多3次，
其中：
e具有上述d的定义且与其相同或不同，
R16具有上述R15定义且与其相同或不同，
或该烃基可以相同或不同的方式被具有6-10个碳原子的亚芳基或下列各式的杂环基任意间断至多3次：
其中：
f和g可相同或不同且表示数字1或2，
并且上述亚芳基可被下列基团取代：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
以及该烃基可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多3次：具有3-8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基或酰氧基，各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可以相同或不同的方式被下列基团取代至多3次：卤素、氰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，
或该烃基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基团任意取代，
其中：
R17具有上述R15的定义且与其相同或不同，
R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，并且
X表示可被甲基任意取代的苯基，
R3代表氰基、硝基或甲酰基，
或者
R3和R4一起形成下式基团：
其中：
E表示氧或硫原子或-CH2-基团，
R5代表具有至多12个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可以相同或不同的方式被氧或硫任意间断至多两次，
并且该烃基可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多3次：具有3-8个碳原子的环烷基、具有至多4个碳原子的直链或支链酰氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多5个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和任意稠合的杂环基，所述环状基团本身又可以相同或不同的方式被下列基团取代至多3次：卤素、氰基、硝基、羟基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基团，
其中：
R24和R25具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，或该烃基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基团任意取代，
其中：
R26具有上述R15的定义且与其相同或不同，
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R5代表具有至多4个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，它可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多3次：卤素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，
或者
R5代表式D-R35基团，
其中：
D表示CO或-S（O）h基团或氧原子，
其中：
h表示数字0、1或2，以及
R35表示具有6-10个碳原子的芳基，或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多3次：卤素、氨基、氰基、硝基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、或C1-C4--或二烷基氨基，
或者
R35表示氢或可被氧或硫任意间断的具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，
并且该烃基可被下列基团任意取代：卤素、各自具有6-10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或甲硫基，或者该烃基被式-NR36R37基团取代，
其中：
R36和R37具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，其条件是R5不能代表任意卤代的吡啶基或噻吩基。
生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸形成的盐，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，该立体异构体形式表现为镜像（对映体）或不表现为镜像（非对映体）。本发明涉及对映体和外消旋体形式以及非对映体混合物。与非对映体一样，外消旋体形式可按已知方法（参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962）分离成立体异构体的单一组分。
优选的通式（Ⅰ）化合物是如下定义的化合物及其盐：
其中：
R1和R4可相同或不同且代表氢、氨基、氰基、甲酰基或三氟甲基，或代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基或式-NR6R7、-O-CO-R8、-O-（CH2）a-OR8′或-O-（CH2）b-NR9R10基团任意取代，
其中：
R6、R7、R9和R10可相同或不同且表示氢、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
R8和R8′可相同或不同且表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，以及
a和b可相同或不同且表示数字2、3、4或5，
R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基团，
其中：
R11和R12可相同或不同且表示氢或具有至多6个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：氟、氯、羟基、苯基或吡啶基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：氟、氯、各自具有至多2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或表示可被下列基团任意取代的苯基或吡啶基：氟、氯、各自具有至多2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或者
