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1、10申请公布号CN104053776A43申请公布日20140917CN104053776A21申请号201380005452222申请日2013010361/582,88620120104US61/596,23120120208USC12N15/113200601A61K31/713200601A61P27/0220060171申请人夸克制药公司地址美国加利福尼亚州72发明人莎伊埃利克詹姆斯D汤普森拉比亚厄兹登74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人高瑜郑霞54发明名称CASP2的双链RNA化合物及其用途57摘要本发明涉及治疗患有眼部疾病、病症或损伤或者处于患上眼部疾。
2、病、病症或损伤的风险中的患者的方法，并包括使用下调CASP2表达的双链RNA化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014071486PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0200122013010387PCT国际申请的公布数据WO2013/103632EN2013071151INTCL权利要求书4页说明书28页序列表17页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书28页序列表17页附图1页10申请公布号CN104053776ACN104053776A1/4页21一种具有下述结构的双链RNA化合物5IBGC。
3、CAGAAUGUGGAACUCCU3正义链；SEQIDNO13CGGUCUUACACCUUGAGGA5反义链；SEQIDNO2其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2O甲基糖修饰的核糖核苷酸或LDNA核苷酸；其中所述正义链包含从5末端计数第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L脱氧胞苷以及共价结合到5末端的反向脱碱基脱氧核糖帽IB；其中所述反义链包含从5末端计数第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的。
4、每个位置上2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸；或其药学上可接受的盐；它们用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者；其中所述化合物以约005MG至约10MG/眼的剂量施用于所述患者的眼睛。2一种治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者的方法，所述方法包括给所述患者的眼睛施用下调CASP2表达的双链RNA化合物，或其药学上可接受的盐，所述双链RNA化合物具有下述结构5IBGCCAGAAUGUGGAACUCCU3正义链；SEQIDNO13CGGUCUUACAC。
5、CUUGAGGA5反义链；SEQIDNO2其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2O甲基糖修饰的核糖核苷酸或LDNA核苷酸；其中所述正义链包含从5末端计数第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L脱氧胞苷以及共价结合到5末端的反向脱碱基脱氧核糖帽IB；其中所述反义链包含从5末端计数第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16。
6、和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸；其中所述化合物以约005MG至约100MG/眼的剂量施用于所述患者的眼睛。3根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以约02MG至约60MG/眼的剂量被施用。4根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以06MG/眼的剂量被施用。5根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以12MG/眼的剂量被施用。权利要求书CN104053776A2/4页36根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以24MG/眼的剂量被施用。7根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合。
7、物或方法，其中所述化合物以48MG/眼的剂量被施用。8根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以60MG/眼的剂量被施用。9根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物通过玻璃体内IVT注射被施用。10根据权利要求9所述的使用的化合物或方法，其中所述玻璃体内IVT注射在单次治疗中被施用。11根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述治疗包括多次即2、3、4、5、6或更多次连续施用所述化合物。12根据权利要求11所述的使用的化合物或方法，其中所述多次连续施用包括多次连续玻璃体内IVT注射。13根据权利要求12所述的使用的化合物或方。
