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1、10申请公布号CN104288113A43申请公布日20150121CN104288113A21申请号201410534318822申请日20141011A61K9/20200601A61K31/4245200601A61K47/38200601A61P9/1220060171申请人江西施美制药有限公司地址331800江西省抚州市东乡县大富工业园区72发明人江鸿杨大龙74专利代理机构南昌新天下专利商标代理有限公司36115代理人胡山54发明名称一种阿齐沙坦药物组合物及其制备方法57摘要本发明涉及一种含有阿齐沙坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物是由如下配方组成的阿齐沙坦20重量份、乳糖60。
2、150重量份、微晶纤维素30120重量份、低取代羟丙基纤维410重量份、二氧化硅032重量份和硬脂富马酸钠055重量份；该药物组合物采用粉末直接压片工艺制备。本发明采用较少的崩解剂就能达到90以上的溶出度，具有稳定性良好，崩解更快的优点；本发明的制备方法生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；采用本发明粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂30分钟溶出90以上。51INTCL权利要求书1页说明书12页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书12页10申请公布号CN104288113ACN10428。
3、8113A1/1页21一种含有阿齐沙坦的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下配方组成的阿齐沙坦20重量份、乳糖60150重量份、微晶纤维素30120重量份、低取代羟丙基纤维410重量份、二氧化硅032重量份和硬脂富马酸钠055重量份。2根据权利要求1所述的含有阿齐沙坦的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下配方组成的阿齐沙坦20重量份、乳糖120重量份、微晶纤维素60重量份、低取代羟丙基纤维6重量份、二氧化硅06重量份和硬脂富马酸钠2重量份。3种权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括1）将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径在合适范围内，按处。
4、方量称取，备用；2）将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别进行干燥，过筛，备用；3）按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的平均粒径为030微米。5根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述的干燥是在6080条件下烘24小时，所述的过筛是过6080目筛。6根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的压片是将片子硬度控制在58KG。权利要求书CN104288113A1/12页3一种阿齐沙坦药物组合物及其制备方法技术领域。
5、0001本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有阿齐沙坦的药物组合物及其制备方法。背景技术0002阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂ARBS类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBS，但对于许多患者，仅抑制肾素醛固酮系统RAS活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBS，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体AT1受体，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。2010年4月28日，日本武田制药公司TAKEDA完成了该药物三期临床试验。临床试验。
6、证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。0003阿齐沙坦几乎不溶于水，在水中的溶解度小于9UG/ML，因此，其制剂的溶出度是一个最关键的问题。在制备药物制剂过程中一般需要将其进行微粉化，并控制粒径在一定范围内才能保证其在体内的吸收和临床疗效。阿齐沙坦结构中含有酰胺键，易水解，因此在制剂加工过程中应尽量避免湿法制粒，可以考虑采用干法制粒或粉末直接压片等工艺。0004专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在于含有低熔点的油状物，低粘度的粘合剂，其主要特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的。
7、体外溶出往往有限。0005专利CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。所述制备方法包括将阿齐沙坦制备混悬溶液，将混悬溶液进行湿法粉碎后采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，干燥制备成阿剂沙坦药物组合物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿齐沙坦药用最小剂量单位。解决了采用常规粉碎方法制备阿齐沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿齐沙坦制剂的贮存期。但工艺较为复杂，并且从阿齐沙坦的稳定性情况看，药物在粉碎过程中有关物质基本不增加，真正影响有关物质的是水分，因其结构中含有酰胺键。0006专利CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂其特征在于。
8、阿齐沙坦粒径D90不大于20M；专利CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物，载体材料选自聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯；专利CN102793680A公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物。采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。0007上述专利均很好地解决了溶出度不佳的问题，但并未真正解决制剂稳定性问题。发明内容0008为了克服上述现有技术中存在的问题，本发明的第一目的是提供一种新的阿齐沙坦药物组合物，通过优化辅料的组成和比例，很好地解决了药物溶出不理想、稳定性不好的说明书CN104288113A2/1。
