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1、10申请公布号CN104045654A43申请公布日20140917CN104045654A21申请号201410184794122申请日2011102561/406,49820101025US201180062297920111025C07D498/14200601C07D487/14200601C07D487/20200601A61K31/519200601A61K31/551200601A61K31/553200601A61P35/0020060171申请人G1治疗公司地址美国北卡罗来纳州72发明人FX塔瓦里斯JC斯特鲁姆74专利代理机构北京市金杜律师事务所11256代理人陈文平54发明。
2、名称CDK抑制剂57摘要式I、II或III的化合物及其药学可接受盐用作CDK抑制剂30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书13页说明书81页附图8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书13页说明书81页附图8页10申请公布号CN104045654ACN104045654A1/13页21具有下式结构的化合物或其药学可接受的盐，其中R是H或CH3；每个X独立地是CH或N；每个R1独立地为烷基、环烷基或卤代烷基；Y是0、1、2、3或4；R2是亚烷基M杂环、亚烷基M杂芳基、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4；亚烷基MCOO烷基；亚烷基MOR5、亚烷基MSO。
3、NR5、或亚烷基MSONNR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环并且其中M是0或1，N是0、1或2；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的。
4、两个RX基团可任选地结合形成环；R5和R5在每种情况下是I氢，或II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；RX在每种情况下独立地是卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、亚烷基MOR5、亚烷基MO亚烷基OR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCN、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCO亚烷基MNR。
5、3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5；其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂权利要求书CN104045654A2/13页3芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个亚烷基MCN、亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、亚。
6、烷基MNR3R4、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCONR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5所取代，N是0、1或2，并且M是0或1；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳。
7、基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代的杂环。2权利要求1所述的化合物，其中两个X都是N。3权利要求1所述的化合物，其中一个X是N并且一个X是CH。4权利要求1所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4、亚烷基MCOO烷基或亚烷基MOR5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可以任选地结合。
8、形成环。5权利要求1所述的化合物，其中R2选自图1的结构。6权利要求1所述化合物，其中R2是其中R2是一个键、亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M，其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；每个RX1独立地是亚烷基MCOM亚烷基MNRNM烷基M，其中每个M独立地是0或1且只要有至少一个M是1、COO烷基、亚烷基M环烷基，其中M是0或1、NRN环烷基、CO环烷基、亚烷基M杂环基，其中M是0或1、或NRN杂环基、CO杂环基、SO2亚烷基M，其中M是0或1RN为H、C1至C4烷基或C1至C6杂烷基，和其中两个RX1能与。
9、它们在P上所连接的原子可能是同一个原子一起形成环；和T是0、1或2。权利要求书CN104045654A3/13页47根据权利要求6所述化合物，其中R2是其中P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团和R2、RX1和T如前述所定义。8根据权利要求6所述化合物，其中R2是9根据权利要求7所述化合物，其中R2是10根据权利要求6所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。11根据权利要求7所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。12根据权利要求8所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。13根据权利要求9所述化合物，其中每个R。
10、X1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。14根据权利要求1所述的化合物，其中R2是其中R2是一个键、亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；P1是4至6元的单环饱和的杂环基基团；每个RX2独立地是氢或烷基；和S是0、1或2。15权利要求14所述化合物，其中R2是16权利要求1所述化合物，其中RX不被进一步地取代。17权利要求6所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以。
11、及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。18权利要求7所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。权利要求书CN104045654A4/13页519权利要求8所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。20权利要求9所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚。
12、烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。21权利要求10所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。22权利要求11所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。23权利要求12所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M。
13、其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。24权利要求13所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。25权利要求14所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。26权利要求15所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每。
