一种美络昔康的精制工艺 【技术领域】
本发明涉及一种新的非甾体解热镇痛药，具体为一种美络昔康的精制工艺。
背景技术
美络昔康是一种新的非甾体解热镇痛药，具有较高的抗炎活性及特别好的肠道耐受性，且无肾毒性，对内风湿关节炎和骨关节炎有显著疗效，已经于2001年在国内上市。
美国专利(USPat.)4,233,299(1980)，公开了一种美络昔康的精制方法是使用四氢呋喃进行重结晶，由于美络昔康在四氢呋喃中的溶解度不大，该法需要使用大量的重结晶溶剂，溶剂与美络昔康的比例达50∶1(v/w)；另外，四氢呋喃是一种易燃易爆的有机溶剂，而且在空气中不稳定，容易被氧化生成极易爆炸的过氧化物，给生产安全带来隐患，应避免使用。
美络昔康的另一种精制方法是使用二甲基甲酰胺(DMF)为重结晶溶剂(许佑君，刘锋，杨治旻，合成化学，1999，7：118)，虽然能够纯化美络昔康，但成品中残留的二甲基甲酰胺含量很高，通常高于1000ppm，远远高于中国药典的允许范围，必须设法除去成品中的二甲基甲酰胺。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种工艺简单、安全无毒、能有效降低成品中的二甲基甲酰胺(DMF)含量的美络昔康的精制工艺。
本发明的技术方案是按如下步骤操作：
1.将美络昔康用二甲基甲酰胺(DMF)一次重结晶，进行初步纯化：
将美络昔康初品和DMF按重量(g)∶体积(mL)为1∶5～1∶7混合，加热至使美络昔康全部溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却直到完全析出美络昔康晶体，过滤，收集固体；
2.将初步纯化后地美络昔康，进一步用碱性醇溶液处理，除去二甲基甲酰胺：
将上述步骤得到的美络昔康按重量(g)∶体积(mL)为1∶1～1∶3溶解于碱性醇溶液(其中碱的浓度范围为1～2mol/L)中，搅拌下滴加稀盐酸，其浓度范围为5～7mol/L，调节至溶液pH值为2～3，过滤，收集固体，依次用乙醇、水、水、乙醇洗涤至中性，得到美络昔康成品；
所述碱性醇溶液为乙醇加氢氧化钠、乙醇加氢氧化钾、丙醇加氢氧化钠、丙醇加氢氧化钾、异丙醇加氢氧化钠和异丙醇加氢氧化钾之一。
本发明的优点如下：
1.工艺简单。本发明针对美络昔康在DMF中溶解度变化较大的特点，采用了DMF重结晶，同时结合碱性醇溶液处理美络昔康，使美络昔康中夹带的DMF溶解于醇中而除去，再调节溶液的酸碱度，使美络昔康析出，简单地从美络昔康初品中除去了对人体有害的DMF，避免了使用大量易燃易爆的四氢呋喃，简化了美络昔康的纯化工艺。
2.安全无毒。本发明重结晶溶剂用量与美络昔康的比例(v/w)从50∶1降到了5∶1，且DMF安全性较好。
3.能有效降低成品中的DMF含量。本发明由于增加了碱性醇溶液处理步骤，成品中的DMF含量通常从1000ppm以上降至10ppm以下。
【具体实施方式】
下面的实例对本发明进行具体阐述，但并不局限于此。
实施例1
以含氢氧化钠的碱性无水乙醇精制美络昔康，具体步骤如下：
1.美络昔康的重结晶：
将20g美络昔康初品和100mLDMF置于250mL圆底烧瓶中，加热至使美络昔康全部溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却直到完全析出美络昔康晶体，过滤，收集固体，得到17g美络昔康晶体，回收率不低于80％；
2.美络昔康的纯化：
取上步得到的美络昔康固体10g，溶解于含有1.14g氢氧化钠的20mL碱性无水乙醇中，搅拌下，滴加稀盐酸，其浓度为6mol/L，至溶液pH值为2，过滤，收集固体，依次用乙醇、水、水、乙醇洗涤至中性，得到美络昔康成品9.5克，回收率不低于90％。
经气相色谱质谱联用法(GC-MS)检测，DMF残留量从1200ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例2
以含氢氧化钾的碱性无水乙醇精制美络昔康，具体步骤如下：
1.采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康；
2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于：只是将氢氧化钠换成氢氧化钾，用量为1.59g，得到的美络昔康成品经GC-MS检测，DMF残留量从1200ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例3
以含氢氧化钠的碱性丙醇精制美络昔康，具体步骤如下：
1.取美络昔康初品50克和DMF300mL，采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康，得到美络昔康晶体43克；
2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于：取初步纯化的美络昔康35g，将无水乙醇换成丙醇，用量为100mL，溶液中氢氧化钠含量为5.7g，滴加稀盐酸至溶液pH值为3，稀盐酸浓度为5mol/L，得到美络昔康成品32.8克，经GC-MS检测，DMF残留量从1500ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
实施例4
以含氢氧化钠的碱性异丙醇精制美络昔康，具体步骤如下：
1.取美络昔康初品120克和DMF800mL，采用实施例1中步骤1的方法初步纯化美络昔康，得到美络昔康晶体104克；
2.采用实施例1中步骤2的方法精制美络昔康，其不同之处在于：取初步纯化的美络昔康100g，将无水乙醇换成异丙醇，用量为100mL，溶液中氢氧化钠含量为5.7g，滴加稀盐酸至溶液pH值为3，稀盐酸浓度为7mol/L，得到美络昔康成品92克，经GC-MS检测，DMF残留量从2000ppm降至了8ppm，达到了中国药典的要求。
本发明所采用的溶剂为市售产品，来源如下：
二甲基甲酰胺(DMF)，辽宁沈阳市联邦试剂厂
无水乙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂
丙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂
异丙醇，辽宁沈阳市联邦试剂厂
本发明所采用的试剂为市售产品，来源如下：
美络昔康，山东新华制药厂
氢氧化钠，辽宁沈阳市联邦试剂厂
氢氧化钾，辽宁沈阳市联邦试剂厂
活性炭，华北地区特种化学试剂开发中心