R11和R12包括氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和杂环基，它可被氧原子或式S（O）d、-CO-或-NR15基团任意间断，
其中：
d表示数字0、1或2，
R15表示氢或可被氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，
或表示具有至多4个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被下列基团任意取代：氯、氟、苯基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，
A表示一条键或氧原子，
R13表示氢、可被下列基团任意取代的苯基或吡啶基：氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或表示具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可以相同或不同的方式被氧、-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S（O）e-或-NR16-任意间断至多2次，
其中：
e具有上述d的定义且与其相同或不同，
R16具有上述R15的定义且与其相同或不同，
或该烃基可以相同或不同的方式被具有6-10个碳原子的亚芳基或下列各式的杂环基任意间断至多2次：
其中：
f和g可相同或不同且表示数字1或2，
而且该烃基可以相同或不相同的方式被下列基团任意取代至多2次：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基或酰氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述环状基团本身又可被氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
或该烃基可被式-CO2-R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基团任意取代，
其中：
R17具有上述R15的定义且与其相同或不同，
R18、R19、R20、R21、R22和R23具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
X表示可被甲基任意取代的苯基，
R3代表氰基、硝基或甲酰基，
或者
R3和R4一起形成下式基团：
其中：
E表示氧或硫原子或-CH2-基团，
R5代表可被氧或硫任意间断的具有至多10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，
并且该烃基可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多2次：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、具有至多2个碳原子的酰氧基、氰基、羟基、苯基、苯氧基、苯硫基、具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述苯基和杂环基本身又可以相同或不同的方式被下列基团取代至多2次：氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或式-NR24R25基团，
其中：
R24和R25具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，或该烃基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基团任意取代，
其中：
R26具有上述R15的定义且与其相同或不同，
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R5代表具有至多4个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，它可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多2次：氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、氨基、或C1-C4--或二烷基氨基，
或者
R5代表式D-R35基团，
其中：
D表示CO或-S（O）h基团或氧原子，
其中：
h表示数字0、1或2，
R35表示苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，它们可以相同或不同的方式被下列基团任意取代至多2次：氟、氯、溴、氰基、硝基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、氨基或C1-C4--或二烷基氨基，
或者
R35表示氢或具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氧或硫任意间断，并且可被氟、氯、苯基、苯氧基或苯硫基任意取代，或被式-NR36R37基团取代，
其中：
R36和R37具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，其条件是R5不能代表任意卤代的吡啶基或噻吩基。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是如下定义的化合物及其盐：
其中：
R1和R4可相同或不同且代表氢、氨基、三氟甲基、甲基或乙基，
R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基团，
其中：
R11和R12可相同或不同且表示氢或具有至多6个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，
A表示一条键或氧原子，
R13表示氢或具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被氧、硫、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NR16任意间断，
其中：
R16表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
或该烃基被下列各式的杂环基间断：
