本发明涉及具有抗幽门螺杆菌活性的药物组合物，及其在治疗与幽门螺杆菌感染有关的胃肠疾病方面的用途。 幽门螺杆菌（以前称为幽门炎弯曲杆菌）是一种螺旋状革兰阴性菌，它可生存在胃粘液层的下面。近来许多研究已表明在胃粘膜中存在幽门螺杆菌与组织学上确证的胃炎之间的关系。
根据这些结果，已经提出这种菌可能是引起或致少是加重胃炎的致病菌，而且在胃蛋白酶和十二指肠溃疡的病原学中也是很重要的。关于本领域状态的综述包括C.A.M.McNulty在J.Infection，1986，13，107-113中及C.S.Goodwin等人在J.Clin.Pathol.，1986，39，353-365中所述内容。
已知幽门螺杆菌在体外对许多抗微生物剂是敏感的。然而已经证明在体内达到根除这种菌会更为困难。实际上，用各种药物的单疗法在实现极大程度地在体内根除幽门螺杆菌方面极不成功。
现在治疗一般依靠称为三疗法的疗法，北三疗法是由三种不同药物的共同给药构成。目前三疗法包括铋盐和两种抗菌素的结合。即使三疗法也不能完全成功地实现长期根除幽门螺杆菌。对已清除了幽门螺杆菌感染的病人的跟踪研究表明复发（不是再感染）是一个问题。
这样，通过常规的口服剂量方案给药用抗微生物剂对与幽门螺杆菌有关的胃疾病的治疗需要延长疗程才能有效。然而考虑到副作用、抗药性的累积、特别是铋化合物所带来的固有毒性危险，用目前疗法的长期治疗并不可取。因此需要一种不依靠施用铋药剂的安全有效的治疗。
GB·2 243 549 A要求保护非抗菌素抗微生物剂三氯生用于制备治疗与幽门螺杆菌感染有关的胃肠疾病的药物的用途。
为了比较，GB 2 243 549 A公开了根据McNulty等人所述地方法（Antimicrobial Agents & Chemotherapy，28，837-838，1985）陈三氯生以外的许多抗微生物化合物抗幽门螺杆菌的体外试验。这些化合物包括十六烷基氯化吡啶鎓和氨己嘧啶。
WO92/18111公开了抗幽门螺杆菌活性是由一系列已具有抗微生物剂包括阳离子抗微生物剂应用的容易得到的物质、苯衍生物、酚类、胺类和某些天然存在的物质，例如某些植物提取物来提供。这类抗微生物剂包括的化合物有十六烷基氯比吡啶鎓、氨已嘧啶和双氯苯咪唑。
现已发现选择的抗微生物剂和一种或多种抗菌素的组合提供了根除哺乳动物的幽门螺杆菌的安全和有效的疗法。当与目前的三疗法相比这些组合物的优点在于不需要铋药剂。因此避免了由于施用铋药剂所带来的危险。
因此，本发明提供包括抗微生物剂和抗菌素的药物组合物，其特征在于抗微生物剂是双氯苯咪唑、十六烷基氯化吡啶鎓、氨己嘧啶或氨己嘧啶柠檬酸盐。
与本发明的抗微生物剂组合的适宜的抗菌素包括属于β-内酰胺抗菌素类、四环素类、咪唑类和大环内酯抗菌素类的口服给药的抗菌素。优选的抗菌素包括羟氨苄青霉素、四环素、甲硝哒唑和氯林霉素。在本发明的优选方案中，具有治疗与幽门螺杆菌有关的胃疾病作用的组合物包括如上所述的抗微生物剂与一种抗菌素组合。但并不排除包括一种抗微生物剂和两种抗菌素的疗法。本发明优选的组合物包括氨己嘧啶和羟氨苄青霉素的组合或十六烷基氯化吡啶鎓和羟氨苄青霉素的组合。
另一方面，本发明提供了用于医疗，特别是用于治疗与幽门螺杆菌有关的胃疾病的如上所述的药物组合物。
本发明还提供了治疗与幽门螺杆菌有关的哺乳动物的胃疾病的方法，包括口服施用有效量的药物组合物，该药物组合物包括选自十六烷基氯化吡啶鎓、双氯苯咪唑、氨己嘧啶或氨己嘧啶柠檬酸盐的抗微生物剂和抗菌素。
本发明的另一方面，包含具有抗幽门螺杆菌活性的抗微生物剂和抗菌素的组合物可被配制成胃控制释放组合物，特别是可配制成延长抗微生物剂在胃中的停留时间的组合物。
作为控制药物释放的平台生物粘着物质已受到极大的重视，它们可被靶射到特定的药物给药部位，延长停留时间并确保与吸收表面的最佳接触。许多不同类型的生物粘着物质（天然的和合成的）可被用于控制药物释放体系的方案中。
硫糖铝为碱性的硫酸铝蔗糖配合物，它是具有抗胃蛋白酶和抗酸性的抑制溃疡形成剂。它具有粘液粘着性质，因此当将其口服给药时，它与胃液反应形成粘性糊状物，这种糊状物通过覆盖保护粘膜并且还能结合到感染了溃疡的部位。硫糖铝的制备和应用被描述在例如US 3432489和“The Merck Index”第11版（1989）P1400登记号8853中。
US 4615697（Robinson等人）公开了控制释放组合物，它包括有效量的可以是药物的治疗剂和生物粘着物质，该生物粘着物质是水溶胀的和水不溶的、纤维状的、交联的羧基官能基聚合物。所述的控制释放组合物可在水存在下粘附到皮肤或粘液膜上。
因此另一方面，本发明提供了如上所定义的药物组合物，该组合物还包括提供活性组分在胃中持续释放和/或延长停留时间的一种或多种物质，从而克服或至少减缓由常规配制的幽门螺杆菌治疗所带来的缺点，并提供对人和家养动物的胃及十二指肠粘膜幽门螺杆菌感染的有效治疗。
本发明可延伸到用于医疗的这些组合物，以及这些组合物在制备治疗与幽门螺杆菌有关的胃疾病的药物中的用途。