14、个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。27权利要求4所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。28权利要求6所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。29权利要求14所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。30权利要求1所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环或亚烷基M杂芳基，R是氢，以及X各自独立地是CH或N。31根据权利要求30的化合物，其中R2是亚烷基M杂环。32根据权利要求30所述的化合物，其中M是0。33根据权利要求31所述的化合物，其中M是0。34根据权利要求30所述的化合物，其中M是1。35根据权利要求31所述的化合物，其中M是1。36根据权利要求30所述。
15、的化合物，其中所述杂环是未被取代的。37根据权利要求31所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的。权利要求书CN104045654A5/13页638根据权利要求1所述的化合物，其中R2是39根据权利要求1所述的化合物，其中R2是40根据权利要求1所述的化合物，其中R2是41根据权利要求1所述的化合物，其中R是H。42具有下式结构的化合物或其药学可接受的盐，其中R是H或CH3；每个X独立地是CH或N；每个R1独立地为烷基、环烷基或卤代烷基；Y是0、1、2、3或4；R2是亚烷基M杂环、亚烷基M杂芳基、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4；亚烷基MCOO烷基；亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、。
16、或亚烷基MSONNR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环并且其中M是0或1，N是0、1或2；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX。
17、基团可任选地结合形成环；R5和R5在每种情况下是I氢，或II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；RX在每种情况下独立地是卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷权利要求书CN104045654A6/13页7基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、亚烷基MOR5、亚烷基MO亚烷基OR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCN、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基。
18、MCSOR5、亚烷基MCO亚烷基MNR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5；其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个亚烷基MCN、亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MN。
19、R3R4、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCONR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5所取代，N是0、1或2，并且M是0或1；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳。
20、基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代的杂环。43权利要求42所述的化合物，其中两个X都是N。44权利要求42所述的化合物，其中一个X是N并且一个X是CH。45权利要求42所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4、亚烷基MCOO烷基或亚烷基MOR5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可以任选地。
21、结合形成环。46权利要求42所述的化合物，其中R2选自图1的结构。47权利要求42所述化合物，其中R2是其中R2是一个键、亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基权利要求书CN104045654A7/13页8MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M，其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；每个RX1独立地是亚烷基MCOM亚烷基MNRNM烷基M，其中每个M独立地是0或1且只要有至少一个M是1、COO烷基、亚烷基M环烷基，其中M是0或1、NRN环烷基、CO环烷基、亚烷基M杂环基，其中M是0或1、或NRN杂环基、CO杂环基、SO2亚烷基M，其中M是0或1RN为。
22、H、C1至C4烷基或C1至C6杂烷基，和其中两个RX1能与它们在P上所连接的原子可能是同一个原子一起形成环；和T是0、1或2。48根据权利要求47所述化合物，其中R2是其中P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团和R2、RX1和T如前述所定义。49根据权利要求47所述化合物，其中R2是50根据权利要求48所述化合物，其中R2是51根据权利要求47所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。52根据权利要求48所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。53根据权利要求49所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。54根据权。
23、利要求50所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。55根据权利要求42所述的化合物，其中R2是其中R2是一个键、亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；P1是4至6元的单环饱和的杂环基基团；每个RX2独立地是氢或烷基；和S是0、1或2。权利要求书CN104045654A8/13页956权利要求55所述化合物，其中R2是57权利要求42所述化合物，其中RX不被进一步地取代。58权利要求47所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MC。
24、O亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。59权利要求48所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。60权利要求49所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。61权利要求50所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷。
25、基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。62权利要求51所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。63权利要求52所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。64权利要求53所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、。
26、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。65权利要求54所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。66权利要求55所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。67权利要求56所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基。