其中：
f和g可相同或不同且表示数字1或2，
并且该烃基可被下列基团任意取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述环状基团本身又可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
或该烃基可被式-CO2R17、-CONR18R19、-NR20R21、-NH-SO2-X和/或-NR22-CO2R23基团任意取代，
其中：
R20和R21可相同或不同且表示氢或具有至多6个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氟、氯、吡啶基或苯基任意取代，而吡啶基和苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
或表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，
或者
R20和R21包括氮原子一起形成可任意含有另外至多2个选自S、N和O的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基，并且它还可被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基任意取代，
X表示可被甲基任意取代的苯基，
R17、R18、R19、R22和R23可相同或不同且表示氢或可被苯基任意取代的具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或表示可被氟、氯或溴任意取代的苯基，
R3代表氰基、硝基或甲酰基，
或者
R3和R4一起形成下式基团：
其中：
E表示氧或硫原子或-CH2-基团，
R5代表可被氧或硫任意间断的具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，
并且该烃基可被下列基团任意取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、苯基、苯氧基、苯硫基或具有至多2个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，这些苯环和杂环基本身又可以相同或不同的方式被下列基团取代至多2次：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基团，
其中：
R24和R25具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，或该烃基可被式-CO2-R26、-CONR27R28、-NR29R30、-NR31-CO2R32或-NR33-SO2R34基团任意取代，
其中：
R26表示具有1-4个碳原子的烷基或苯基，
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
或者
R5代表具有至多2个选自S、N和O的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，
或者
R5代表式D-R35基团，
其中：
D表示-S（O）h基团或氧原子，
其中：
h表示数字0、1或2，
R35表示可被氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，
或者
R35表示氢或具有至多6个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氧或硫任意间断，并且可被氟、氯或苯基任意取代，或被式-NR36R37基团取代，
其中：
R36和R37具有上述R11和R12的定义且与它们相同或不同，
其条件是R5不能代表任意卤代的吡啶基或噻吩基。
尤其优选的通式（Ⅰ）化合物是如下定义的化合物及其盐：
其中：
R1代表氢、甲基、乙基、三氟甲基或氨基，
R4代表氢、甲基或氨基，
R2代表式-CO-NR11R12或-CO-A-R13基团，
其中：
R11和R12可相同或不同且表示氢或具有至多6个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，
A表示一条键或氧原子，
R13表示氢或具有至多8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，它可被氧、硫、-O-CO-、-CO-O-或-NR16任意间断，
其中：
R16表示氢或甲基，
并且该烃基可被下列基团任意取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、-O-NO2、或苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，
或该烃基可被式-CO2-R17、-NH-SO2-X和/或-NR20R21基团任意取代，
其中：
R17表示氢、甲基或乙基，
R20和R21可相同或不同且表示氢或具有至多5个碳原子的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，该烃基可被苯基任意取代，而苯基本身又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
或者
R20和R21包括氮原子一起形成可被甲基、乙基、苯基或苄基任意取代的哌啶或哌嗪环，
X表示可被甲基任意取代的苯基，
R3代表氰基或硝基，
或者
R3和R4一起形成下式基团：
其中：
E表示氧或硫原子或-CH2-基团，
R5代表可被氧或硫任意间断的具有至多6个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，
并且该烃基可被下列基团任意取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、氰基、羟基、或苯基、苯氧基或苯硫基、具有至多2个选自S、N和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环基，所述环状基团本身又可被下列基团取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR24R25基团，
其中：
R24和R25表示氢、苯基、苄基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
或该烃基可被式-NR29R30基团任意取代，
其中：