抗微生物剂和抗菌素的组合物可以共配制，适宜地通过与粘液粘着或生物粘着物质紧密混合形成生物粘着复合物。这种复合物所带来的另一优点是可将抗微生物剂局部靶射到胃壁的粘液层上。
适用于本发明组合物的生物粘着物质包括天然及合成的物质，它们能够粘附到生物表面如粘液膜上。生物粘着物质的实例包括天然树胶和植物提取物，以及合成物质如硫糖铝、纤维素衍生物、丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如以商标CARBOPOL和POLYCARBOPHIL可买到交联的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。
抗幽门螺杆菌有效的组合物还可被配制制成在胃中漂浮的藻酸盐筏形物。这种制剂包括固体和液体剂形，并可按照本领域技术人员已知的方法制备，例如GB 2243549A中所述方法。
任选地用胶囊包裹或压制成片剂的控制释放剂形，例如珠状物或颗粒也构成了本发明的一部分。有利的是，珠状物或颗粒被包衣、成层，或与延迟释放物质形成紧密均匀的基质。这种剂形可以用本领域已知的常规技术来制备。
本发明组合物可以制成吞咽片剂、咀嚼片剂或水分散片剂形式。此外，本发明组合物可以作为水分散粉剂、作为悬浮液或作为液体乳浊液提供，所述水分散粉剂或者在给药之前即刻分散或者以液体形式分散。适宜的水分散制剂包括可溶的发泡或不发泡粉末。
本发明组合物还包括适用于其剂形的适当添加剂，例如防腐剂、缓冲剂、悬浮剂、调味剂、膨胀剂、结合剂、胶粘剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、增甜剂、吸收剂、增稠剂、稀释剂包括水。
如果需要，可以通过改变颗粒大小或者通过将特别适宜的包衣层加到片剂形上来改变组合物活性组分的释放。
能够延迟释放药物的包衣层是制药领域已知的，包括聚合物如丙烯酸树脂（例如由Rohm Pharma以商标“Eudragit”出售的物质）和纤维素酯（例如乙基纤维素）。
本发明的用胶囊包裹的或延迟释放制剂可以是本领域已知的任何这类形式。适宜的包衣物质包括水基涂层、溶剂基涂层和胶体分散剂。脂类也可以用于制备脂质体类制剂。
在本发明组合物中，抗微生物剂和抗菌素以可提供有效剂量的适当的量存在，所述有效剂量取决于用于任何给定治疗的活性化合物和制剂的药物性质。
例如，对于含有十六烷基氯化吡啶鎓的组合物，适宜的日剂量为0.01至100mg，更合适地为0.1至20mg，特别地为7.5至15mg。
对于含有氨己嘧啶的组合物，适宜的日剂量为0.01至100mg，更合适地为0.1至20mg，特别地为5至10mg。
对于含有双氯苯咪唑的组合物，适宜的日剂量为100至3000mg，更合适地为1000至2000mg，特别地为1400至1600mg。
对于含有羟氨苄青霉素的组合物，适宜的日剂量为500至5000mg，更合适地为1000至3000mg，特别地为1200至1800mg。
对于含有甲硝哒唑的组合物，适宜的日剂量为100至2000mg，更合适地为400至1500mg，特别地为600至1000mg。
对于含有四环素的组合物，适宜的日剂量为100至2000mg，更合适地为300至1500mg，特别地为500至1200mg。
本发明组合物还包括用于治疗胃蛋白酶溃疡和胃炎的其他治疗剂，以及延迟胃排空剂，例如甲基纤维素、瓜耳树胶、脂肪如三甘油酯及三乙醇胺肉豆蔻酸盐。
根据幽门螺杆菌感染的严重程度，本发明组合物常常按照医生指导来给药。通常建议采用每日两次或三次，最好是饭后服用。
令人惊奇的是还发现，如果这些药剂与本身不是抗微生物剂的各种物质例如螯合剂、表面活性剂及其混合物结合在一起给药，会增强前文所述组合物的抗幽门螺杆菌的活性。
因此，用于治疗幽门螺杆菌的上述药物组合物还包括螯合剂、表面活性剂或其混合物，这也构成了本发明的一部分。
适宜的螯合剂包括烷基二胺四乙酸盐，例如乙二胺四乙酸（EDTA）、CaEDTA和CaNa2EDTA、EGTA和柠檬酸盐。适宜的表面活性剂包括离子和非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括甘油酯和以商标Tweens和Tritons在市场上可买到的物质。离子表面活性剂包括脂肪酸和季化合物，阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠，两性离子表面活性剂如柯卡酰氨丙基甜菜碱及乳化剂。
本发明组合物可以用常规制药技术制备。因此组合物的制备可以通过在搅拌或研磨以确保充分分散下将所需组分混合在一起。此外，某些组分可以在其他组分加入之前混合在一起。如果需要可以在工艺的适当阶段使用造粒和/或包衣技术。
下面的实施例说明本发明药物组合物。
实施例1
含有十六烷基氯化吡啶鎓和羟氨苄青霉素的片剂制剂
用一般的成片方法制备含有下列组分的片剂制剂
组分 %Wt/Wt mg/片
羟氨苄青霉素 50 500
十六烷基氯化吡啶鎓 0.373 3.73
冰糖 25 250
Microtal DCE 9 90
葡萄糖-水合物 9 90
淀粉 3.62 36.2
滑石 2 20
硬脂酸镁 1 10