本发明是有机金属镓类化合物的制备方法，属于精细化工药物合成领域。 自40年代中期至50年代末，氯喹在抗疟药中居于首位，不仅用于间日疟的治疗，还可用于抑制性的预防。但自60年代初以来，对氯喹具有抗药性的恶性疟原虫株分布广而其抗性程度亦增加。因此疟疾威胁疟区人民特别是儿童的生命。
为此近年来各国都在寻找新的抗疟药，我国与美国皆针对抗氯喹恶性疟的防治问题开展了新抗疟药的研究，美国通过广筛找出甲氟喹（meflogurne），而我国同时期相继地研制出青蒿素，2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓和2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓类似物各具特点的抗疟新药。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓是通过广筛五千余种化合物发现的国内外前所未有的新结构类型的抗疟药，它在药理和药效上都有显著的优点。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物口服对鼠疟P。beqhei伯氏原虫敏感株K173N及抗氯喹株无性体有强的抑制作用，对疟原虫的抑制率均达100%。
特别是2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓与其它抗疟药甲氟喹。青蒿素相比对氯喹无交叉抗药性。2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓不仅未显出抗性，且对抗株的疗效优于N株，无论是对N株或抗株其效果明显地优于甲氟喹。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓口服对鼠疟无性体有较快的杀灭作用，其杀灭能力较青蒿素强而其速度快。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓是继伯喹之后又一个能杀灭配子体的抗疟药，其对配子体的半数抑制量（SD50）为0.55±0.09mg/kg，而伯喹则为3.61±0.56mg/kg，2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓在杀灭恶性疟配子体及阻断蚊体内孢子的增殖作用优先于已有的抗疟药甲氟喹、青蒿素。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓对鼠疟口服半数有效量（ED50）为0.32mg/kg急性毒性试验小白鼠口服2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的LD50为33.5±2.65mg/kg。化疗指数大于100。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓使用安全，临床可用于凶险性疟的治疗和恶性脑型疟的抢救。
本发明尤其对军事、科研有着重要的应用价值。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物的通式为：
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的结构式为：
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓为一金属螯合物，它是由分子内氢键化合物2-二甲胺基环己醇与三甲基镓醚合物反应羟基的氢被置换出来生成五园环金属螯合物。而与三甲基镓醚合物反应生成螯合物的化合物，必须带一个活性氢原子以及一个具有游离电子对的原子。
2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓这类新结构类型抗疟药的制备方法在国内外文献上从未发表过。
本发明的目的就在于提供2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：该方法是以分子内含有一个活性氢原子以及一个具有游离电子对的原子带取代基或不带取代基的脂肪族或芳香族环状化合物，如芳香族环状化合物2-二甲胺基环己醇、8-羟基喹啉类化合物、愈创木酚类化合物、邻胺基苯酚类化合物、苯骈咪唑类化合物、脂肪族胺醇类化合物、胺基硫醇类化合物与三甲基镓醚合物（克分子比1∶1）在石油醚中回流缩合反应20～30分钟得2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓及其类似物，其通式为：
其2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的制备方法是以2-二甲胺基环己醇与三甲基镓醚合物（克分子比1∶1）在石油醚中回流缩合反应20～30分钟得2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓。其反应式为：
2-二甲胺基环己醇的制备方法是以环己烯为原料经如下反应步骤所制得，该方法是将次氯酸钠和硝酸直接加入环己烯中（克分子比环己烯∶次氯酸钠∶硝酸＝1∶3.2∶1.6），室温进行反应5～6小时得2-氯环己醇〔1〕，〔1〕在氢氧化钠存在下（克分子比〔1〕∶NaOH＝1∶1.15）激烈搅拌反应1小时得1，2-环氧环己烷〔Ⅱ〕，〔Ⅱ〕和二甲胺水溶液（克分子比〔Ⅱ〕∶二甲胺水溶液＝1∶1.55）在高压8～10kg/cm2或常压，温度在100～120℃反应5～10小时，反应生成2-二甲胺基环己醇〔Ⅲ〕，其反应式为：
三甲基镓醚合物的制备方法是以金属镓与溴素（克分子金属镓∶溴素＝1∶1.6）在乙醚中回流10～20分钟得三溴化镓，将三溴化镓与格式试剂（CH3MgI）（克分子比三溴化镓∶格式试剂＝1∶3.2）在乙醚中回流30分钟得三甲基镓醚合物（Ⅳ），其反应式为：
[Ⅳ]
本发明制备2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的方法操作简便，收率高，使该发明设计的五步主要反应具有工业化生产价值，为工业化生产2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓创造了条件。
用本发明制备方法制得的2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓。经元素分析、质谱、核磁共振分析，确定的结构与所设计的化合物（2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓）完全一致。
元素分析值：
表1元素名称CHN理论值％49.639.65.78实验值％49.879.535.27
应用制备2-二甲胺基环己氧基-二甲基镓的方法，本发明应用从市场购来的分子内含有一个活性氢原子以及一个具有游离电子对的原子带取代基或不带取代基的脂肪族或芳香族环状化合物，如芳香族环状化合物8-羟基喹啉类化合物：