9、2页4问题，得到了处方及工艺相对简单的阿齐沙坦片剂，更适合工业化大生产。0009本发明的第二目的是提供所述新的阿齐沙坦药物组合物的制备方法，粉末直接压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，减少了相应的设备。0010为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案0011一种阿齐沙坦药物组合物，其中，所述的药物组合物是由如下配方组成的00120013其中，阿齐沙坦需要控制平均粒径不大于30微米。0014优选的，所述的药物组合物是由如下配方组成00150016其中，阿齐沙坦需要控制平均粒径不大于15微米。0017为实现本发明的第二目的，本发明采用如下的技术方案0018一种。
10、所述的药物组合物的制备方法，该方法包括00191将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径在合适范围内，按处方量称取，备用；00202将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别进行干燥，过筛，备用；00213按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0022根据所述的制备方法，其中，步骤1中所述的平均粒径为030微米。0023根据所述的制备方法，其中，步骤2中所述的干燥是在6080条件下烘24小时，所述的过筛是过6080目筛。0024根据所述的制备方法，其中所述的压片是将片子硬度控制在58KG。0025以下为。
11、本发明的详细描述0026本发明一方面提供一种含阿齐沙坦的药物组合物，该药物组合物具有稳定性良说明书CN104288113A3/12页5好，崩解快，从而有助于提高药物溶出的优点。0027本发明所提供的药物组合物是由如下配方组成的00280029其中，阿齐沙坦需要控制平均粒径不大于30微米。0030本发明在进行了大量的处方筛选试验后，又对原辅料的用量进行了多次试验，发现采用交联聚维酮或交联羧甲纤维素钠作崩解剂时，当其用量在处方量的8以上时，制得的片子的溶出度能达到75以上；而当其用量在处方量的5以下时，制得的片子的溶出度较低；本发明以低取代羟丙基纤维素作崩解剂时，当其用量在处方量的2以上时，制得的。
12、片子的溶出度能达到90以上；且溶出度随着其用量的增加而增加，但当其用量为处方量的5以上时，继续增加其用量后溶出度增加不明显。因此可以确定上述处方为本发明所提供的药物组合物的处方。又以如下配方为其优选配方003100320033其中，阿齐沙坦需要控制平均粒径不大于15微米。0034本发明另一方面提供一种本发明所述的含有阿齐沙坦的药物组合物的不需制粒、直接粉末压片的制备方法，该方法不仅更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，更重要的是采用该方法制得的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。0035本发明所述的制备方法包括00361将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径在合适范围。
13、内，按处方量称取，备用；00372将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别进行干燥，过筛，备用；00383按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。说明书CN104288113A4/12页60039根据所述的制备方法，其中，步骤1中所述的平均粒径为030微米。0040本发明所述的制备方法中，步骤2中所述的干燥是在6080条件下烘24小时，所述的过筛是过6080目筛。0041本发明所述的制备方法中，所述的压片是将片子硬度控制在58KG。0042采用上述方法所制备的药物组合物的混合粉末的休止角实测结果为。
14、345，粉末流动性好，满足直接压片的要求。0043本发明采用粉末直接压片的制备方法，与干法制粒压片工艺比较，具有如下优点。00441生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；00452阿齐沙坦是溶解度小的药物，采用粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂30分钟溶出90以上。具体实施方式0046以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。0047实施例100481、处方004900502、制备工艺00511将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方量称取，备用；00522将乳糖。
15、、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；00533按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0054实施例200551、处方0056说明书CN104288113A5/12页700572、制备工艺00581将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于20微米，按处方量称取，备用；00592将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于60烘箱中进行干燥3小时，60目过筛，备用；00603按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代。
16、羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0061实施例300621、处方006300642、制备工艺00651将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于30微米，按处方量称取，备用；00662将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于70烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；00673按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0068实施例400691、处方0070说明书CN104288113A6/12页800712、制备工艺00721将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于25微米，。
