组合ALS疗法.pdf

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1、10申请公布号CN104039148A43申请公布日20140910CN104039148A21申请号201280034661522申请日2012071261/507,38120110713US61/544,53320111007US61/637,77020120424US61/637,75920120424US61/646,69920120514USA01N43/7820060171申请人赛特凯恩蒂克公司地址美国加利福尼亚州申请人杰西锡达鲍姆约翰毛法迪马利克安德鲁A沃尔夫72发明人杰西锡达鲍姆约翰毛法迪马利克安德鲁A沃尔夫74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人史悦54发明名称组。

2、合ALS疗法57摘要提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK2017357。还提供了用于减少受试者中利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的方法，用于减少两个或更多个受试者之间利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的差异的方法，用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，和用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014011386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/04652320。

3、12071287PCT国际申请的公布数据WO2013/010015EN2013011751INTCL权利要求书1页说明书12页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书12页附图4页10申请公布号CN104039148ACN104039148A1/1页21一种用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑RILUZOLE和治疗有效量的CK2017357。2权利要求1的方法，其中与CK2017357组合施用的利鲁唑的治疗有效量是与当单独使用时利鲁唑的治疗有效量相比较小的剂量。3一种用于减少受试者中利鲁唑暴露差异的方法，其包括向所述受试者施。

4、用治疗有效量的CK2017357。4一种用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。5一种增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。6一种用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。7权利要求6的方法，其中所述利鲁唑给药频率从每日两次或更多次剂量变为每日一次剂量。8一种用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述用利鲁唑治疗的受试者施用治疗有效量的CK2017357。9权利要求8的方法，其中所述不利事件是CNS相。

5、关的不利事件。10权利要求19任一项的方法，其中所述利鲁唑QD施用。11权利要求10的方法，其中所述CK2017357QD施用。12权利要求10的方法，其中所述CK2017357BID施用。13权利要求19任一项的方法，其中所述利鲁唑BID施用。14权利要求13的方法，其中所述CK2017357QD施用。15权利要求13的方法，其中所述CK2017357BID施用。16权利要求115任一项的方法，其中利鲁唑的总每日剂量选自25MG和50MG。17权利要求115任一项的方法，其中CK2017357的总每日剂量选自125MG、250MG、375MG、和500MG。18权利要求117任一项的方法，其。

6、中所述利鲁唑经口施用。19权利要求118任一项的方法，其中所述CK2017357经口施用。20权利要求119任一项的方法，其中所述利鲁唑和CK2017357在不同的药物组合物中施用。21权利要求119任一项的方法，其中所述利鲁唑和CK2017357在单个药物组合物中施用。22一种药物组合物，其包含治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK2017357。23一种用于治疗患者中肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向所述患者施用至少每日两次剂量的CK2017357。24权利要求23的方法，其中所述总每日剂量为至少约250MG。25权利要求23的方法，其中至少一个所述剂量等于或大于约250MG。26权利要求25的。

7、方法，其中至少两个所述剂量等于或大于约250MG。权利要求书CN104039148A1/12页3组合ALS疗法0001本申请要求2011年7月13日提交的美国申请号61/507,381，2012年4月24日提交的61/637,770，2011年10月7日提交的61/544,533，2012年5月14日提交的61/646,699，和2012年4月24日提交的61/637,759的优先权的权益，其每一个均就所有目的通过提述并入本文。0002肌萎缩侧索硬化ALS是神经系统的退行性和进行性病症。ALS表征为脊髓和/或运动皮质的侧柱中的运动神经元的进行性丧失。随着运动神经元的进行性丧失，对骨骼肌的神经支。

8、配丧失，这导致无法行走AMBULATE，进行日常活动，并影响吞咽和呼吸。ALS是罕见并通常是致命的疾病；其进行可有所差异，但平均起来患者最终在诊断3年之内死亡。多数患者死于呼吸衰竭，其中支气管肺炎和肺炎为主要死因。治疗是支持性的，因为不存在治愈性疗法CURATIVETREATMENT。0003利鲁唑RILUZOLE目前是唯一批准用于治疗ALS的药物。尽管尚未知晓利鲁唑的准确作用机制，但相信其通过抑制中枢神经系统中谷氨酸和其它神经递质的过载造成的有害作用而起作用参见，例如COURATIER等,NEUROREPORT1994,58101214ESTEVEZ等,EURJPHARMACOL1995,2。

