一种克霉唑乳膏及其制备方法.pdf

本发明公开了一种克霉唑乳膏及其制备方法。每100g乳膏中含有下述重量原料：克霉唑0.5-15.0g、司盘60 0.4-2.0g、吐温60 2.0-5.0g、十六十八醇2.0-10.0g、肉豆蔻酸异丙酯10.0-30.0g、单硬脂酸甘油酯1.0-5.0g、苯甲醇0.5-2.0g，余量为水。

1.  一种克霉唑乳膏，其特征在于，每100g所述克霉唑乳膏中含有如下重量的原料：克霉唑0.5—15.0g；司盘60 0.4—2.0g；吐温60 2.0—5.0g；十六十八醇2.0—10.0g；肉豆蔻酸异丙酯10.0—30.0g；单硬脂酸甘油酯1.0—5.0g；苯甲醇0.5—2.0g；余量为水。

2.  如权利要求1所述的克霉唑乳膏，其特征在于，每100g所述克霉唑乳膏中含有如下重量的原料：克霉唑10.0g；司盘60 1.0g；吐温60 3.68g；十六十八醇4g；肉豆蔻酸异丙酯19.0g；单硬脂酸甘油酯3g；苯甲醇1.0g；余量为水。

3.  如权利要求1或2所述克霉唑乳膏，其特征在于，所述克霉唑以混悬的状态存在于克霉唑乳膏中，克霉唑粒径范围为3μm—30μm。

4.  如权利要求1或2所述克霉唑乳膏的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备水相：将苯甲醇与重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的水投入水相罐中，于70±5℃搅拌10—30min，得水相，备用；
(2)制备油相：将司盘60、第一部分吐温60、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯和单硬脂酸甘油酯加入油相罐中，于75±5℃搅拌20—30min，得油相，备用；
(3)制备克霉唑分散相：将第二部分吐温60加入重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的水中，于70±5℃搅拌10—20min，再加入克霉唑，于55±5℃搅拌20—40min，得克霉唑分散相，备用；
(4)制备乳膏：将水相和油相转入乳化罐中，于真空度0.03±0.02MPa条件下搅拌20—30min，然后均质10—20min，将温度降至55±5℃后加入克霉唑分散相，继续均质10—50min，降温至45±5℃，罐封即得克霉唑乳膏；
其中，步骤(2)所述第一部分吐温60与第二部分吐温60的重量比为180—185：1。