8、法，其中所述玻璃体内IVT注射被施用六6次。14根据权利要求11至13中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述多次施用以规则间隔发生。15根据权利要求14所述的使用的化合物或方法，其中所述规则间隔选自由约1周、2周、1个月、6周、2个月和超过2个月组成的组。16根据权利要求15所述的使用的化合物或方法，其中所述规则间隔是约1个月。17根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物作为六6次连续玻璃体内IVT注射以约1个月的规则间隔被施用。18根据权利要求9至17中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述每次玻璃体内IVT注射的体积是50L至100L之间。19根据权利要求1。
9、8所述的使用的化合物或方法，其中所述IVT注射的体积是50L或100L。20根据权利要求1至19中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括视野损失和/或视敏度缺陷。21根据权利要求1至19中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括神经变性、眼内压增加、缺血性事件、视网膜损伤或视神经损伤。22根据权利要求21所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括视网膜损伤或视神经损伤。23根据权利要求22所述的使用的化合物或方法，其中所述视网膜损伤或视神经损伤包括缺血性损伤或缺氧性损伤。24根据权利要求1至19中任一项所。
10、述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤选自由眼部神经病、升高的眼内压IOP、青光眼、急性闭角AAC、急性闭角型青光眼AACG、原发性闭角PAC、原发性闭角型青光眼PACG、干眼症、斯耶格伦干燥综合症、糖尿病性视网膜病DR、糖尿病性黄斑水肿DME、年龄相关性黄斑变性权利要求书CN104053776A3/4页4AMD、视神经炎、视网膜中央静脉闭塞、早午餐视网膜静脉闭塞、缺血性视神经病、视神经萎缩、视神经损伤、非动脉前部缺血性视神经病NAION、早产儿视网膜病ROP、色素性视网膜炎RP、视网膜变性、视网膜神经节变性、黄斑变性、遗传性视神经病、赖博氏遗传性视神经病、代谢性视神经病。
11、、毒性剂所致的神经病、所有继发性青光眼、眼高压、正常眼压性青光眼、和不良药物反应或维生素缺乏引起的神经病组成的组。25根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视神经萎缩。26根据权利要求25所述的使用的化合物或方法，其中所述视神经萎缩是慢性视神经萎缩。27根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视网膜变性。28根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是非动脉前部缺血性视神经病NAION。29根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述非动脉前部缺血性视神经病NAION是急。
12、性非动脉前部缺血性视神经病急性NAION。30根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视神经炎。31根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是青光眼。32根据权利要求31所述的使用的化合物或方法，其中所述青光眼是原发性青光眼或继发性青光眼。33根据权利要求31所述的使用的化合物或方法，其中所述青光眼是选自由原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼PACG、急性闭角型青光眼AACG和闭角型青光眼组成的组的原发性青光眼。34根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、病症或损伤是原发性闭角。
13、PAC或急性闭角AAC。35根据权利要求32所述的使用的化合物或方法，其中所述青光眼是选自由假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、类固醇诱导的青光眼和难治性青光眼组成的组的继发性青光眼。36根据权利要求24所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是赖博氏遗传性视神经病。37根据权利要求28或29中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物在NAION症状发作14天内被施用于患者的眼睛。38根据权利要求28或29中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物在NAION症状发作28天内被施用于患者的眼睛。39根据权利要求1至38中任一项所述的使用的化合物或。
14、方法，其中所述双链RNA化合物呈药学上可接受的盐的形式。40根据权利要求39所述的使用的化合物或方法，其中所述药学上可接受的盐是钠盐。权利要求书CN104053776A4/4页541根据权利要求39或40所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以包含药学上可接受的载体的液体组合物施用于患者的眼睛。42根据权利要求41所述的使用的化合物或方法，其中所述药学上可接受的载体是适合注射到眼睛中的无菌盐水溶液。43根据权利要求41或42所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物还包含防腐剂。44根据权利要求41所述的使用的化合物或方法，其中所述液体溶液被制备用于单剂量玻璃体内IVT注射。45根据权利要求4。
