本发明涉及新的杂芳氧基-β-咔啉，其制备和在药品中的应用。 EP-A-237467和EP-A-305322描述了由一个杂芳氧基取代的β-咔啉，它影响中枢神经系统并被用作精神病药物。按照该专利申请，不能期望引入本申请的杂芳基取代基会使这些化合物的作用图形发生推移，由于这些化合物缺乏肌肉松驰作用，也不能预见它们会有改善的付作用图形。
本发明化合物如式Ⅰ所示
式中
RA为一个必要时卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R′取代的三嗪或者有1-2个氮原子的苯并稠合的杂芳基，或者表示一个由卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或-SO2-R1取代的有1-2个氮原子的5或6节杂芳基，其中R1是C1-4-烷基或必要时由C1-4-烷基1-2次取代的苯基，RA可以一至2次被取代，其中如果RA表示吡啶，则取代基不是卤素，
R4为氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-2-烷基和
R3为-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-CO2H、
其中，
R2为C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C7-9-二环烷基或者一个必要时由C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或氨基取代的单或双环的C6-12-芳基，
Ra和Rb相同或不同，各为氢、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、-CH2-O-C1-4-烷基、苯基或苄基，
Rc和Rd各为氢或共为一个连接键，和
R5为氢、C1-4-烷基或C3-7-环烷基，以及它们的异构体和酸加成盐。
取代基RA可在A环中位于5-8位，优选5、6或7位。
烷基包括直链和带侧链地取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
卤素总是指氟、氯、溴和碘。
环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
作为有1-2个氮原子的苯并稠合的杂芳基，可以提到例如喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并咪唑。一般来说，它们有两个环，各环可为四、五、或六节环，通常总共有8-12个环原子。
如果RA代表一个取代的含氮杂芳基，那么可以提出例如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑。
双环烷基R2定义为双环庚基和双环辛基。可以列举例如苯基、联苯基、萘基和茚基作单或双环的芳基R2。
杂芳基RA、苯基R1和芳基R2的取代基可出现一至两次。位于任意位置。
作为RA的优选形式，可以考虑必要时由卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的喹啉、异喹啉和喹喔啉基，必要时单一的或双重的由卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基硫取代的三嗪，由C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R1取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪及由卤素取代的嘧啶、哒嗪和吡嗪基团。
R3优选-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2和异噁唑-3-基基团，其中R2含义为一个C3-7-环烷基或一个必要时取代的苯基。
生理学可容的酸加成盐可由公知的无机和有机酸衍生、例如由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸以及由链烷磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
或Ⅰ的化合物及其酸加成盐由于对苯并二氮受体有亲合力而被用作药品，并对苯并二氮已知的性能有部分增效作用，其特征在于，这些化合物例如起抗惊厥和抗焦虑作用，不是共济失调/松驰肌肉的。为了试验其抗焦虑作用，按Boissier等人在 Eur.J.Pharmacol.4，145-150（1968）所述的方法在4片试验中对化合物进行了测试。表中给出最少最低用药量（MED），它们在i.p.处理后提高了受罚鼠的运动的活性。
表
化合物 MED mg/kg i.p.
A 1.56
B 0.39
A＝6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯
B＝6-（2，6-二甲氧基-4-嘧啶基氧）-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯
由于本发明化合物在PTZ-症挛试验和4片试验中的良好有效性，因而特别适用于本处理癫痫和恐怖状态。
为了将本发明化合物用作药品，应将其制成一种药物制品形式，该制品除了含活性物质外，还含有适于肠内或胃肠外施用的药物有机或无机惰性载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、牛奶糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等等。
该药物制品可为固体形式，例如为药片、糖衣丸、栓剂、胶囊，也可为液体形式，例如为溶液、悬浮液或乳化液。必要时，还可含有助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用来改变渗透压的盐类或缓冲剂。
对于胃肠外应用，活性化合物在多羟基乙氧化的蓖麻油中形成的注射溶液或悬浮液、特别是含水溶液是特别适用的。
作为载体，可用界面活性助剂如胆酸盐或动、植物磷脂，但也可用它们的混合物以及质脂体或其组分。
对于口服，特别适用的是药片，糖衣丸或胶囊，有滑石粉和/或碳氢化合物载体或粘合剂，例如乳糖、玉米或土豆淀粉。也可以液体形式口服，例如作为汁，必要时可带有甜料。
本发明化合物以0.05至100mg活性物质的剂量单位裹入一种药理可接受的载体中。
本发明化合物通常的使用剂量为0.1至300mg/天，优选0.1至30mg/天，特别优选1-20mg/天，例如作为类似于安定的抗焦虑药。
本发明化合物以本身已知的方法制备，例如可由以下方法得到式Ⅰ的化合物：
a）使式Ⅱ的化合物