一种克霉唑乳膏及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗念珠菌性阴道炎及酵母菌引起的感染性白带的克霉唑乳膏及其制备方法。
背景技术
据统计，近年妇科疾病的发病率在70％左右，大部分妇女均会不同程度地受到到泌尿系统感染的困扰。而在我国，育龄妇女念珠菌阴道炎是一种常见的妇科疾病，由白色念珠菌感染所致。本病主要症状为外阴瘙痒和白带呈白色样，本病的发病率仅次于滴虫阴道炎。据估计，75％妇女在妊娠期此病至少发病一次，其中40％～50％会发作二次，约5％的成年妇女反复发作。最适于念珠菌滋生的pH值为5.5～6.5，当阴道中糖原增多，酸度增加时，即会引起炎症发生，故多见于孕妇。念珠菌可存在于人的口腔、肠道和阴道粘膜上而不引起症状，这三个部位的念珠菌可互相传染，当局部环境条件适合时易发病。
克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药，用于念珠菌性外阴阴道炎及酵母菌引起的感染性白带，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。主要是通过抑制麦角固醇的合成，对麦角固醇合成的抑制导致胞质膜的结构和功能受损。克霉唑在体内和体外都具有较好的抗真菌活性，其中包括皮肤真菌、酵母菌以及霉菌等。目前，在国内上市的用于治疗阴道炎的克霉唑乳膏只有德国拜耳(Bayer)的凯妮汀(Canesten)。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种克霉唑乳膏及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
每100g所述克霉唑乳膏中含有如下重量的原料：克霉唑0.5—15.0g，优选10.0g；司盘600.4—2.0g，优选1.0g；吐温602.0—5.0g，优选3.68g；十六十八醇2.0—10.0g，优选4g；肉豆蔻酸异丙酯10.0—30.0g，优选19.0g；单硬脂酸甘油酯1.0—5.0g，优选3g；苯甲醇0.5—2.0g，优选1.0g；余量为水，优选纯化水。
其中，所述克霉唑以混悬的状态存在于克霉唑乳膏中，克霉唑粒径范围为3μm—30μm。
上述克霉唑乳膏的制备方法包括如下步骤：
(1)制备水相：将苯甲醇与重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的水投入水 相罐中，于70±5℃搅拌10—30min，得水相，备用；
(2)制备油相：将司盘60、第一部分吐温60、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯和单硬脂酸甘油酯加入油相罐中，于75±5℃搅拌20—30min，得油相，备用；
(3)制备克霉唑分散相：将第二部分吐温60加入重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的水中，于70±5℃搅拌10—20min，再加入克霉唑，于55±5℃搅拌20—40min，得克霉唑分散相，备用；
(4)制备乳膏：将水相和油相转入乳化罐中，于真空度0.03±0.02MPa条件下搅拌20—30min，然后均质10—20min，将温度降至55±5℃后加入克霉唑分散相，继续均质50—70min，降温至45±5℃，罐封即得克霉唑乳膏；
其中，步骤(2)所述第一部分吐温60与第二部分吐温60的重量比为180—185：1。
泌尿系统感染所引起的外阴瘙痒和白带异常常让妇女患者难以忍受，本发明所述克霉唑乳膏规格为10％(w/w)，与国内1％或3％规格的克霉唑乳膏相比，用于治疗念珠菌性阴道炎及酵母菌引起的感染性白带，具有更少的用药量和更佳的疗效。
具体实施方式
实施例1
每100g克霉唑乳膏中含有下述重量原料：克霉唑1.0g、司盘601.0g、吐温603.86g、十六十八醇4.0g、肉豆蔻酸异丙酯9.0g、单硬脂酸甘油酯3.0g、苯甲醇1.0g，余量为纯化水。其中，所述克霉唑以混悬的状态存在于克霉唑乳膏中，克霉唑粒径范围为3μm—30μm。
所述克霉唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备水相：将苯甲醇与重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的纯化水投入水相罐中，于70℃搅拌10min，得水相，备用；
(2)制备油相：将油相物料司盘60、吐温603.36g、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯和单硬脂酸甘油酯加入油相罐中，于75℃搅拌20min，得油相，备用；
(3)制备克霉唑分散相：将0.5g吐温60加入重量为制备克霉唑乳膏所需总水量重量一半的纯化水中，于70℃搅拌20min，再缓缓加入克霉唑，于55℃搅拌30min，得克霉唑分散相，备用；
(4)制备乳膏：将上述水相和油相转入乳化罐中，在乳化罐内真空度为0.03MPa的条件下搅拌30min，然后均质0min，将温度降至55℃，加入克霉唑分散相，继续均质50min，降温至45℃，罐封即得。
实施例2
每100g克霉唑乳膏中含有下述重量原料：克霉唑10.0g、司盘601.0g、吐温603.96g(取0.1g用于制备克霉唑分散相)、十六十八醇4.0g、肉豆蔻酸异丙酯19.0g、单硬脂酸甘油酯3.0g、苯甲醇1.0g，余量为纯化水。
所述克霉唑乳膏的制备方法同实施例1。
实施例3
每100g克霉唑乳膏中含有下述重量原料：克霉唑10.0g、司盘601.5g、吐温603.75g、十六十八醇3.0g、肉豆蔻酸异丙酯5.0g、单硬脂酸甘油酯1.0g、苯甲醇1.0g，余量为纯化水。
所述克霉唑乳膏的制备方法同实施例1。
实施例4
每100g克霉唑乳膏中含有下述重量原料：克霉唑10.0g、司盘601.0g、吐温603.08g、十六十八醇4.0g、肉豆蔻酸异丙酯20.0g、单硬脂酸甘油酯3.0g、苯甲醇1.0g，余量为纯化水。
所述克霉唑乳膏的制备方法同实施例1。
实施例5不同处方工艺克霉唑乳膏对小鼠细菌性阴道炎的影响
本试验研究采用金黄色葡萄球菌联合大肠杆菌建立小鼠细菌性阴道炎，观察克霉唑乳膏对小鼠的阴道炎的治疗作用。
1.实验材料
1.1供试品
克霉唑乳膏工艺A、B、C，由湖南省实验动物中心提供，含量：10％w/w，规格：100mg/g，批号：150301、150302、150303，处方工艺分别为实施例1(A)、实施例2(B)和实施例3(C)，有效期至2017年2月。
1.2阳性对照品
克霉唑乳膏(市售)购于拜耳医药保健有限公司，含量：10％w/w，规格：100mg/g，批号：2B2002，有效期至2015年10月。
1.3实验动物
ICR小鼠90只，SPF级，雌性，体重18～22g，以上动物均购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2011-0003，实验动物质量合格证号：NO.43004700010625；在湖南省药物安全评价研究中心屏障环境饲养，实验动物使用许可
证号：SYXK(湘)2010-0008。
1.4实验菌株
临床菌株：金黄色葡萄球菌(10⁹cfu/ml)、大肠杆菌(10⁹cfu/ml)的复发性阴道炎患者，由湖南中医药大学微生物教研室提供和鉴定，上述2种致病菌等体积混合成造模菌。
1.5仪器
生物光学显微镜YS-100(日本尼康仪器厂产品)；吸收性明胶海绵，江西省祥恩医疗科技发展有限公司，国药管械(准)字2012第3641709号
2.试验方法
将雌性小鼠皮下注射苯二甲酸雌二醇注射液2mg/ml 0.05ml，连续3次，2天1次。于第6天将20μl细菌混合造模液注入海绵中，将已注入菌种的海绵塞于小鼠阴道内，于接种后的第4天用无菌小棉签采阴道分泌物涂片，Grams染色镜检，观察菌丝及芽生孢子的生长情况，以确定感染成功。挑选50只阴道炎模型小鼠分成5组，分别为模型对照组、克霉唑乳膏、克霉唑乳膏工艺A、B、C组，另设空白对照组(不感染不治疗)。每天用阴道内涂抹相应乳膏，连续10天，每天1次。观察各组动物阴道分泌物的病原体转阴率和阴道粘膜炎症的治愈程度。
3.统计方法
采用SPSS16.0进行统计分析，统计学意义的水平设定为P<0.05。计数等级资料采用频数表示，进行等级资料的秩和检验。
4.结果
4.1克霉唑乳膏对小鼠阴道细菌性感染的影响
如表1所示，克霉唑乳膏A、B、C组对金葡球菌的转阴率分别为30％、60％、20％，对大肠杆菌的转阴率分别为20％、60％、10％，与模型对照组比较，克霉唑乳膏B对小鼠阴道感染金葡球菌、大肠杆菌有显著性治疗作用。结果见表1。
表1 对小鼠阴道细菌性感染的治疗作用
                  
            
注：与空白对照组比较⁺P<0.05，⁺⁺P<0.01；与模型对照组比较^*P<0.05，^**P<0.01
5.讨论
以上结果表明，克霉唑乳膏工艺B对小鼠阴道感染金葡球菌、大肠杆菌有明显的治疗作用。