喜树硷精氨酸盐制剂的制备方法.pdf

本发明的目的在于寻找并制备喜树硷的一种新的有机盐类，既能增加在水中的溶解度，提高其在人体内的抗肿瘤活性，又能降低其毒副作用，其化学性质又比较稳定，使喜树硷在临床上的作用得到充分发挥，为肿瘤患者提供一种疗效可靠、用药安全、价格低廉的药物。

Kagitani        Yoshio等〔Japan        Kokai        76，44623（C、A、85∶68297）〕报导了乙酰水杨酸精氨酸盐的工业化制法。乙酰水杨酸在水中溶解度很低（0.3%），无法制成注射液，只是将乙酰水杨酸与硷性游离氨基酸L-精氨酸结合成盐，该盐极易溶解于水中，在水中溶解度大于40%，可供制成粉针剂。该盐不稳定，每0.9g需加入0.1g精氨酸作稳定剂。

但至今尚未见到关于喜树硷有机盐类的报导。

本发明的目的是这样实现的：将喜树硷初生态的微晶体与游离L-精氨酸的水溶液在溶剂中反应，在适宜的温度与PH值下，使喜树硷分子中内酯环开裂，裂环产生的羟基与L-精氨酸的硷性较强的氨基相结合生成盐，得喜树硷精氨酸盐。

该工艺的关键是反应液的硷性及L-精氨酸的用量。反应必须是在硷性条件下进行，否则内酯环不能开裂，也不可能与L-精氨酸形
成有机盐。

由于喜树硷的精氨酸盐与L-精氨酸的溶解度相似，用一般方法很难将反应过量的L-精氨酸分离除净。而在制剂中只有过量的L-精氨酸的存在（硷性），此盐才能稳定。L-精氨酸本身又有保肝作用，因此不必将过量的L-精氨酸分离除去。

本发明所制得的喜树硷精氨酸盐具有以下特点：

1、该盐的毒性比喜树硷钠盐明显降低，其LD₅₀值是喜树硷钠盐的4、17倍（喜树硷钠盐LD₅₀为47、5mg/kg，喜树硷精氨酸盐LD₅₀为198、5mg/kg），临床应用价值远比喜树硷钠盐和喜树硷混悬液为高。

2、该盐给药后有明显的体内分布靶向性，单独给药后主要浓集于肝脏和消化道，而且持续的时间长，在其它器官组织中的分布量较少。L-精氨酸为保肝药物，能保护正常肝细胞不受伤害。将该盐制成注射液或包封于脂质体内，则能进一步提高对肝、肺的靶向性，实验证明能使喜树硷在肝、肺中的浓度分别比其它组织提高10和100倍。因此，适用于治疗肝癌和肺癌。

3、实验证明：该盐的抑瘤活性较强。对S₁₈₀抑瘤率分别为52%（5mg/kg，单独使用）和74%（5mg/kg，包封于脂质体内）;对肝癌实体瘤抑瘤率分别为53.1%（5mg/kg，单独使用）和82%（5mg/kg，包封于脂质体内），对EAC（艾氏腹水癌）有显著的抑制作用，可使小鼠生命延长率达到126%，部分小鼠腹
水消失，能长期存活。说明该盐的抑瘤活性比喜树硷钠盐稍强。肿瘤相伴免疫测定证实，该盐对机体免疫系统的抑制作用远比喜树硷钠盐轻微。

4、该盐的理化稳定性比喜树硷钠盐和喜树硷混悬液高，不仅热稳定性高，而且受^-OH离子催化作用减弱，室温贮存两年不变色，也不析出结晶，能克服喜树硷钠盐氧化毒性增大的问题。

5、该盐极易溶于水，常温下溶解度超过10%，比喜树硷钠盐的水溶性高得多，除可制备脂质体等肝靶向型制剂外，尚可制备多种高浓度喜树硷。

6、该盐采用一次开环反应制备，方法简便，收率高达100%，不会出现副反应和残留有机溶剂问题。