9、8014753ROTHSTEIN等,JNEOROCHEM1995,65264351。研究已经显示利鲁唑的血清和血浆浓度因人而有很大差异参见，例如GROENEVELD等,JNEUROLSCI2001,19131013。此种差异可在确定治疗有效剂量并将其递送至患者中导致困难，并可影响不利事件的发生率INCIDENCE和严重程度参见，例如GROENEVELD等,NEUROLOGY2003,61114143。00046乙炔基1戊3基1H咪唑并4,5B吡嗪23H酮6ETHYNYL1PENTAN3YL1HIMIDAZO4,5BPYRAZIN23HONE亦称作CK2017357或CK357是快速骨骼肌肌钙蛋。

10、白复合物的选择性活化剂，其使快速骨骼肌对钙致敏，并导致对神经递质输入的应答的扩增，肌力MUSCLEPOWER的增加，和肌肉疲劳的减少参见，例如美国专利号7,598,248。正在研究将CK2017357用于治疗罹患ALS的患者。通过增加快速骨骼肌纤维应答任何水平的神经元输入而产生的收缩力，用CK2017357进行的治疗可改善日常生活的活动例如行走，呼吸和进食，减少入院，并可能延长罹患ALS的患者的存活。0005已显示CK2017357在体外是人CYP1A2的基于机制的抑制剂，具有19M的KI失活常数和0031MIN1的KINACT对于失活的最大速率常数。在人体中，利鲁唑主要由CYP1A2代谢参见。

11、，例如SANDERINK等,JPHARMACOLEXPTHER1997,2823146572。已评估了许多其它药物在体外抑制人肝微粒体代谢利鲁唑的能力，尽管在某些情况下已观察到抑制例如阿米替林AMITRIPTYLINE、双氯芬酸DICLOFENAC、尼麦角林NICERGOLINE、氯米帕明CLOMIPRAMINE、丙米嗪IMIPRAMINE，抑制所需的高浓度使得这些药物在临床环境中与利鲁唑组合使用时，不太可能改变利鲁唑浓度参见BENSIMON等,EXPERTOPINDRUGSAF2004,3652534。0006提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗。

12、有效量的CK2017357。0007还提供了用于减少受试者中利鲁唑暴露RILUZOLEEXPOSURE例如CMAX和/或说明书CN104039148A2/12页4AUC24H的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0008还提供了用于减少两个或更多个受试者之间利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0009还提供了增加受试者中利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0010还提供了增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效。

13、量的CK2017357。0011还提供了用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0012还提供了用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0013还提供了用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述用利鲁唑治疗的受试者施用治疗有效量的CK2017357。0014还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK2017357。0015还提供了用于治疗受试者中的ALS的方法，其包括向所述受试者每日施用至少两剂的CK2017357。附图说明00。

14、16图1提供了在健康受试者中，对于仅利鲁唑50MG单剂以及利鲁唑50MG单剂和CK2017357每日250MGX11日，平均利鲁唑血浆浓度作为时间的函数。0017图2说明了在健康受试者中，稳态CK2017357对利鲁唑药动学的作用。小图A提供了对于仅利鲁唑50MG单剂以及利鲁唑50MG单剂CK2017357每日250MG进行11日的CMAX。小图2提供了对于仅利鲁唑50MG单剂以及利鲁唑50MG单剂CK2017357每日250MG进行11日的AUCINF。该图显示在健康受试者中，利鲁唑CMAX的受试者间差异已通过共施用CK2017357而减少。0018图3提供了在ALS患者中，对于BID施用的。

15、50MG利鲁唑和以250MG或500MG单剂使用的CK2017357，平均利鲁唑血浆浓度作为时间的函数。0019图4显示对于调查在罹患ALS的患者中CK2017357的每日两次剂量调整方案DOSETITRATIONREGIMEN的临床研究的研究流程图。发明内容0020如用于本文中，下述缩写、词语和短语一般旨在具有下文所示的含意，除非其所使用的语境指示其它含意。0021如用于本文中，AUC24H为从0小时至最后可测量的血浆浓度时例如24小时血浆浓度时间曲线下的面积，其通过线性梯形规则LINEARTRAPEZOIDALRULE计算。0022如用于本文中，ALS或肌萎缩侧索硬化指通常称作LOUGEH。