R29和R30可相同或不同且表示氢、苯基或可被苯基任意取代的具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，
或者
R5代表具有至多2个选自S、N和O的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基，它可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基或三氟甲基任意取代，
或者
R5代表式D-R35基团，
其中：
D表示氧或硫原子，
R35表示可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基或C1-C2--或二烷基氨基任意取代的苯基，
或者
R35表示氢或具有至多6个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和烃基，该烃基可被氟、氯或苯基任意取代，
其条件是R5不能代表任意卤代的吡啶基或噻吩基。
此外，现已发现制备本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于：
当R3代表氰基、硝基或甲酰基时，
[A]使通式（Ⅱ）化合物：
其中：
R5具有上述定义：
首先与通式（Ⅲ）的酰基化合物反应：
其中：
R3和R4具有上述定义，
如果必要的话，分离出通式（Ⅳ）的亚基化合物：
其中：
R3、R4和R5具有上述定义，
然后使产物与式（Ⅴ）化合物：
其中：
R1和R2具有上述定义，
和反应活性铵化合物如乙酸铵反应，或直接与通式（Ⅵ）的烯氨基化合物反应：
其中：
R1和R2具有上述定义，
上述反应在惰性溶剂中进行，
或者
[B]使通式（Ⅱ）化合物首先与通式（Ⅴ）化合物反应，如果必要的话，分离出通式（Ⅶ）的亚基化合物：
其中：
R1、R2和R5具有上述定义，
然后使产物与通式（Ⅲ）化合物在铵化合物存在下反应或直接与通式（Ⅷ）化合物反应：
其中：
R3和R4具有上述定义，
或者
[C]当R3和R4一起形成下式基团时：
其中：
E′代表氧或硫原子，
按[A]和[B]所述方法首先制备通式（Ⅸ）化合物：
其中：
R1、R2和R5具有上述定义，
L代表C1-C4-烷基，并且
T代表C1-C4-酰氧基或酰硫基，
然后按已知方法进行碱性或酸性环化反应，
或者
[D]当E代表-CH2-基团时，
使通式（Ⅱ）化合物首先与通式（Ⅹ）的酰基化合物反应：
其中：
R2具有上述定义，
L具有上述R1的定义，当L为羟基和/或氨基官能团时，其任选以被保护的形式存在，
如果必要的话，分离出通式（Ⅺ）的亚基化合物：
其中：
R2、R5和L具有上述定义，
然后使产物与式（Ⅻ）化合物：
和反应活性铵化合物如乙酸铵反应，如果必要的话，分离出通式（ⅩⅢ）的中间产物，
其中：
R2、R3和L具有上述定义，
上述反应在惰性溶剂中进行，
并且在最后步骤中，如果必要的话在辅助剂存在下接着分离出水。
本发明的方法可用下列反应式由实例来说明：
[A]
[B]
[C]
[D]
本文所述的适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。优选包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙腈、酰胺如磷酰六甲基三胺或二甲基甲酰胺，乙酸、卤代烃如二氯甲烷或四氯化碳，或烃如苯或甲苯，也可使用上述溶剂的混合物。
优选的溶剂是甲醇、异丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氢呋喃，这取决于具体方法变式[A]、[B]、[C]和[D]。
反应温度可在相对宽的范围内变化。反应通常在+10℃至+150℃，优选+20℃至+100℃，特别是具体溶剂的沸点下进行。
反应可在常压下进行，但也可在升压或减压（例如0.5-3bar）下进行。一般在常压下进行。
适宜的手性酯基团为对映体纯的醇的所有酯，所述对映体纯的醇为，例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇、糖衍生物、羟基氨基酸衍生物以及许多其他对映体纯的醇。
非对映体通常可用分级结晶、柱色谱法或Craig分配法分离。最佳的方法应视具体情况而定，有时使用各个方法的组合也是便利的。通过结晶或Craig分配法或这两种方法的组合进行分离是特别适宜的。
通式（Ⅱ）化合物是新的并且优选用与已知方法类似的方法制得。在一种方法中：
在氢化式（ⅩⅤ）的4-硝基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮后，
进行分离或直接就地用通式（ⅩⅤⅠ）化合物：
（ⅩⅤⅠ）
使式（ⅩⅠⅤ）的4-氨基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮环化：
得到通式（ⅩⅤⅡ）化合物：
然后用常规还原剂如氢化铝锂或通过含有硼氢化钠的混合酐将其转化为通式（ⅩⅤⅢ）的醇：
分离后或直接就地用氧化剂如二氧化锰将其氧化得到通式（Ⅱ）化合物，
其中：
在各种情况下的R5均具有上述定义。
该方法可用下列反应式来说明：
通式（Ⅲ）和（Ⅹ）的酰基化合物是已知的或可用常规方法制备。
通式（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅷ）和（Ⅻ）化合物是已知的。
亚基化合物（Ⅳ）、（Ⅶ）和（Ⅺ）是新的，但可用常规方法制备。
通式（Ⅸ）化合物是新的，但可用已知方法制备，例如通过使通式（Ⅳ）的亚苄基化合物与氯乙酸酯和铵化合物反应。
通式（ⅩⅢ）化合物是新的，并可按上述方法制备。
上述制备方法仅是用于说明。式（Ⅰ）化合物的制备不局限于这些方法，但这些方法的任何改进均可同样应用于制备本发明的化合物。
本发明的化合物表现出不可预见的有价值的广谱药理活性。它们对心脏的收缩力和平滑肌的紧张性产生影响并且特别地表现出增强收缩力作用。因此它们在药物上用作冠状治疗剂以便对病理上改变的血压产生影响，并且用于治疗心机能不全。而且它们可用于治疗心律失调、降低血糖、粘腊消肿以及影响盐和液体平衡。
使用分离出的灌注的豚鼠心脏可测出心脏和血管作用。为此目的，使用体重为250-350g豚鼠的心脏。通过击动物的头将动物杀死，打开胸腔，并将金属套管插入分离出的主动脉中。将心脏和肺一起从胸腔中分离出来，并通过主动脉套管与灌注装置连接同时连续灌注。从肺根中分离出来肺。所用灌注介质为Krebs-Henseleit溶液（118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KCl，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3，0.013mmol/l Na2EDTA），其中CaCl2含量为1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作为提供能量的基质。在灌注之前，将溶液过滤以便使得它没有颗粒。向溶液中吹入卡波金（95%O2、5%CO2）以便保持pH为7.4。用滚筒轧水泵以恒定的流速（10ml/min）并在32℃下灌注心脏。
