抑制组织蛋白酶K的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN96192191.9	申请日：	1996.10.30
公开号：	CN1177293A	公开日：	1998.03.25
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/16; A61K31/165; A61K31/415; A61K31/425; A61K38/05; C12N9/48; C12N9/64; C12Q1/37	主分类号：	A61K31/16; A61K31/165; A61K31/415; A61K31/425; A61K38/05; C12N9/48; C12N9/64; C12Q1/37
申请人：	史密丝克莱恩比彻姆公司;
发明人：	S·S·阿德尔－梅吉德; T·J·卡尔; R·L·德斯雅莱斯; T·F·加拉格尔; S·M·哈尔伯特; C·A·雅森; 小·R·W·马尔奎斯; H·J·沃; Y·卢; 小W·W·史密斯; S·K·汤姆森; D·F·韦贝尔; D·S·雅马施塔; J·H·耶; B·赵
地址：	美国宾夕法尼亚州
优先权：	1995.10.30 US 60/008,108; 1995.11.22 US 60/007,473; 1995.12.21 US 60/008,992; 1996.03.20 US 60/013,748; 1996.03.20 US 60/013,764; 1996.03.20 US 60/013,747; 1996.05.17 US 60/017,455; 1996.05.17 US 60/017,892; 1996.06.13 US 60/020,478; 1996.07.22 US 60/022
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司	代理人：	卢新华;王景朝
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内容摘要

鉴定了一种新的组织蛋白酶K结晶结构。也公开了鉴定该蛋白酶抑制剂的方法和使用具有特定结构、物理和立体特征的抑制剂来抑制组织蛋白酶K的方法。

权利要求书

1：一种抑制组织蛋白酶Ｋ的方法，该方法包括给予需要抑制组织蛋白酶Ｋ的哺乳动物组织蛋白酶Ｋ活性部位立体符合的化合物，所述化合物包括下列任意两个特征：（ｉ）与半胱氨酸２５侧链硫原子结合的亲电碳原子，其中所述亲电碳原子与硫原子的距离为１．７－４．０Ａ；（ｉｉ）与色氨酸１８４相互作用的疏水基团，其中所述疏水基团质心和色氨酸１８４侧链原子的质心之间的距离为４．１０－７．１０Ａ；（ｉｉｉ）疏水基团与酪氨酸６７、蛋氨酸６８、丙氨酸１３４、亮氨酸１６０和亮氨酸２０９相互作用产生疏水袋，并且所述疏水基团的质心与所述疏水袋的氨基酸残基的侧链原子质心之间的距离范围为：酷氨酸６７∶４．９１－５．９１Ａ，蛋氨酸６８∶５．７４－６．７４Ａ；丙氨酸１３４∶４．１５－５．１５Ａ，亮氨酸１６０∶６．１８－７．１８Ａ和亮氨酸２０９∶５．７１－６．７１Ａ；（ｉｖ）与酪氨酸６７相互作用的疏水基团，其中所述疏水基团质心和酪氨酸６７侧链原子质心之间的距离为４．１０－７．１０Ａ；（ｖ）ｐＫａ低于７的氨基或氧原子，它们均与由甘氨酸６６的酰胺氮提供的氢原子相互作用，其中这两个原子之间的距离为２．７－３．５Ａ；（ｖｉ）与谷氨酰胺２１、半胱氨酸２２和甘氨酸２３的主链原子相互作用的疏水基团，其中所述疏水基团质心和谷氨酰胺２１、半胱氨酸２２和甘氨酸２３质心之间的距离分别为３．７－５．４、４．９－５．７和５．４－６．７Ａ；或（ｖｉｉ）与谷氨酰胺１４３和天冬酰胺１６１的侧链原子和丙氨酸１３７和丝氨酸１３８主链相互作用的疏水基团，其中疏水基团质心和谷氨酰胺１４３、天冬酰胺１６１、丙氨酸１３７和丝氨酸１３８质心之间的距离分别为７．９－９．６Ａ、４．７－５．５Ａ、４．２－５．５Ａ和４．６－６．４Ａ。

说明书