16、RIG氏病的运动神经元疾病，且在一些实施方案中，指具有早期延髓涉及的肌萎缩侧索硬化或该疾病的延髓形式，且在一些实施方案中，指“肢体发作LIMBONSET”ALS。0023如用于本文中，QD指每日一次。说明书CN104039148A3/12页50024如用于本文中，BID指每日两次。0025如用于本文中，CMAX指最大血浆浓度。0026如用于本文中，FM指代谢的级分。0027提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK2017357。0028在一些实施方案中，将利鲁唑与CK2017357组合施用延长了存活和/或至气管造口术的时间。0029在一些实。

17、施方案中，与CK2017357组合施用的利鲁唑的治疗有效量是与当单独使用时即无CK2017357处理利鲁唑的治疗有效量相比较小的剂量。在一些实施方案中，当组合施用时，利鲁唑的治疗有效量和CK2017357的治疗有效量两者与当各自单独使用时利鲁唑的治疗有效量和CK2017357的治疗有效量相比均为较小的剂量。0030在一些实施方案中，利鲁唑的施用是BID。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD。0031在一些实施方案中，CK2017357的施用是BID。在一些实施方案中，其施用是QD。0032在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD而CK2017357的施用是BID。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是B。

18、ID而CK2017357的施用是BID。0033在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD而CK2017357的施用是QD。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是BID而CK2017357的施用是QD。0034在一些实施方案中，CK2017357在不同时间以两个或更多个剂量施用例如，在早晨一次和在晚上一次。在一些实施方案中，CK2017357以两个或更多个相等剂量施用。在一些实施方案中，CK2017357以两个或更多个不同剂量施用。在一些实施方案中，将CK2107357的剂量随时间调整TITRATE至不同的例如更高的每日剂量水平。0035在一些实施方案中，将50MG利鲁唑的每日一次剂量与治疗有效量的CK2。

19、017357组合施用。在一些实施方案中，将50MG利鲁唑的每日一次剂量与125MG至2000MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将50MG利鲁唑的每日一次剂量与125、250、375或500MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。0036在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日两次剂量与治疗有效量的CK2017357组合施用。在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日两次剂量与125MG至2000MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日两次剂量与125、250、375或500MG的CK2017357的总每日剂量组合施。

20、用。0037在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日一次剂量与治疗有效量的CK2017357组合施用。在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日一次剂量与125MG至2000MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将25MG利鲁唑的每日一次剂量与125、250、375或500MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。0038在一些实施方案中，将125MG利鲁唑的每日两次剂量与治疗有效量的CK2017357组合施用。在一些实施方案中，将125MG利鲁唑的每日两次剂量与125MG至2000MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将125MG利鲁唑的。

21、每日两次剂量与125、250、375或500MG的CK2017357的总每日剂量组合施用。0039还公开了增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有说明书CN104039148A4/12页6效量的CK2017357。0040还公开了用于减少受试者中利鲁唑给药频率例如，从每日两次至每日一次或减少向受试者施用的利鲁唑的剂量例如从每日200MG至每日100MG，或从每日100MG至每日50MG，或从每日50MG至每日25MG的方法。0041还公开了用于减少两个或更多个受试者之间的受试者间利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2。

22、017357。0042还公开了用于减少受试者内利鲁唑暴露例如CMAX和/或AUC24H的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。0043还公开了用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK2017357。在一些实施方案中，所述不利事件是CNS相关的不利事件参见，例如MASHIRO等,ANESTHESIAANALGESIA2007,104141521。0044在一些实施方案中，将CK2017357施用于受试者与利鲁唑施用是并存的，即将CK2017357和利鲁唑同时，基本上同时，或在相同治疗方案内施用。在一些。

23、并行施用的情况下，CK2017357和利鲁唑的施用同时开始和结束即，在同一日或在相同治疗方案内。在并行施用的另一些情况下，仅CK2017357和利鲁唑之一在第一时间期间施用，接着在第二时间期间，将CK2017357和利鲁唑共施用。例如，受试者可在第一时间期间接受利鲁唑，然后在第二时间期间接受CK2017357和利鲁唑两者。然后可在第三时间期间继续施用CK2017357或利鲁唑之一。在另一个实例中，受试者可在第一时间期间接受CK2017357，然后在第二时间期间接受CK2017357和利鲁唑两者。然后可在第三时间期间继续施用CK2017357或利鲁唑之一。在并行施用的其它情况下，将CK20173。