15、4所述的使用的化合物或方法，其中所述单剂量IVT注射的体积是约20L至约200L之间，优选约50L至约100L。46根据权利要求1至45中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以包含药学上可接受的水性赋形剂的可注射组合物施用于所述患者。47根据权利要求1至46中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物存在于包含施用于所述患者的所述化合物和使用说明书的试剂盒中。48根据权利要求47所述的使用的化合物或方法，其中所述试剂盒包含施用于所述患者的所述化合物的剂量单位。49根据权利要求48所述的使用的化合物或方法，其中在所述试剂盒中所述化合物包装在合适的密封容器中；并且所述试剂盒还包含适合。
16、玻璃体内注射的至少一个自密封注射器针头；和至少一个精确校准的注射器。50根据权利要求49所述的使用的化合物或方法，其中所述试剂盒还包含描述所述化合物或所述组合物、其施用方法和政府监管可能所需的任何需要的安全性和有效性信息的打印的信息材料。权利要求书CN104053776A1/28页6CASP2的双链RNA化合物及其用途0001相关申请0002本申请要求标题均为“治疗眼部病症的方法METHODSFORTREATINGEYEDISORDERS”的2012年1月4日提交的美国临时申请序列NO61/582,886和2012年2月8日提交的美国临时申请序列NO61/596,231的权益，所述专利全文且出。
17、于所有目的以引用方式并入本文。0003序列表0004本申请通过引用并入存在于命名为“243PCT1ST25TXT”的文件中的核苷酸和/或氨基酸序列，该文件大小为25千字节，并在2013年1月3日以IBMPCT机器格式创建，具有MSWINDOWS操作系统兼容性。发明领域0005本文提供治疗眼部疾病、眼部病症或眼部损伤的组合物和方法。发明背景0006视神经病一般缺乏疗法。通过降低眼内压力部分治疗青光眼。皮质类固醇管理视神经炎，但这并不影响疾病的长期过程。通过除去压迫在视神经或视交叉上的肿瘤或动脉瘤来治疗压迫性视神经病。包括非动脉前部缺血性视神经病NAION的所有其它视神经病表示没有满足医疗需求。L。
18、EVINLAAXONALLOSSANDNEUROPROTECTIONINOPTICNEUROPATHIESCANJOPHTHALMOL2007,4234038。0007PCT公布号W02008/050329和WO2009/044392涉及促细胞凋亡基因的抑制剂并公开了双链RNA分子靶向，尤其是胱天蛋白酶2CASPASE2。0008PCT公布号WO2010/048352涉及治疗眼部疾病的组合物和方法，并公开了尤其是靶向胱天蛋白酶2基因的化学修饰的、双链RNA化合物QPI1007。0009AHMEDZ等CELLDEATHANDDISEASE20112,E173表明在视神经横断的大鼠模型中由视神经损。
19、伤诱导的视网膜神经节细胞RGC的细胞凋亡包括胱天蛋白酶2的活化，并表明设计用于抑制胱天蛋白酶2表达的合成的双链RNA化合物表示用于干预涉及RGC损失的人类疾病的潜在的神经保护剂。0010发明概述0011本文提供用于治疗受试者的化合物和组合物以及治疗受试者的方法，其中所述受试者患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中。所述治疗包括在单次治疗中或根据具有选自一周、两周、一个月、六周、两个月和更长时间、或其组合的给药间隔的治疗方案给受试者的眼睛施用治疗有效剂量的下调胱天蛋白酶2CASP2表达的双链RNA化合物，其中保持所述方案直到所述受试者获得期望的疗效。本文提供的剂量对患有眼部。
20、疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中或需要眼部神经保护的患者，诸如例如患有非动脉前部缺血性视神经病NAION和其它导致视网膜神经节细胞RGC死亡的视神经病诸如青光眼或者处于患上这些病症的风险中的患者，呈现有利的说明书CN104053776A2/28页7结果。本文提供的治疗方案对患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括但不限于NAION和青光眼或者处于患上这些病症的危险中的患者，呈现有利的结果。0012本文提供的各种方面和实施方案涉及核酸分子或其药学上可接受的盐下调受试者的眼睛中CASP2表达的用途，它们结合编码CASP2的核苷酸序列诸如MRNA序列或其部分，例如，人CASP2的MR。
21、NA编码序列SEQIDNO35，编码由SEQIDNO68所示例的一种或多种蛋白质或蛋白质亚单位。在一些实施方案中，将下调或靶向CASP2基因表达的核酸分子或其药学上可接受的盐以约005MG至约10MG/眼，诸如约02MG至约60MG/眼的剂量施用于受试者的眼睛。在各种实施方案中，所述核酸分子或其药学上可接受的盐以玻璃体内IVT注射施用。在一些实施方案中，单侧施用所述核酸分子或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，双侧施用所述核酸分子或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，所述核酸分子是包含正义链和反义链的双链RNADSRNA化合物。在各种实施方案中，所述双链RNA化合物包含具有序列5AGGA。