27、MSO2亚烷基M或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。68权利要求45所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。69权利要求47所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。70权利要求55所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。71权利要求42所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环或亚烷基M杂芳基，权利要求书CN104045654A9/13页10R是氢，以及X各自独立地是CH或N。72根据权利要求71的化合物，其中R2是亚烷基M杂环。73根据权利要求71所述的化合物，其中M是0。74根据权利要求72所述的化合物，其中M是0。75根据权利要求7。
28、1所述的化合物，其中M是1。76根据权利要求72所述的化合物，其中M是1。77根据权利要求71所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的。78根据权利要求72所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的。79根据权利要求42所述的化合物，其中R2是80根据权利要求42所述的化合物，其中R2是81根据权利要求42所述的化合物，其中R2是82根据权利要求42所述的化合物，其中R1是H。83具有下式结构的化合物或其药学可接受的盐，其中R是H或CH3；每个X独立地是CH或N；R2是亚烷基M杂环、亚烷基M杂芳基、亚烷基MNR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连。
29、接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环并且其中M是0或1；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可任选地结合形成环；权利要求书CN104045654A1010/13页11R5和R5在每种情况下是I氢，或II烷基、烯基、。
30、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；RX在每种情况下独立地是卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、亚烷基MOR5、亚烷基MO亚烷基OR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCN、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCO亚烷基MNR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CS。
31、NR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5；其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个亚烷基MCN、亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCO。
32、NR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5所取代，N是0、1或2，并且M是0或1；R3和R4在每种情况下独立地是I氢，或II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代。
33、；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代的杂环。84权利要求83所述的化合物，其中两个X都是N。85权利要求83所述的化合物，其中一个X是N并且一个X是CH。86权利要求83所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环、亚烷基、MNR3R4，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可以任选地结合形成环。87权利要求83所述的化合物，其中R2选自图1的结构。权利要求书CN104045654A1111/13页1288权利要求83所述化合物，其中R2是其中R2是一个键、。
34、亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M，其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；每个RX1独立地是亚烷基MCOM亚烷基MNRNM烷基M，其中每个M独立地是0或1且只要有至少一个M是1、COO烷基、亚烷基M环烷基，其中M是0或1、NRN环烷基、CO环烷基、亚烷基M杂环基，其中M是0或1、或NRN杂环基、CO杂环基、SO2亚烷基M，其中M是0或1RN为H、C1至C4烷基或C1至C6杂烷基，和其中两个RX1能与它们在P上所连接的原子可能是同一个原子一起形成环；和T是0、1或2。89根据权利要求88所述化合物，其中R2是其中P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团。90根据权利要求88。
35、所述化合物，其中R2是91根据权利要求89所述化合物，其中R2是92根据权利要求88所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。93根据权利要求89所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。94根据权利要求90所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。95根据权利要求91所述化合物，其中每个RX1只能任选地被C1C4烷基、卤素或羟基取代。96根据权利要求83所述的化合物，其中R2是其中R2是一个键、亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1；P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；P1是4至6元的单环饱和的。
36、杂环基基团；每个RX2独立地是氢或烷基；和权利要求书CN104045654A1212/13页13S是0、1或2。97权利要求96所述化合物，其中R2是98权利要求83所述化合物，其中RX不被进一步地取代。99权利要求88所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。100权利要求89所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。101权利要求90所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步。
37、地取代。102权利要求91所述的化合物，其中R2是亚烷基、亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。103权利要求92所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。104权利要求93所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。105权利要求94所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。106权利要求95所述的化合物，其中R2是亚烷基、。
38、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。107权利要求96所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。108权利要求97所述的化合物，其中R2是亚烷基、或亚烷基MNH亚烷基M其中每个M独立地是0或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代。109权利要求86所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。110权利要求88所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。111权利要求96所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基。112权利要求83所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环或。