24、57和利鲁唑在第一时间期间共同施用，接着在第二时间期间仅施用CK2017357和利鲁唑之一。例如，受试者可在第一时间期间接受CK2017357和利鲁唑两者，然后在第二时间期间接受CK2017357。在另一个实例中，受试者可在第一时间期间接受CK2017357和利鲁唑两者，然后在第二时间期间接受利鲁唑。在所有情况下，可在单个治疗规程中重复交替施用。治疗规程中每种疗法的施用顺序和施用重复次数的确定对于有技艺的医师而言，在评估了患者的状况之后，是可知晓的。0045在一些实施方案中，将利鲁唑和CK2017357顺序施用。在顺序施用的一些情况下，在利鲁唑施用结束之后向受试者施用CK2017357。CK2。

25、017357的施用的起始可紧接着利鲁唑施用的终止，或利鲁唑施用结束到CK2017357施用开始之间可存在时间间隔例如一日、一周、一个月、六个月、一年等。在顺序施用的其它情况下，在CK2017357施用结束之后向受试者施用利鲁唑。利鲁唑的施用的起始可紧接着CK2017357施用的终止，或CK2017357施用结束到利鲁唑施用开始之间可存在时间间隔例如一日、一周、一个月、六个月、一年等。在所有情况下，可在单个治疗规程中重复交替施用。治疗规程中每种疗法的施用顺序和施用重复次数的确定对于有技艺的医师而言，在评估了患者的状况之后，是可知晓的。0046在一些情况下，将CK2017357和利鲁唑在单个药物组。

26、合物中施用。所述单个药物组合物可通过任何公认的对于治疗剂的给药模式施用，其包括但不限于经口、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠、或眼内。在一些实施方案中，所说明书CN104039148A5/12页7述单个药物组合物经口施用。在一些实施方案中，所述单个药物组合物配制为在相同时间或以相同速率施用CK2017357和利鲁唑两者。在一些实施方案中，所述单个药物组合物配制为在不同时间或以不同速率施用CK2017357和利鲁唑两者。例如，所述单个药物组合物可以以比CK2017357更慢的速率递送利鲁唑，或以比利鲁唑更慢的速率递送CK2017357。在另一个实例中，所述单。

27、个药物组合物可首先递送CK2017357，接着递送利鲁唑即，利鲁唑的延迟释放，或首先递送利鲁唑，接着递送CK2017357即，CK2017357的延迟释放。0047在一些实施方案中，将CK2017357和利鲁唑在不同药物组合物中施用。每种药剂，可因为不同的物理和化学特性，而通过不同的途径施用。例如，一种药剂可经口施用，而另一种静脉内施用。或者，每种药剂可通过相同途径施用。例如，CK2017357和利鲁唑两者均可经口施用即，以两个不同的丸剂或胶囊的形式。施用模式和在相同药物组合物若可能中施用的可取性的确定，是有技艺的临床医师可知晓的。起始的施用可依照本领域中已知的的公认方案进行，然后，基于观察到。

28、的效果，剂量、施用模式和施用时间可由有技艺的临床医师来修改。0048还提供了用于治疗ALS的方法，即每日向患者施用至少两剂的CK2017357。在一些实施方案中，两剂的CK2017357在不同时间施用例如早晨一次和晚上一次。在一些实施方案中，总每日剂量为至少约250MG，或至少约300MG，或至少约350MG，或至少约400MG，或至少约450MG，或至少约500MG。在一些实施方案中，至少一个剂量等于或大于约125MG，或等于或大于约150MG，或等于或大于约200MG，或等于或大于约250MG。在一些实施方案中，至少两个剂量等于或大于约125MG，或等于或大于约150MG，或等于或大于约2。

29、00MG，或等于或大于约250MG。在一些实施方案中，将CK2017357以两个或更多个相等剂量例如，两个125MG的相等剂量或两个250MG的相等剂量施用。在一些实施方案中，将将CK2017357以两个或更多个不同剂量例如，125MG/250MG或250MG/125MG施用。在一些实施方案中，将CK2107357的剂量随时间调整至不同的例如更高的每日剂量水平。0049CK2017357的施用可通过任何公认的对于治疗剂的给药模式施用，其包括但不限于经口、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠、或眼内。在一些实施方案中，CK2017357经口施用。在其他实施方案中。