22、GUUCCACAUUCUGGC3SEQIDNO2的反义链和具有序列5GCCAGAAUGUGGAACUCCU3SEQIDNO1的正义链。0013在优选的实施方案中，所述双链RNA化合物本文称为“QPI1007”具有所述以下结构00145IBGCCAGAAUGUGGAACUCCU3正义链；SEQIDNO100153CGGUCUUACACCUUGAGGA5反义链；SEQIDNO20016其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；0017其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2O甲基糖修饰的核糖核苷酸或LDNA核苷酸；0018其中所述正义链包含从5末端计数。
23、在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L脱氧胞苷以及共价结合到5末端的反向脱碱基脱氧核糖帽IB；并且0019其中所述反义链包含从5末端计数在第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及在第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸。0020在优选的实施方案中，提供具有下述结构的双链RNA化合物或其药学上可接受的盐00215IBGCCAGAAUGUGGAACUCCU3正义链；SEQIDNO100223CGGUCUU。
24、ACACCUUGAGGA5反义链；SEQIDNO20023其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；0024其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2O甲基糖修饰的核糖核苷酸或LDNA核苷酸；0025其中所述正义链包含从5末端计数第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L脱氧胞苷以及共价结合到5末端的反向脱碱基脱氧核糖帽IB；0026其中所述反义链包含从5末端计数第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个说明书CN104053776A3/28页。
25、8位置上2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸；0027它们用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者；0028其中将所述化合物或其盐以约005MG至约10MG/眼的剂量施用于患者的眼睛。0029在各种实施方案中，将QPI1007以约005MG至约10MG/眼的剂量、以约02MG至约60MG/眼的剂量或以约24MG至约60MG/眼的剂量施用于患者的眼睛。0030在各种实施方案中，将双链RNA化合物以005MG、006MG、007MG、008MG、009MG、01MG、02MG、03MG、0。
26、4MG、05MG、06MG、07MG、08MG、09MG、10MG、11MG、12MG、13MG、14MG、15MG、16MG、17MG、18MG、19MG、20MG、21MG、22MG、23MG、24MG、25MG、26MG、27MG、28MG、29MG、30MG、31MG、32MG、33MG、34MG、35MG、36MG、37MG、38MG、39MG、40MG、41MG、42MG、43MG、44MG、45MG、46MG、47MG、48MG、49MG、50MG、51MG、52MG、53MG、54MG、55MG、56MG、57MG、58MG、59MG、60MG、61MG、62MG、63MG、6。
27、4MG、65MG、66MG、67MG、68MG、69MG、70MG、71MG、72MG、73MG、74MG、75MG、76MG、77MG、78MG、79MG、80MG、81MG、82MG、83MG、84MG、85MG、86MG、87MG、88MG、89MG、90MG、91MG、92MG、93MG、94MG、95MG、96MG、97MG、98MG、99MG或约100MG的剂量，或以005MG、006MG、007MG、008MG、009MG、01MG、02MG、03MG、04MG、05MG、06MG、07MG、08MG、09MG、10MG、11MG、12MG、13MG、14MG、15MG、16MG。
28、、17MG、18MG、19MG、20MG、21MG、22MG、23MG、24MG、25MG、26MG、27MG、28MG、29MG、30MG、31MG、32MG、33MG、34MG、35MG、36MG、37MG、38MG、39MG、40MG、41MG、42MG、43MG、44MG、45MG、46MG、47MG、48MG、49MG、50MG、51MG、52MG、53MG、54MG、55MG、56MG、57MG、58MG、59MG、60MG、61MG、62MG、63MG、64MG、65MG、66MG、67MG、68MG、69MG、70MG、71MG、72MG、73MG、74MG、75MG、76MG。
29、、77MG、78MG、79MG、80MG、81MG、82MG、83MG、84MG、85MG、86MG、87MG、88MG、89MG、90MG、91MG、92MG、93MG、94MG、95MG、96MG、97MG、98MG、99MG或100MG的剂量施用于患者的眼睛。0031在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约02MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以02MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。0032在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约06MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以06MG/眼的剂量。