39、亚烷基M杂芳基，R是氢，以及X各自独立地是CH或N。113根据权利要求112的化合物，其中R2是亚烷基M杂环。114根据权利要求112所述的化合物，其中M是0。115根据权利要求113所述的化合物，其中M是0。116根据权利要求112所述的化合物，其中M是1。117根据权利要求113所述的化合物，其中M是1。118根据权利要求112所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的。119根据权利要求113所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的。权利要求书CN104045654A1313/13页14120根据权利要求83所述的化合物，其中R2是121根据权利要求83所述的化合物，其中R2是122根据权利要。
40、求83所述的化合物，其中R2是123根据权利要求83所述的化合物，其中R是H。124药物组合物，包含权利要求1123任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。权利要求书CN104045654A141/81页15CDK抑制剂0001本申请是申请号2011800622979、申请日2011年10月25日、发明名称“CDK抑制剂”的发明专利申请的分案申请。0002相关申请的声明0003本申请涉及2010年10月25日提交的共同未决的美国临时申请NO61/406,498，并要求其优先权，该申请在此处整体被全文引为参考。技术领域0004本申请涉及用于抑制细胞周期素依赖性激酶CDK的化。
41、合物。背景技术0005癌症一直是现代医学的挑战。在基础水平上，当有不可控制的细胞分裂存在时就会有癌症发生。不可控制的细胞分裂是细胞自然生命周期的一种损坏。CDK是一个涉及细胞生命周期的激酶家族。高至不正常程度的CDK活性是一些癌症的一个特征。存在天然产生的CDK抑制蛋白，并且高至不正常程度的CDK活性可能是因为天然存在的CDK抑制剂的功能障碍或者由于CDK的过量富集。CDK抑制剂是本领域已知的，但是对其他CDK抑制剂仍存在需求。0006发明概述0007本发明涉及式I、II或III化合物，及其药学可接受盐0008说明书CN104045654A152/81页160009其中R、R1、R2、R6、R。
42、8、X、X、X、Z和Y如本文所定义。0010本文公开的化合物是有用的CDK抑制剂，并能用于治疗CDK介导的疾病或紊乱，例如癌症。也公开了包含所述化合物及所述化合物的药学可接受盐的药物组合物。0011本发明还涉及以下项目12900121式I或式II化合物或其药学可接受盐0013说明书CN104045654A163/81页170014其中0015Z是CH2X，其中X是1、2、3或4；或者是OCH2Z，其中Z是2、3或4；X各自独立地是C或N；0016X各自独立地是CH或N；0017X各自独立地是C、S或N；0018X“是CH2、S或NH；0019R和R8各自独立地是H、C1C3烷基或卤代烷基；00。
43、20每个R1各自独立地为芳基、烷基、环烷基或卤代烷基，其中所述烷基、环烷基和卤代烷基基团各自任选地包含代替链中碳原子的O或N杂原子，并且在相邻环原子上或在同一个环原子上的两个R1，与它们所连接的环原子一起任选地形成38元环；Y是0、1、2、3或4；0021Y是0、1、2、3或4；0022R2是亚烷基M杂环、亚烷基M杂芳基、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4；亚烷基MCOO烷基；亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、或亚烷基MSONNR3R4，任选地，其中任何一个可独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环，并且其中M是0。
44、或1，N是0、1或2；0023R3和R4在每种情况下独立地是0024I氢，或0025II烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳说明书CN104045654A174/81页18基烷基，其中任何一个可任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团任选地结合形成环；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成任选地独立地被一个或多个RX基团在价态允许的情况下取代的杂环，并且其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可任选地结合形成环；0026R5和R5在每种情况下是0027I氢，或0028II烷基、烯基、炔基、。
45、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个可任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；0029RX在每种情况下独立地是卤素、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、亚烷基MOR5、亚烷基MO亚烷基OR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCN、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚烷基MCO亚烷基MNR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3C。
46、SNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5；其中0030所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基基团能进一步地、独立地被一个或多个亚烷基MCN、亚烷基MOR5、亚烷基MSONR5、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCOR5、亚烷基MCSR5、亚烷基MCOOR5、亚烷基MOCOR5、亚烷基MCSOR5、亚。
47、烷基MCONR3R4、亚烷基MCSNR3R4、亚烷基MNR3CONR3R4、亚烷基MNR3CSNR3R4、亚烷基MNR3COR5、亚烷基MNR3CSR5、亚烷基MOCONR3R4、亚烷基MOCSNR3R4、亚烷基MSO2NR3R4、亚烷基MNR3SO2R5、亚烷基MNR3SO2NR3R4、亚烷基MNR3COOR5、亚烷基MNR3CSOR5或亚烷基MNR3SO2R5所取代，0031N是0、1或2，并且0032M是0或1；0033R3和R4在每种情况下独立地是0034I氢，或0035II烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中任何一个能够任选。
48、地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；或者R3和R4和它们所连接的氮原子一起可结合形成独立地、任选地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代的杂环。00362项目的式I化合物。00373前述任一项项目的化合物，其中R8是氢或C1C3烷基。说明书CN104045654A185/81页1900384项目1的式I或式II化合物，选自如图48中所示结构。00395项目1的化合物，具有下式IA结构004000416项目1的化合物，具有下式IB结构004200437项目1的化合物，具有下式IC结构004400458项目1的化合物，具有下式ID结构004600479项目1的化合物，具有下式IE。
49、结构0048说明书CN104045654A196/81页20004910项目1的化合物，具有下式IF结构0050005111项目1的化合物，具有下式IG结构0052005312项目1的化合物，具有下式IH结构0054005513项目1的化合物，具有下式II结构0056005714项目1的化合物，具有下式IJ结构说明书CN104045654A207/81页210058005915项目514中任一项所述的化合物，其中两个X都是N。006016前述项目任一项所述的化合物，其中R2选自图13的结构。006117项目115中任一项所述的化合物，其中R2是亚烷基M杂环、亚烷基MNR3R4、亚烷基MCONR3R4、亚烷基MCOO烷基或亚烷基MOR5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个RX基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个RX基团可以任选地结合形成环。006218项目114中任一项所述化合物，其中R2是其中0063R2是一个键、亚烷基、亚烷基MO亚烷基M、亚烷基MCO亚烷基M、亚烷基MSO2亚烷基M和亚烷基MNH亚烷基M，其中每个M独立地是0或1；0064P是4至8元的单或双环饱和的杂环基基团；0065每个RX1独立地是亚烷基MCOM亚烷基MNRNM烷基M，其中每个M独立地是0或1且只要有至少一个M是1、COO烷基、亚烷基M环烷基，。