30、，CK2017357静脉内施用。仍在其它实施方案中，将CK2017357通过吸入或喷雾包含CK2017357的干粉、悬液、溶液或气雾剂而施用入肺中。0050药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，如例如片剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬液、栓剂、气雾剂等。亦可将CK2017357以持续释放或受控释放的剂型施用，包括储库注入DEPOTINJECTION、渗透泵、丸剂、透皮包括电转运贴片等，以供延长施用和/或以预定速率的定时、脉冲施用。在某些实施方案中，所述组合物以适于精确剂量的单次施用的单位剂型提供。0051CK2017357可单独施用或与常规的药物载体、赋形剂等例如甘露醇、乳糖、淀粉。

31、、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲纤维素钠SODIUMCROSSCARMELLOSE、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等组合施用。若需要，所述药物组合物亦可含有少量无毒的辅助物质如润湿剂、乳化剂、增溶剂、PH缓冲剂等例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨坦单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯盐、三乙醇胺油酸酯盐等。一般地，取决于意欲的施用模式，所述药物组合物会含有按重量计约0005至95，或在某些实施方案中，说明书CN104039148A6/12页8约05至50的CK2017357。用于制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的，或会是明显的，例如，参见REMINGTONSPHARMACEUT。

32、ICALSCIENCES,MACKPUBLISHINGCOMPANY,EASTON,PENNSYLVANIA。0052在某些实施方案中，所述组合物会采用丸剂或片剂的形式，并因此所述组合物可在除了活性成分之外还含有稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘合剂如淀粉、阿拉伯胶GUMACACIA、聚乙烯基吡咯烷酮POLYVINYLPYRROLIDINE、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在固体剂型的某些实施方案中，将散剂、MARUME丸、溶液或悬液例如于碳酸丙烯PROPYLENECARBONATE、植物油或甘油三酯包囊于明胶胶囊中。0053药学上可施用的液体组合物可例如通过将活性成分和任。

33、选的药学佐剂溶解、分散或其它于载体例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙二醇GLYCOL、乙醇等中以形成溶液或悬液来制备。注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬液，作为乳剂，或以适于在注射之前溶解或悬于液体的固体形式制备。在此种肠胃外组合物中含有的CK2017357百分比取决于所述化合物的特性，以及CK2017357的活性和受试者的需求。在一些实施方案中，可使用溶液中001至10的活性成分的百分比，且这可更高，如果组合物是固体并需要随后稀释。0054CK2017357的药物组合物亦可作为气雾剂或溶液用于喷雾器，或的微精细粉末以供吹入，自身或与惰性载体如乳糖组合而施用于呼吸道。在一些实施方案中，药物。

34、组合物的颗粒可具有少于50微米的直径，在一些实施方案中，少于10微米。0055实施例1在健康受试者中，每日多次剂量的CK2017357对单剂的利鲁唑的PK的作用0056本研究的主要目的是为了评估在健康受试者中，每日多次剂量的CK2017357对单剂的利鲁唑的药动学PK的作用。在第1日，12位受试者7位男性和5位女性接受单个50MG口服剂量的利鲁唑。在第6日，所有受试者开始11日的用250MGCK2017357QD的经口给药直至第16日。在第13日，12位受试者中的11位接受了另一个单次50MG口服剂量的利鲁唑。在利鲁唑的每次给药之后，在给药前、给药后05、1、15、2、3、4、6、8、12、1。

35、6、24、36、48、72和96小时收集血浆样品。利鲁唑的血浆浓度使用具有500至2,000NG/ML的定量范围、经验证的HPLC/MS/MS方法确定。样品使用500L等分试样体积和蛋白沉淀提取步骤，继以HPLC/MS/MS来进行分析。利鲁唑浓度用1/X2线性回归在500至2,000的浓度范围上使用利鲁唑13C,15N2作为内标来计算。此外，在第11、12和13日在CK2017357给药前收集另一组血浆样品。这些血浆样品使用针对峰谷TROUGHCK2017357水平、经验证的LC/MS/MS方法进行分析以确定达到了CK2017357的稳态药动学。0057利鲁唑的血浆浓度数据通过非隔室模型方法N。