30、施用双链RNA化合物。0033在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约12MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以12MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。0034在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约24MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以24MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。0035在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约48MG/眼的剂量施用双链说明书CN104053776A4/28页9RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以48MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。0。
31、036在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，以约60MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，以60MG/眼的剂量施用双链RNA化合物。0037在使用的化合物或治疗方法的优选的实施方案中，制备所述化合物或其药学上可接受的盐用于玻璃体内IVT注射。在使用的化合物或治疗方法的优选的实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐以玻璃体内IVT注射施用。在一些实施方案中，所述玻璃体内IVT注射以单次治疗施用。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，所述治疗包括多次即2次、3次、4次、5次、6次或更多次施用双链RNA化合物。在优选的实施方案中，所述治疗包括多剂量方。
32、案，例如多次即2次、3次、4次、5次、6次或更多次连续施用。在一些实施方案中，所述多次施用包括多次玻璃体内IVT注射。在本文提供的使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐以六6次连续玻璃体内IVT注射施用。如本文所提供，所述多次施用可以规则间隔或不规则间隔发生。在优选的实施方案中，所述多次施用以规则间隔发生。如本文所提供，所述规则间隔选自由约一周、两周、一个月、六周、两个月和超过两个月组成的组。在一些实施方案中，所述规则间隔是约一个月。在使用的化合物或治疗方法的优选的实施方案中，双链RNA化合物在连续六6个月中以一个月的规则间隔以玻璃体内IVT注射施用。00。
33、38在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，例如在慢性眼睛疾病的治疗中，双链RNA化合物在超过六6个月例如多达12个月、或24个月或更多个月中以一个月或两个月的规则间隔以玻璃体内IVT注射施用。0039在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，单次玻璃体内IVT注射的体积是约1L至约200LL是指微升。在一些实施方案中，所述注射体积是约5L至约200L。在一些实施方案中，所述注射体积是约20L至约200L。在一些实施方案中，所述注射体积是约50L至约100L之间。在一些实施方案中，所述单次玻璃体内IVT注射的体积是50L或100L。0040在使用的化合物或治疗方法的各种实施方案中，双链RNA。
34、化合物或其药学上可接受的盐，在治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括例如视野损失、视敏度损失、神经变性、眼内压增加、缺血性事件、视网膜损伤或视神经损伤或者处于患上这些病症的危险中的受试者中是有用的。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐，在治疗患有视网膜损伤或视神经损伤或者处于患上视网膜损伤或视神经损伤的风险中的受试者中是有用的。在本文提供的一些实施方案中，所述视网膜损伤或视神经损伤包括缺血性或缺氧性损伤。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐，在实现受试者的眼睛的神经保护例如RGC的神经保护和/或视神经的神经保。
35、护中是有用的。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐，在减少或预防受试者的眼睛的视野损失中是有用的。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐，在减少或预防受试者的眼睛的视敏度损失中是有用的。0041在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接说明书CN104053776A5/28页10受的盐，在提高或增强受试者的眼睛特别是NAION或青光眼患者的眼睛的视敏度中是有用的。0042在使用的化合物或治疗方法的各种实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤选自由眼部神经病、升高的眼内压IOP、青。