为了测定心功能，将盛满液体并通过液体柱与压力换能器连接的胶乳球通过左心耳导入至左心室中，等体积收缩记录在高速记录仪上。通过连接在心脏前面的灌注系统的压力换能器记录灌注压。在这些条件下，灌注压减少表明冠状扩张，而左心室收缩幅度的增大或减少分别表明心脏收缩力的降低或升高。在适宜的稀释剂中将本发明化合物灌注到位于分离出的心脏前面一小段距离的灌注系统中。
按已知方法，使用惰性、无毒、药物上合适的赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常规制剂如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在各种情况下治疗活性化合物应以总混合物的大约0.5-90%（重量）的浓度存在，即其量应足以达到所表明的剂量范围。
制剂的制备例如可通过用溶剂和/或赋形剂使活性化合物扩散，如果必要使用乳化剂和/或分散剂，例如当使用水作为稀释剂时，如果必要可使用有机溶剂作为辅助溶剂。
可按常规方式进行给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
一般地，有利的是：对于静脉内给药，给药的量为大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重以便达到有效的结果;口服给药的剂量为大约0.01-20mg/kg，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，有时也必须与上述剂量不一致，具体取决于体重、给药途径的性质、个体对药物的反应、其制剂的性质、进行给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用低于上面所述的最低量则已足够，而在其他情况下，则可能超出上述上限。当施用相对大的剂量时，最好将其分成可全天服用的几个单一剂量。
起始化合物
实施例Ⅰ
4-乙酰氧基-2-（3-苯氧基-喹啉-5-亚甲基）-3-氧代-丁酸乙酯
使用脱水器，使2.49g（10mmol）3-苯氧基喹啉-5-甲醛在30ml二氯甲烷中与2.07g（11mmol）4-乙酰氧基乙酸乙酯、0.05ml乙酸和0.01ml哌啶加热回流过夜。将混合物冷却，用水洗涤两次并浓缩，得到4.2g淡黄色油状物。
实施例Ⅱ
苯硫基乙醛
将23g（1mol）钠溶于400ml乙醇中。冷却后，加入110g（1mol）苯硫酚。然后向该混合物中滴加197g（1mol）溴乙醛缩二乙醇。将混合物加热回流24小时并冷却，通过抽吸过滤出沉淀出的盐。将滤液浓缩，向蒸发的残余物中加入水，并将混合物用乙醚萃取3次。合并的乙醚相用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥并浓缩。将所得的蒸发残余物溶于1.2l四氢呋喃中，加入11稀盐酸，并将混合物加热回流3小时。然后冷却，用水稀释并用乙醚萃取3次，合并的乙醚相用水、碳酸氢钠溶液洗涤，然后再用水洗涤，干燥并浓缩。得到150g粗油状物，它无需进一步纯化即可进行反应。
实施例Ⅲ
3-苯硫基-喹啉-5-羧酸
在3.5bar下，加入10gPd/硫酸钡后使在500ml乙醇中的100g（0.512mol）3-羟基-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮氢化，期间温度可升至50℃。趁热通过抽吸过滤混合物。将75g（0.5mol）实施例Ⅱ的化合物加入滤液中，并将混合物加热回流过夜。冷却后，通过抽吸滤出沉淀出的产物并用乙醇洗涤。得到35g实际上无色的化合物，熔点287-289℃。
实施例Ⅳ
5-羟甲基-3-苯硫基-喹啉
将28.1g（0.1mol）实施例Ⅲ的化合物溶于800ml无水四氢呋喃中，在20-30℃下滴加入200ml1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。连续滴加入8ml水和24ml稀氢氧化钾溶液，同时用冰冷却。接着将混合物搅拌1小时，并用硅藻土通过抽吸过滤，用四氢呋喃漂洗残余物。将滤液浓缩后，得到27g粗产物，其无需进一步纯化即可进行反应。
实施例Ⅴ
3-苯硫基-喹啉-5-甲醛
将27g实施例Ⅳ的化合物溶于500ml二甲氧基乙烷和500ml二氯甲烷的混合物中，加入165g二氧化锰。将混合物在室温下搅拌2小时并用硅藻土通过抽吸过滤，残余物用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液后，将所得到的蒸发残余物通过快速色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。得到13.7g实际上无色的晶体，熔点46-47℃。
实施例Ⅵ
3-环己基-喹啉-5-羧酸
在3.5bar下，用5g Pd/硫酸钡氢化50g 4-硝基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮的200ml异丙醇混合物，期间温度可升至55℃。当氢化反应结束时（大约30分钟），趁热通过抽吸滤除催化剂。向滤液中加入33g（260mmol）环己基乙醛，加入催化量的甲醇钠后，将混合物加热回流20小时。冷却后，通过抽吸滤出沉淀出的晶体，并用异丙醇洗涤，得到15g实际上无色的产物，熔点大于280℃。
实施例Ⅶ
3-环己基-5-羟甲基-喹啉
将33.6g（131.7mmol）实施例Ⅵ的化合物溶于320ml二甲氧基乙烷中，并将溶液与197.6mmol（27.6ml）三乙胺一起搅拌。30分钟后，在20-30℃下滴加入19.75ml（197.5mmol）氯甲酸乙酯。然后将混合物搅拌30分钟，通过抽吸滤出盐，用二甲氧基乙烷洗涤。将滤液浓缩并将残余物溶于320ml乙醇和160ml水的混合物中，在15-18℃下，滴加入9.25g硼氢化钠的54ml水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，通过抽吸滤出盐，并用乙醇和水洗涤。将滤液浓缩至三分之一体积，加入二氯甲烷和水，进行相分离。有机相用水洗涤3次，干燥并浓缩。得到26g浅棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