36、ONCOMPARTMENTALMETHOD分析以确定利鲁唑的药动学参数。描述性药动学参数如CMAX、TMAX、AUC、T1/2、CL/F、和V/F使用PHOENIXWINNONLIN61PHARSIGHT,MOUNTAINVIEW,CA计算。为了计算描述性统计数据和非隔室模型分析的目的，所有LLOQ的浓度设为零。利鲁唑的PK参数总结示于下表1A和1B。0058表1A在健康受试者中利鲁唑的药动学参数总结0059说明书CN104039148A7/12页90060表1B在健康受试者中利鲁唑CK2017357250MGQD的药动学参数总结00610062药物药物相互作用的程度通过将来自期间1仅利鲁唑的。

37、AUCINF值与来自期间2利鲁唑CK2017357的值相比较来评价。该研究的结果呈现于下表2。平均血浆浓度时间概貌在图1中以图像形式呈现，且对于期间1和2的CMAX和AUCINF数据在图2中呈现。0063表2在健康受试者中在稳态CK2015375250MG存在下的利鲁唑的AUCINF倍数增加的个体和总结说明书CN104039148A8/12页1000640065该研究显示稳态CK2017357250MG增加利鲁唑的平均CMAX为大约17倍，且其平均AUCINF与仅利鲁唑相比为大约44倍。利鲁唑的平均T1/2在稳态CK2017357的存在下从80小时增加至155小时。如图2中所示，CK20173。

38、57的共施用在这些健康受试者中一般地减少了利鲁唑药动学的受试者间差异。0066实施例2在ALS患者中利鲁唑和CK2017357之间的药物药物相互作用DDI0067这是一个以安慰剂对照的三期间交叉研究。每个患者以随机顺序接受50MG利鲁唑BID和单剂的安慰剂，250MGCK2017357，和500MGCK2017357，之间相隔610日。在该临床研究中，从每个患者收集一式两份PK样品，使用经验证的LC/MS/MS方法对一组就CK2017357进行分析，而对另一组就利鲁唑进行分析。对每个患者和每个CK2015357处理安慰剂，250MG和500MG计算利鲁唑暴露AUC24H。相对于CK201735。

39、7安慰剂期间的利鲁唑AUC倍数增加用于评价药物药物相互作用的程度。0068利鲁唑的血浆浓度使用具有500至2,000NG/ML的定量范围、经验证的HPLC/MS/MS方法确定。样品使用500L等分试样体积和蛋白沉淀提取步骤，继以HPLC/MS/MS来进行分析。利鲁唑浓度用1/X2线性回归在500至2,000的浓度范围上使用利鲁唑13C,15N2作为内标来计算。描述性药动学参数如CMAX、TMAX、AUC、T1/2、CL/F、和V/F使用PHOENIXWINNONLIN61PHARSIGHT,MOUNTAINVIEW,CA计算。为了计算描述性数据和非隔室模型说明书CN104039148A109/。

40、12页11分析的目的，所有LLOQ的浓度设为零。因为未记录利鲁唑的给药时间，经历的时间是基于CK2017357的名义时点计算的，并用于计算利鲁唑AUC24H。0069该实验的结果总结于下表3，且平均血浆浓度时间概貌呈现于图3。0070表3在50MGBID口服利鲁唑之后利鲁唑AUC24H和AUC24H倍数增加的个体和总结00710072说明书CN104039148A1110/12页120073说明书CN104039148A1211/12页130074在50MGBID之后对利鲁唑AUC24H的分析显示在CK2017357活性期间利鲁唑浓度增加的一般趋势250和500MG对0MG。与CK201735。

41、7安慰剂期间相比较，对于250和500MGCK2017357剂量，平均利鲁唑AUC24H分别增加为大约21和26倍。如图3中所示，在CK2017357的稳态浓度存在下，平均利鲁唑CMAX大致倍增。0075实施例3快速骨骼肌活化剂CK2017357和利鲁唑的药动学和交互作用0076本研究的目的在于确定在利鲁唑存在和不存在下，重复剂量的CK2017357的药动学，和确定CK2017357在不同剂量下对血浆利鲁唑血清水平的作用。0077在此研究中，处理了49位罹患ALS的患者，24位患者未摄取利鲁唑，而剩余者摄取了稳定但减少剂量的利鲁唑每日50MG。患者N未摄取利鲁唑者/摄取利鲁唑者接受单次每日剂量。