36、光眼、急性闭角AAC、急性闭角型青光眼AACG、原发性闭角型疾病PACD、原发性闭角型青光眼PACG、干眼症、斯耶格伦干燥综合症、糖尿病性视网膜病DR、糖尿病性黄斑水肿DME、年龄相关性黄斑变性AMD、视神经炎、视网膜中央静脉闭塞、早午餐视网膜静脉闭塞、缺血性视神经病、视神经萎缩、视神经损伤、非动脉前部缺血性视神经病NAION、早产儿视网膜病ROP、色素性视网膜炎RP、视网膜变性、视网膜神经节变性、黄斑变性、遗传性视神经病、赖博氏LEBERS遗传性视神经病、代谢性视神经病、毒性剂所致的神经病、所有继发性青光眼、眼高压、正常眼压性青光眼和不良药物反应或维生素缺乏引起的神经病组成的组。0043在使。
37、用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视神经萎缩。在一些实施方案中，所述视神经萎缩是慢性视神经萎缩。0044在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视网膜变性。0045在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是非动脉前部缺血性视神经病NAION。在一些实施方案中，所述NAION是急性NAION。在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是NAION或急性NAION，并且将双链RNA化合物或其药学上可接受的盐在NAION症状发作的14天内施用于患者的眼睛。在使用。
38、的化合物或治疗方法的一些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是NAION或急性NAION，并且将双链RNA化合物或其药学上可接受的盐在NAION症状发作的28天内施用于患者的眼睛。在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是视神经炎。0046在使用的化合物或治疗方法的一些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是青光眼，例如，原发性青光眼或继发性青光眼。在一些实施方案中，所述青光眼是选自由原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼PACG、急性闭角型青光眼AACG和闭角型青光眼组成的组的原发性青光眼。在使用的化合物或方法的一些实施方案中。
39、，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是原发性闭角PAC或急性闭角AAC。在一些实施方案中，所述青光眼是选自由假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、类固醇诱导的青光眼和难治性青光眼组成的组的继发性青光眼。0047在使用的化合物或治疗方法的某些实施方案中，所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤是赖博氏遗传性视神经病。0048在本文提供的使用的化合物或治疗方法的各种实施方案中，双链RNA化合物呈药学上可接受的盐的形式。在优选的实施方案中，所述药学上可接受的盐是钠盐。化合物的钠盐意指含有至少一个钠原子的任何化合物。0049在本文提供的使用的化合物或治疗方法的各种实施方案中，双链RNA化合物存在于包。
40、含所述化合物和其药学上可接受的载体的组合物中。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体是适合注射到眼睛中的无菌盐水溶液。在某些实施方案中，所述组合物还包含防腐剂。在各种实施方案中，所述组合物被配制成霜剂、泡沫剂、糊剂、软膏剂、乳剂、液体说明书CN104053776A106/28页11溶液、滴眼剂、凝胶剂、喷雾剂、悬浮剂、微乳剂、微球剂、微胶囊剂、纳米球、纳米颗粒、脂质囊泡、脂质体、聚合物囊泡、贴剂或隐形眼镜。在优选的实施方案中，所述组合物被配制成液体溶液。在一些实施方案中，制备所述液体溶液用于单剂量玻璃体内IVT注射，并且所述单剂量IVT注射的体积是约20L至约200L之间，优选50L至约10。
41、0L。在一些实施方案中，制备所述液体溶液用于单剂量玻璃体内IVT注射，并且所述单剂量IVT注射的体积是100L。在一些实施方案中，制备所述液体溶液用于单剂量玻璃体内IVT注射，并且所述单剂量IVT注射的体积是50L。0050在另一个方面，本文提供包含药学上可接受的水性赋形剂和上文和下文中所述的双链RNA化合物的可注射的组合物。在本文提供的各种实施方案中，所述可注射的组合物用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的风险中的患者，并用于施用于患者的眼睛。0051在另一个方面，本文提供具有所述以下结构的靶向胱天蛋白酶2的双链RNA化合物的钠盐00525IBGCCAGAAUGUGG。
42、AACUCCU3正义链；SEQIDNO100533CGGUCUUACACCUUGAGGA5反义链；SEQIDNO20054其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；0055其中所述正义链包含从5末端计数第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位上的未修饰的核糖核苷酸、第18位上的L脱氧胞苷和反向脱碱基脱氧核糖部分5帽；并且0056其中所述反义链包含从5末端计数第2、4、6、8、11、13、15、17和19位上的2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位上的未修饰的。