Ⅱ，
（式中R4和R3含义同上）与RAy（RA含义同上，y为卤素或一个活化基团）发生醚化反应，或者
b）使式Ⅲ的化合物
（式中R4含义同上，RA′为氢或RA，Z为氢、C1-4-烷氧基或一个活化的酸衍生物）与有机锂化合物，必要时在9位上导入一个保护基团后进行反应，生成式Ⅰ中R3＝-CO-R2时的化合物，或者
c）使式Ⅳ的化合物
（式中RA′为氢或RA，R4含义同上）与式Ⅴ的化合物
（式中Ra、Rb、Rc和Rd含义同上）环化成为式Ⅰ中R3为
的化合物，或者
（d）使式Ⅵ的化合物
（式中RA′为氢或RA，R4、Ra、Rc和Rd含义同上）与式Ⅶ的一种氧化腈
Rb-C≡N+-O-Ⅶ，
（式中Rb含义同上）环化成为式Ⅰ中R3为
的化合物，或者
e）使式Ⅷ的化合物
（式中RA′为氢或RA，R4含义同上）与式（R5CO）2O（式中R5含义同上）的一种化合物环化成为式Ⅰ中R3为的化合物，或者
f）使式Ⅸ的化合物
（式中RA′为氢或RA，R4含义同上，R6OH或一个活性酸衍生物）与式的一种化合物反应生成式Ⅰ中R3为的化合物，接着必要时除去保护基团，或进行酯基交换，或水解酯基团，或形成酸加成盐，或分离异构体。
工艺方案a）中取代基RA的导入按例如EP-A-237467所述的常见醚化方法进行。
可反应的化合物RA-y（式中y例如为卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或Triflat）在一种碱如碱土或碱金属的醇盐或氢氧化物、碱或碱土金属碳酸盐存在下于极性溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中在室温或提高的温度下反应，必要时可有相转移催化剂存在。
工艺方案b）中含义为-CO-R2的取代基R3的导入按WO91/09858所述方法进行。例如，使一种β-咔啉-3-羧酸烷基酯衍生物或其活性酸衍生物如羧酸咪唑酐与一种有机锂化合物R2Li在非质子极性溶剂如环或非环醚或烃中在-70℃至室温下反应。有利的是，在β-咔啉的9位上可以存在一个保护基团，如像甲苯磺酰基、甲磺酰基或一个三烷基甲硅烷基，它们在处理反应混合物时或随后以常见方法根据保护基团的种类不同而先后被除去。
方法c）和d）中式Ⅳ和Ⅵ化合物的环化加成按EP-A-305322所述的方法进行。加成在0℃-40℃温度下在一种非质子溶剂如脂肪醚或环醚、卤化烃、二甲基甲酰胺等中进行。必要时可向该反应加入在9位上受保护的β-咔啉衍生物。根据保护基团的种类不同，在处理反应混合物时或随后以常见方式通过用碱或酸处理再除去该保护基团。
氧化腈例如可以这样制备：使β-咔啉-3-羰基醛反应生成相应的肟，后者可在前述非质子溶剂中与卤代琥珀酰亚胺、叔丁氧基氯化物或次氯酸钠转化成氧肟酸卤化物。用碱如Na或K的醇盐、三烷基胺、蜜碱、DBU或二氮二杂环辛烷将由氧肟酸卤化物裂解去卤化氢，得到氧化腈，不经分离即可进行环化加成（R.Annunziate等，J.Chem.Soc.1987，529）。
工艺方案e）和f）中噁二唑取代基的导入按EP-161574所述方法进行。例如通过使β-咔啉-3-羧基酰胺肟与酸酐（R5CO）2O在室温至混合物沸点下进行反应来制备1，2，4-噁二唑-3-基-咔啉。
为了导入1，2，4-噁二唑-5-基取代基，使β-咔啉-3-羧酸或其活性酸衍生物如卤化物、咪唑化物或混合酐或羧酸烷基酯在醇盐存在下与一种偕胺肟
在非质子溶剂如烃像甲苯、乙醚或二甲基甲酰胺在室温或高温下反应。
如果需要进行酯基交换，可以采用EP-A-237467所述的方法，与碱金属醇盐或相应的醇在高温下反应，必要时加入四异丙酸钛作催化剂。叔丁酯基团的导入例如通过羧酸与叔丁氧基-双-二甲基-氨基甲烷反应完成。酯基的水解可以常见方式由酸或碱完成。例如用氢氧化钠或氢氧化钾在质子溶剂中或按EP-A-161574所述的方法进行。
异构体混合物可用常见方法如结晶、色谱分离或成盐作用分离成非对映体及对映体。
为了形成生理学可接受的酸加成盐，使式Ⅰ的化合物例如溶入少量醇中，并与一种所需酸的浓缩液相混合。
对于未描述制备方法的原料化合物，它们均为已知的，或类似于已知化合物，或者可用这里所述的方法制备。
例如，EP-A-130140描述了式Ⅱ中3-羧酸酯的制备。
下面用实施例进一步描述本发明。
例1
6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯
在室温下将1.3g氢氧化钾粉末掺入25ml二甲亚砜中。接着先向沉淀物中逐份加入3.14g 6-羟基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，随后滴入一种由2g 1-氯代异喹啉与2ml二甲亚砜形成的溶液。加热3小时到90-95℃浴温后，再一次加入375mg 1-氯代异喹啉，并加热至100℃2小时。浇到冰上，用冰醋调至pH值为5，吸出沉淀物，用醋酸乙酯洗涤。用二氯甲烷∶乙醇＝13∶1作洗提剂在硅胶上对残留物进行色谱分离。浓缩相应合并的馏份并重结晶后，得到2.5g（理论值的55%）熔点为10℃的6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
以类似的方式制备了：
6-（4-喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：165-167℃
6-（4-甲基-2-喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：174-176℃
6-（2-喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：108℃
6-（3-氯-2-喹喔啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：223-228℃
5-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：235-237℃
6-（5-甲苯磺酰基-2-吡啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：206-207℃
6-（2-甲苯磺酰基-5-吡啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：206-207℃
6-（5-溴-2-吡嗪基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：180-181℃
6-（5-溴-2-吡嗪基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔点：195-196℃