17、按处方量称取，备用；00732将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；00743按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0075实施例500761、处方007700782、制备工艺00791将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方量称取，备用；00802将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于60烘箱中进行干燥3小时，80目过筛，备用；00813按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基。
18、纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0082实施例600831、处方0084说明书CN104288113A7/12页900852、制备工艺00861将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方量称取，备用；00872将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；00883按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0089实施例700901、处方009100922、制备工艺00931将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方。
19、量称取，备用；00942将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；00953按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0096实施例800971、处方0098说明书CN104288113A8/12页1000992、制备工艺01001将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方量称取，备用；01012将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；01023按照处方量称取上述备用的阿。
20、齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0103实施例901041、处方010501062、制备工艺01071将阿齐沙坦进行微粉化处理，控制粒径不大于15微米，按处方量称取，备用；01082将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠分别于80烘箱中进行干燥2小时，80目过筛，备用；01093按照处方量称取上述备用的阿齐沙坦、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。0110试验例10111该试验例在于考察崩解剂的种类和用量对所制得的片剂的溶出度的影响。其试验结果如表1所示。0112表1崩解剂种。
21、类及用量对片剂溶出度的影响阿齐沙坦平均粒径D90151M0113说明书CN104288113A109/12页110114从表1可以看出，当崩解剂低取代羟丙基纤维素的用量为4MG即处方量的2时，阿齐沙坦的溶出度就可达到90以上，且片剂的溶出度随低取代羟丙基纤维素用量的增加而增加，但当低取代羟丙基纤维素的用量为10MG以上即处方量的5以上时，继续增加其用量，溶出度增加不明显或不增加；而以交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮为崩解剂时，其用量达到16MG时溶出度未能达到90；因此，本发明选用低取代羟丙基纤维素为崩解剂，其用量为410MG最合适，即处方量的25。0115试验例20116该试验例在于考察原料粒径。
22、对所制得的片剂的溶出度的影响。其试验结果如表2所示。0117表2原料粒径对片剂溶出度的影响0118编号1234567平均粒径D90M1021513044165289061645崩解时限MIN108093098112125122116溶出度9739478557686645233870119从表2可以看出，原料的粒径对药物溶出度影响非常显著，阿齐沙坦的溶出度随着原料粒径的增加而降低，当原料粒径小于30M时，片剂的溶出度均高于85；粒径小于15M时，片剂的溶出度均高于90；而当原料粒径大于30M时，片剂的溶出度低于80，且随着粒径的增加而显著降低。因此阿齐沙坦原料的粒径需控制在30M以内，才能保证其。
23、制剂的溶出度合格。0120试验例30121该试验例为本发明药物的稳定性试验01221、加速试验0123采用本发明实施例1的方法中试规模10000片制备三批样品批号130501、130502、130503按市售包装，在温度40，相对湿度75的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表说明书CN104288113A1110/12页120124表3药物的稳定性试验加速试验012501260127结论与0月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品质量稳定。01282、长期试验0129采用本发明实施。
24、例1的方法中试规模10000片制备三批样品批号130501、130502、130503按市售包装，在温度25，相对湿度60的条件下放置，每3个月取样一次，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表40130表4药物的稳定性试验长期试验0131说明书CN104288113A1211/12页1301320133结论与0月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品质量稳定。0134比较例10135该比较例在于比较本发明的药物与市售的稳定性比较。0136采用本发明实施例1的方法中试规模10000片制备的一批样品批号130501按市售包装，同时取市售的药品，在温度25，相对湿度60的条件下放置，每3个月取样一次，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见表5。0137表5与市售制剂的稳定性比较0138说明书CN104288113A1312/12页1401390140结论从上表可以看出，本发明的阿齐沙坦片剂的稳定性良好，而市售的阿齐沙坦片剂的有关物质在一段时间后变化显著，其稳定性显然不如本发明。0141本发明其它实施例的阿齐沙坦片剂也进行了相同的试验，其结果相似。说明书CN104288113A14。