愈创木酚类化合物：
邻胺基苯酚类化合物：
苯并咪唑类化合物：
胺醇类化合物：
胺基硫醇类化合物：
与三甲基镓醚合物（克分子比1∶1）在石油醚中回流缩合20～30分钟制得了相应的脑疟佳类似物。其通式为：
（式中X＝N、O，Y＝N、O、S）
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
将41g环己烯、678.4g次氯酸钠加入三颈瓶中，搅拌控制温度在15～20℃滴加1.5N硝酸533.3ml，滴加完毕继续搅拌5～6小时，放置过液。分出油层，水层用100ml乙醚分二次提取，提取液与油层合并加入无水碳酸钠干燥，回收乙醚后，蒸馏收集88～90℃/20mmHg馏分，得45～47g2-氯环己醇〔Ⅰ〕。含量97.5%，收率67～70%。
在装有搅拌的500ml三颈瓶中，加入12.2g氢氧化钠，溶解在69.5ml水中，加入40g2-氯环己醇〔Ⅰ〕，激热搅拌1小时。停止搅拌，分取上层液，分馏收集129～134℃馏分，得20.9～21.9g1、2-环氧环己烷〔Ⅱ〕，含量98%，收率71～75%。
将60g1、2-环氧环己烷〔Ⅱ〕、30%150ml二甲胺水溶液及40ml甲醇加入高压釜中，密封、搅拌、控制温度在100～120℃，压力8～10kg/cm2，反应6小时，降至室温出料，回收甲醇后，减压收集90℃/20mmHg馏分，得73.5g2-二甲胺基环己醇〔Ⅲ〕，含量98.5%，收率83.94%。
将金属镓11.5g加入干燥的三颈瓶中，搅拌下室温缓慢滴加入43.8g溴素，加毕搅拌5～10分钟，用水泵减压同时微热排溴后，放冷，再用干燥空气换气2～3次，得暗褐色三溴化镓结晶，然后逐渐加入干燥过的乙醚溶解。将三溴化镓乙醚溶液在氮气流下滴入事先制备好的格式试剂中，加毕回流30分钟。在氮气流下进行蒸馏回收乙醚后，分馏收集90～99℃馏分得24.7～27g三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕，收率80～87%（放在低温干燥处保存）。
在装有搅拌，回流冷凝器，滴加漏斗及通氮管的干燥三颈瓶中加入60g2-二甲胺基环己醇〔Ⅲ〕及53.6ml石油醚，在氮气流下控制石油醚回流，滴加80g三甲基镓醚合物的石油醚溶液，加毕回流30分钟，降至室温后，用室温自来水冷却，过滤，滤饼用100ml冷石油醚洗涤，抽干、干燥，得90g脑疟佳〔Ⅴ〕。mP160～166℃，含量99%，收率99.85%。
实施例2
将60g1、2-环氧环己烷及30%150ml二甲胺水溶液、40ml甲醇依次加入反应瓶中，搅拌，温度在100℃～110反应应5～10小时，回收甲醇后，减压收集90℃/20mmHg馏分，得70.93g2-二甲胺基环己醇〔Ⅲ〕。含量98%，收率71%。其它各步反应同实施例1。
实施例3
在装有搅拌、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三颈瓶中，加入2.78g8-羟基喹啉及15ml石油醚，在氮气流下控制石油醚回流，滴加3.64三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用室温自来水冷却、过滤。滤饼用30ml冷石油醚洗涤、抽干、干燥得15.9g8-羟基喹啉基二甲基镓。收率98.5%，含量99%。
实施例4
在装有搅拌、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三硕瓶中，加入10.7g二甲胺乙硫醇及25ml石油醚，在氮气流下控制石油醚回流，滴加18.87g三甲基镓醚合物的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降至室温后，用室温自来水冷却析出结晶，过滤，滤饼用35ml石油醚洗涤，干燥得19.8g二甲胺乙硫醇基二甲基镓。含量98.5%，收率95.8%。
实施例5
在装有搅拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三颈瓶中，加入3.5g2-羟甲基-8-羟基喹啉及20ml石油醚，在通氮气流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用室温自来水冷却，滤过，滤饼用冷石油醚洗涤，抽干、干燥得5.34g2-羟甲基-8-羟基喹啉基二甲基镓。含量98.5%，收率97.5%（对2-羟甲基-8-羟基喹啉）。
实施例6
在装有搅拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三颈瓶中，加入3.3g5-硝基愈创木酚及15ml石油醚，在通氮气流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用室温自来水冷却，滤过，滤饼用25ml冷石油醚洗涤，抽干、干燥得5.02g5-硝基愈创木酚基二甲基镓。含量99%，收率96%（对5-硝基愈创木酚）。
实施例7
在装有搅拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三颈瓶中，加入2.54g2-甲基吡咯烷-4-甲氧基-7-羟基苯并咪唑及20ml石油醚，在氮气流下控制石油醚回流，滴加3.79g三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用常温自来水冷却、滤过，滤饼用25ml冷石油醚洗涤、滤干、干燥得4.38g2-甲基吡咯烷-4-甲氧基-7-羟基苯并咪唑基二甲基镓。含量98.5%，收率97%。
实施例8
在装有搅拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的三颈瓶中，加入3.51g2-吡咯烷酮基苯酚及25ml石油醚，在通氮气流下控制石油醚回流，滴加三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用室温自来水冷却，滤过，滤饼用25ml冷石油醚洗涤、滤干、干燥得5.3g2-吡咯烷酮基苯酚基二甲基镓。含量98.5%，收率96.8%（对2-吡咯烷酮基苯酚）。
实施例9
在装有搅拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的三颈瓶中，加入1.78g二甲胺基乙醇及15ml石油醚，在氮气流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基镓醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加毕回流20～30分钟，降温，用室温自来水冷却、滤过，滤饼用20ml冷石油醚洗涤，滤干，干燥，得3.59g二甲胺基乙醇基二甲基镓。含量98%，收率95.95.5%（对二甲胺基乙醇）。