6-（2-甲硫基-4-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：209-210℃
6-（2-甲磺酰基-4-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：178-179℃
6-（5-三氟甲基-2-吡啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：215-216℃
6-（4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：130-132℃
6-（5-溴-2-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：211-212℃
6-（4，6-二甲基-2-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：84-85℃
6-〔4，6-双（甲基硫）-1，3，5-三嗪-2-基氧〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：167-170℃
6-（2，6-二甲氧基-4-嘧啶基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：159-161℃
6-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：159-162℃
6-（1，3，5-三嗪-2-基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：168-170℃
6-（5-甲基-2-吡嗪基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：180℃
6-（5-甲基-2-吡嗪基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔点：196℃
6-（5-甲基-2-吡嗪基氧）-3-（5-甲氧甲基-3-异噁唑基）-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔点：194-196℃
6-（5-甲基吡嗪-2-基）-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：175-177℃
6-（5-溴吡嗪-2-基）-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：227-228℃
6-（5-溴吡嗪-2-基）-氧-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：245-246℃
6-（6-甲氧吡啶-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：92-99℃
6-（5-氯吡嗪-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：223℃
6-（5-氯吡嗪-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔点：197℃
6-（6-甲氧吡啶-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔点：166℃
5-（5-三氟甲基吡啶-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点：206℃
5-（5-三氟甲基吡啶-2-基）-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔点：178-180℃
例2
6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉
使330mg 6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯在10ml甲苯中与0.62ml三乙胺和0.2三甲基氯硅烷混合，并加热至50-60℃浴温45分钟。浓缩至约6ml后，在氩气下冷却至-78℃，滴入1.25ml由二异丁基铝氢化物在己烷中形成的1.2摩尔浓度的溶液。在-78℃放置30分钟后，掺入3ml乙醇和0.75ml 1N的NaOH。掺入醋酸乙酯和很少量水。分离出有机相，在不干燥条件下浓缩。用己烷搅拌残余物，得到440mg 6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-碳醛。其中254mg放入2.5ml二甲基呋喃中，掺入67.5mg盐酸胲和69mg氢氧化钾粉末，并在室温下放置16小时。将沉积物浇到冰上，吸出沉淀物，用水冲洗。得到133mg 6-（1-异喹啉基氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-碳醛肟，熔点：215～218℃
使450mg这种肟溶于7ml二甲基甲酰胺中，并与218mg N-溴丁二酰亚胺一起在室温下搅拌30分钟。加入0.8ml三乙胺和0.16ml甲基炔丙基醚后，在室温下搅拌3小时。浓缩后在醋酸乙酯/水中分配，对有机相脱水、过滤并浓缩。先用二氯乙烷∶乙醇＝10∶1再用二氯乙烷∶乙醇＝12∶1在硅胶上对残留物进行两次色谱分离。对相应合并和浓缩的馏份重结晶后，得到200mg 6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-3-（5-甲氧甲基异噁唑-3-基）-β-咔啉，熔点：107-112℃（醋酸乙酯/己烷）。
例3
6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-3-苯甲酰基-β-咔啉
将476mg 6-（1-异喹啉基氧）-4-甲氧甲基-9-甲苯磺酰基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯放入10ml四氢呋喃中，在氩气氛下于-60℃掺入0.79ml由苯基锂在苯形成的0.9m的溶液。在-60℃下1小时后，在室温下搅拌16小时。用冰醋酸酸化沉积物并浓缩。使残留物在醋酸乙酯/水中分配，用饱和碳酸氢钠和食盐溶液先后洗涤有机相，脱水、过滤并浓缩。用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1在硅胶上对残留物进行色谱分离。合相应的馏份，浓缩并重结晶，得到30mg 6-（1-异喹啉基-4-甲氧甲基-3-苯甲酰基-β-咔啉，熔点：159-160℃（醋酸乙酯/己烷）。