43、核糖核苷酸；0057其中所述分子式是C375H439N143NA37O266P37；并且0058其中所述分子量是13,202DA。0059在另一个方面，本文提供药物组合物，其包含具有下述结构的双链RNA化合物的钠盐00605IBGCCAGAAUGUGGAACUCCU3正义链；SEQIDNO100613CGGUCUUACACCUUGAGGA5反义链；SEQIDNO20062其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；0063其中所述正义链包含从5末端计数第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位上的未修饰的。
44、核糖核苷酸、第18位上的L脱氧胞苷和反向脱碱基脱氧核糖部分5帽；并且0064其中所述反义链包含从5末端计数第2、4、6、8、11、13、15、17和19位上的2O甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位上的未修饰的核糖核苷酸；0065其中所述分子式是C375H439N143NA37O266P37并且所述分子量是13,202DA；和0066药学上可接受的赋形剂或载体或其混合物。说明书CN104053776A117/28页120067在各种实施方案中，如本文所提供的双链RNA化合物的钠盐以约005MG至约100MG/剂型的量存在于组合物中。在一些实施方案中，如。
45、本文所提供的双链RNA化合物的钠盐以005MG至100MG/剂量单位的量存在于组合物中。0068在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约01MG至约80MG/剂型的量，或以01MG至80MG的量存在于组合物中。在某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约02MG至约60MG/剂型的量，或以02MG至60MG的量存在于组合物中。0069在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约005MG、006MG、007MG、008MG、009MG、01MG、02MG、03MG、04MG、05MG、06MG、07MG、08MG、09MG、10MG、11MG、12MG、13MG、14MG。
46、、15MG、16MG、17MG、18MG、19MG、20MG、21MG、22MG、23MG、24MG、25MG、26MG、27MG、28MG、29MG、30MG、31MG、32MG、33MG、34MG、35MG、36MG、37MG、38MG、39MG、40MG、41MG、42MG、43MG、44MG、45MG、46MG、47MG、48MG、49MG、50MG、51MG、52MG、53MG、54MG、55MG、56MG、57MG、58MG、59MG、60MG、61MG、62MG、63MG、64MG、65MG、66MG、67MG、68MG、69MG、70MG、71MG、72MG、73MG、74MG。
47、、75MG、76MG、77MG、78MG、79MG、80MG、81MG、82MG、83MG、84MG、85MG、86MG、87MG、88MG、89MG、90MG、91MG、92MG、93MG、94MG、95MG、96MG、97MG、98MG、99MG或100MG/剂型的量，或以005MG、006MG、007MG、008MG、009MG、01MG、02MG、03MG、04MG、05MG、06MG、07MG、08MG、09MG、10MG、11MG、12MG、13MG、14MG、15MG、16MG、17MG、18MG、19MG、20MG、21MG、22MG、23MG、24MG、25MG、26MG、2。
48、7MG、28MG、29MG、30MG、31MG、32MG、33MG、34MG、35MG、36MG、37MG、38MG、39MG、40MG、41MG、42MG、43MG、44MG、45MG、46MG、47MG、48MG、49MG、50MG、51MG、52MG、53MG、54MG、55MG、56MG、57MG、58MG、59MG、60MG、61MG、62MG、63MG、64MG、65MG、66MG、67MG、68MG、69MG、70MG、71MG、72MG、73MG、74MG、75MG、76MG、77MG、78MG、79MG、80MG、81MG、82MG、83MG、84MG、85MG、86MG、8。
49、7MG、88MG、89MG、90MG、91MG、92MG、93MG、94MG、95MG、96MG、97MG、98MG、99MG或100MG/剂型的量存在于组合物中。0070在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约02MG/剂型的量，或以02MG/剂型的量存在于组合物中。0071在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约06MG/剂型的量，或以06MG/剂型的量存在于组合物中。0072在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约12MG/剂型的量，或以12MG/剂型的量存在于组合物中。0073在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约24MG/剂型的量，或以24MG/剂型的量存在于组合物中。0074在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约48MG/剂型的量，或以48MG/剂型的量存在于组合物中。0075在药物组合物的某些实施方案中，QPI1007的钠盐以约60MG/剂型的量，或以60MG/剂型的量存在于组合物中。0076在药物组合物的某些实施方案中，双链RNA化合物或其药学上可接受的盐，以约05MG/ML至约1000MG/ML，或以05MG/ML至1。