一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺.pdf

1.  一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。

2.  根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8-10:2-3:6-8。

3.  根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。

4.  根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。

5.  根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，二者配比为3:2。

6.  权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，还含有润滑剂、矫味剂。

7.  权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。

8.  权利要求7所述的一种瑞舒伐他汀钙片，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。

9.  权利要求8所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。

10.  权利要求1-9任一项所述的瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺
技术领域
本发明属于西药制剂领域，具体而言涉及一种含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂。
背景技术
近年来，随着饮食习惯改变、生活水平的提高和工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物，可选择性抑制3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量减低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、ApoB-100的合成和减少富含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说，瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏(对肝脏细胞有高度选择性)，其次是脾与肾上腺，未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检测。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物。
WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。
CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。
CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了 瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效。但其工艺也较繁锁。
目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片和分散片，由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水，普通片剂存在累计溶出度低，生物利用度低的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体，然后制备含有瑞舒伐他汀钙的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
具体而言，本发明的涉及一种瑞舒伐他汀钙片，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。
在本发明的一个具体实施方案中，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8-10:2-3:6-8。优选地，瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。
在本发明的一个具体实施方案中，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。
优选地，羧甲基淀粉钠和交联聚维酮二者配比为3:2。
在本发明的一个具体实施方案中，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0.5-1.5份。
在本发明的一个具体实施方案中，还含有润滑剂、矫味剂；润滑剂可以为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；矫味剂为本领域常用甜味剂，芳香剂，例如阿斯巴甜。
在本发明的一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1份。
优选地，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。
更优选地，其中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1：8:2:6。
在本发明的另一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9份、崩解剂2份和表面活性剂0.5份。
在本发明的再一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂12份、崩解剂3份和表面活性剂1.5份。
本发明脂质体的制备方法包括：1)将瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为4-7.5的缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理30-60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
本发明片剂的制备方法，包括1)取处方量的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
本发明另一方面涉及瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体，然后制备含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂，所述的瑞舒伐他汀钙脂质体渗透率低，同时具有抗氧化作用；本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、在体外缓慢持续释放、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：
1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂80g、维生素E20g、泊洛沙姆60g溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
实施例2：瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：
1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂100g、维生素E30g、泊洛沙姆80g溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声 处理60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
实施例3：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例4：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例5：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例1：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：
1)取处方量的瑞舒伐他汀钙原料细粉，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙原料细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例2：瑞舒伐他汀钙片的制备


制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例3：瑞舒伐他汀钙片的制备

制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、吐温、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
对比例4：瑞舒伐他汀钙片的制备


制备工艺：
1)取处方量的实施例1制备的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、泊洛沙姆、阿斯巴甜，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入滑石粉混匀，控制片剂重量，压片即得瑞舒伐他汀钙片。
实施例6：瑞舒伐他汀钙片的稳定性试验
将本发明实施例3-5和对比例1制备的瑞舒伐他汀钙片，放在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察活性成分的含量，色谱分析条件为：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，岛津Shim Pack CLC-ODS不锈钢柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.03mol/L枸橼酸溶液(三乙胺调pH至4.0)-乙腈(60∶40)；检测波长：242nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。结果参见表1。
表1：瑞舒伐他汀钙的加速试验结果