实施例Ⅷ
3-环己基-喹啉-5-甲醛
将150g二氧化锰加入到在260ml二氯甲烷中的26g化合物Ⅶ中。将混合物搅拌1小时，通过抽吸滤出沉淀，并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液。经乙腈重结晶后，得到20g晶体化合物，熔点94-95℃
制备实施例
实施例1
3-氰基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-苄基-喹啉-5-基）-吡啶-5-羧酸异丙酯
将0.72g乙酰乙酸异丙酯、0.025ml乙酸和0.05ml哌啶加入到1.24g（5mmol）在20ml二氯甲烷中的3-苄基喹啉-5-甲醛中，并将混合物在沸点下加热过夜。冷却后，用二氯甲烷稀释，通过用水振荡萃取2次，干燥并浓缩。将所得的中间产物悬浮于15ml异丙醇中，加入0.41g（5mmol）3-氨基-丁烯腈，并将混合物在80℃下搅拌20小时。浓缩，残余物通过快速色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。经乙醇/乙醚1∶1结晶后，得到1.0g无色晶体，熔点188-190℃。
实施例2
2-甲基-4-（3-苯氧基-喹啉-5-基）-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
a）起始化合物的制备
2-乙酰氧基-6-甲基-4-（3-苯氧基-喹啉-5-基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
将4.2g（10mmol）实施例1的化合物在50ml异丙醇中与1.4g（11mmol）3-氨基丁烯酸乙酯一起沸腾回流20小时，并浓缩混合物。得到5.4g棕色油状物。
将5.4g实施例2a的化合物溶于60ml乙醇中，加入1.5g粉状氢氧化钾，并将混合物加热回流1小时，冷却后，用1N盐酸调至中性，并浓缩。将蒸发的残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并浓缩。经乙酸乙酯结晶后，通过抽吸滤出产物，用乙酸乙酯洗涤。得到1.1g无色化合物，熔点218-219℃。
表1、3、5、6和7中所列化合物可按类似于实施例1的方法制备：
表2和4中所列化合物可按类似于实施例2的方法制备：
表1
表1（续）
实施例编号 R1R2R3R4R5熔点℃
13 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-O-C6H5242
14 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 143-144
15 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 196
16 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-O-C6H4-p-Cl 186
17 -NH2-CO2-(CH2)2-OCH3-NO2-CH3-O-C6H5213
18 -NH2-CO2-CH(CH3)2-NO2-CH3-O-C6H5172
19 -CH3-CO2CH3-NO2-CH3-c-C6H11270
(分解)
20 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-c-C6H11263-265
21 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-c-C6H11191
22 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-CH(CH3)2120-121
23 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-CH(CH3)2164-166
24 -CH3-CO2C2H5-CN -CH3-c-C6H11228
25 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-c-C6H11212
(分解)
26 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-CH(CH3)2160-161
27 -NH2-CO2C2H5-CN -CH3-c-C6H11170
28 -NH2-CO2CH3-CN -CH3-c-C6H11238
表1(续):
实施例编号 R1R2R3R4R5熔点℃
29 -NH2-CO2C2H5-CN -CH3-CH(CH3)2141-142
30 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-CH(CH3)2223-224
31 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-CH(CH3)2172-173
32 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-S-C6H5207-208
33 -CH3-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-S-C6H5160-162
34 -CH3-CO2CH3-CN -CH3-C(CH3)3149-150
35 -NH2-CO2CH(CH3)2-CN -CH3-C(CH3)3217-218
36 -CH3-CO2C2H4-CN -CN -CH3-C(CH3)3184-185
表2:
实施例编号 R1R2R5熔点℃
37 -CH3-CO2CH(CH3)2-O-C6H5198
38 -NH2-CO2C2H5-c-C6H11192
39 -CH3-CO2CH3-c-C6H11由262
(分解)
40 -CH3-CO2CH(CH3)2-c-C6H11由150
41 -NH2-CO2CH(CH3)2-c-C6H11由192
42 -CH3-CO2CH3-S-C6H5278-279
43 -CH3-CO2CH3-CH(CH3)2158-160
44 -NH2-CO2CH3-CH(CH3)2170-171
45 -CH3-CO2C2H5-CH2-C6H5240
46 -CH3-CO-CH3-CH2-C6H5271
47 -CH3-COO(CH2)2-OCH3-C(CH3)2195-196
表3
表3（续）
表3（续）
表3（续）
表4
表5
表6
表7