42、的安慰剂N6/7，125、250、或375MG的CK357对于所有3个CK2017357组，N6/6达14日。在第1、2、8和15日测量CK2017357和利鲁唑水平。0078在第8日时，CK2017357的血浆水平达到稳态；在第8日给药之后四小时的水平比在第一日第一次给药之后4小时高大约70。CK2017357CMAX随剂量成比例增加，而利鲁唑无明显作用，如表4中所示。0079表4在利鲁唑存在和不存在下的CK2017357CMAX水平00800081如下表5中所示，在所有剂量组中，CK2017357大约使得利鲁唑水平倍增。在任何剂量的CK2017357下，利鲁唑的存在并未改变不利事件的频率。。

43、0082表5在不同剂量的CK2017357下的利鲁唑CMAX水平00830084CK2017357在本研究中使用的重复剂量具有可预测的线性动力学，在1周内达到稳态。CK2017357血浆水平不受利鲁唑存在的影响。利鲁唑水平由CK2017357增加，其中说明书CN104039148A1312/12页14血浆水平在CK2017357的所有剂量水平下增加为大约2倍。然而，在每日利鲁唑剂量减少至每日50MG的情况下，在该研究中，并未报道任何可归于更高利鲁唑水平的不利事件。这些结果表明CK2017357和利鲁唑可安全地组合给药。0085实施例4在罹患ALS的患者中对CK2017357的每日两次剂量调整方。

44、案的调查0086在之前的临床实验中，1乙基丙基6乙炔基咪唑并4,5B吡嗪2醇CK2017357每日在早晨施用一次。尽管在这些研究中已观察到患者和调查者全局评估，肌肉易疲劳性和肺功能方面有所改善，但在健康的志愿者和罹患ALS的患者中，眩晕均是剂量限制性的不利事件。本实施例检查了可否通过将每日剂量分为两部分早晨和晚上，并以低剂量起始治疗而向上调整至每日两次250MG的目标来增加CK2017357的最大可耐受总每日剂量。0087将参加该临床研究的患者随机化、双盲化并用安慰剂对照。对于利鲁唑，在50MGQD的减少剂量有7日稳定期。然后将患者31随机分至CK2017357或安慰剂达14日。0088CK2。

45、017357剂量调整方案如下所述给药起始以每日两次125MG达7日总每日剂量为250MG；在第8日，上调至早晨125MG和晚上250MG总每日剂量为375MG；在第15日，上调至每日两次250MG总每日剂量为500MG，继续进行至第22日的早晨剂量。无法耐受剂量上升的患者回到之前耐受的剂量水平，并保持在该剂量水平以完成本研究。接受安慰剂的患者进行类似的虚拟DUMMY剂量调整以保持为盲的。图4展示了本研究设计。0089在该研究中处理了二十七位患者。随机分至安慰剂的全部六位患者完成了三周的给药。在随机分至用CK2017357处理的21位患者中，14位上升至500MG的最高的总每日剂量并完成了三周的。

46、给药。最常报道的处理出现的不利事件是眩晕，这在12位其发生的患者中的10位中是轻的，在其它两位中仅是中度的。在12位发生眩晕的患者的6位中，眩晕是自身限制的。对于CK2017357相对于安慰剂，观察到了ALSFRSR评分和MVV中趋向增加的令人鼓舞的趋势。因此，本研究表明以每日两次、剂量调整的方案施用的CK2017357是安全并耐受良好的。0090尽管本发明已经针对本文中所述的具体实施方案进行了描述，本领域技术人员应理解可进行多种改变，且可替代等同物，而不偏离本发明的真正精神和范围。此外，可进行修饰以使得特定的情况、材料、物质的组成和/或工艺适应于本发明的目的、精神和范围。所有此类修饰意欲在所附的权利要求的范围内。说明书CN104039148A141/4页15图1说明书附图CN104039148A152/4页16图2说明书附图CN104039148A163/4页17图3说明书附图CN104039148A174/4页18图4说明书附图CN104039148A18。