新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物 【技术领域】
本发明涉及药物，具体涉及具有毒蕈碱受体拮抗作用的氨基甲酸酯衍生物，其盐类，其水合物或其溶剂化物，以及含有所述化合物的药物组合物。背景技术
在迄今为止对毒蕈碱受体所作的研究的基础上，人们已经知道化合物具有毒蕈碱受体拮抗作用时会引起支气管扩张、胃肠运动抑制、胃酸分泌的抑制、口干、瞳孔开大、膀胱收缩的抑制、少汗、心动过速等等。众所周知毒蕈碱受体至少以三种亚型存在。主要的是M1受体存在于脑等中，M2受体存在于心脏等中，M3受体存在于平滑肌和腺组织。
已知许多化合物对毒蕈碱受体具有亲合力。尤其是阿托品(Merck Index，11th ed.，p.138)主要用作镇痉剂，这是因为它对毒蕈碱受体具有高度亲合力并抑制其功能。然而，因为阿托品对所有亚型的毒蕈碱受体M1、M2和M3的亲合力几乎同等，以及拮抗作用无选择性(Seitai-no Kagaku(Medical Science)，42(5)，381(1991))，它会导致诸如心悸、口干、恶心、瞳孔开大等的副作用，这些副作用似乎是毒蕈碱受体拮抗作用(除了所需的作用)导致的。在这些副作用中，人们特别关心与M2受体有关的心脏副作用的改善。
近年来，对选择性地拮抗毒蕈碱受体的化合物进行了研究。例如，英国未审查已公开专利申请No.2,249,093揭示了具有下列通式的N-取代的哌啶-4-醇的酯衍生物：(在上式中R1至R5的定义参见上述公开的申请。)
然而，这些化合物对于毒蕈碱M3受体的选择性是不充分的，这些化合物在结构特性上与本发明的化合物明显不同，这些化合物在其基本结构中带有酯键。
作为揭示氨基甲酸酯衍生物的专利，可以引用未审查已公开的日本专利申请(公开)No.4-95071。该公开地专利申请揭示了具有下面结构的化合物：(在上式中R、R1、R2、X和Y的定义参见上述公开的申请。)
虽然该专利一般地揭示了在以上述通式表示的化合物中，可以带有至少一个取代基的苯基作为R2的例子，但实施例13仅仅揭示了带有4-联苯基(在对位带有苯基作为取代基的苯基)的化合物。
另一方面，本发明的化合物在其结构上明显不同，如在下面所述的式(I)中，与A环连接的X和Y是与A环上相邻的碳原子连接的(即Y总是位于X的邻位)。
而且，所揭示的上述化合物是作为具有抗健忘作用的化合物，而没有揭示与毒蕈碱受体有关的功能，所以这些化合物在药理作用上也与本发明的化合物明显不同。
另外，未审查已公开的日本专利申请(公开)No.62-209077揭示了由下式表示的化合物：(在上式中L、X、R1、R2和Z的定义参见上述公开的申请。)
即，从该通式的广义上看，该专利揭示了(式中各符号的定义参见上述公开的申请)作为Z和能通过氢键与NH基团连接的部分C-OR5(式中各符号的定义参见上述专利)作为X。
作为说明性的化合物，它揭示了一种脲衍生物，其中Z为1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-基基团，含有X的芳环为2-甲氧基苯基(在上述公开的申请中的实施例E14)，以及氨基甲酸酯衍生物，其中Z为8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基基团，含有X的芳环为2-苯氧基苯基(在上述公开的申请中的实施例E27)。
然而，本发明的化合物在结构上明显不同，其中在下面通式中的Y不是氧原子，且2-甲氧基苯基或2-苯氧基苯基不可能作为A环-Y-R1。另外也没有揭示上述化合物作为具有5-HT拮抗活性的化合物及其毒蕈碱受体拮抗作用，所以这些化合物在药理作用上也与本发明的化合物明显不同。
【发明内容】
本发明的发明者对于能对毒蕈碱M3受体显示选择性的拮抗作用的化合物进行了广泛的研究，并成功地开发出新颖的具有下面通式(I)的氨基甲酸酯衍生物，它们对于毒蕈碱M3受体具有优良的选择性拮抗作用，在此发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明涉及由下面通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物，其盐类、其水合物或其溶剂化物，以及含有所述化合物或其药学上可接受的盐类的毒蕈碱M3受体拮抗剂：其中各符号具有下列含义：
A环：苯环或吡啶环，
B环：在氮原子上可以带有取代基并可以交联的含氮饱和杂环，
R1：可以带有取代基的苯基、含有3至8个碳原子的环烷基或环烯基或者五员或六员含氮杂环基，
X：单键或亚甲基，
Y：单键、羰基、可以被羟基取代的亚甲基或由式-S(O)l-表示的基团，以及
l：0，1或2的整数。
本发明的化合物的优选实例为氨基甲酸酯衍生物或其盐类，其中在上述通式(I)中，B环是由下面通式(IIa)、(IIb)和(IIc)中任何一种所表示的基团：其中各符号具有下列含义(下文中相同)：
Z：由或表示的基团，
Z′：由或
Q-：阴离子，
R2：氢原子、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基-低级烷基、可以带有取代基的芳烷基、或者被含有1个或2个杂原子的杂环基取代的低级烷基，可以带有取代基并可以稠合。
R3：低级烷基、低级烯基、低级炔基、可以带有取代基的芳烷基或者被含有1个或2个杂原子的杂环基取代的低级烷基，可以带有取代基并可以稠合。
R4：低级烷基、低级烯基或低级炔基，
R5：低级烷基、低级烯基、低级炔基或芳烷基，
m和n：可以相同或不同，各为1至4的整数(条件是m＋n为3至5的整数)，
p：1至3的整数(条件是m＋p为3至5的整数)，
q：0或1，以及
r、s和t：可以相同或不相同，各为0至3的整数(条件是r＋s＋t为2或3)。
更优选的实例包括氨基甲酸酯衍生物或其盐类，其中B环是由通式(IIb)表示的基团，
氨基甲酸酯衍生物或其盐类，其中B环是由通式(IIc)表示的基团，
氨基甲酸酯衍生物或其盐类，其中R1是可以带有取代基的苯基或者五员含氮杂环基，或者
氨基甲酸酯衍生物或其盐类，其中B环是由通式(IIa)表示的基团，其中Z为由下式表示的基团：
另外，含有本发明的由上述通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物或其盐类作为活性组分的毒蕈碱M3受体拮抗剂是作为药物用于预防或治疗各种疾病，尤其是与毒蕈碱M3受体有关的疾病(包括呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、鼻炎等，泌尿道疾病，如在神经性频尿、神经性膀胱功能障碍、夜间遗尿、不稳定性膀胱功能障碍、膀胱痉挛、慢性膀胱炎等时的尿失禁、频尿等，以及胃肠道疾病，如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎等等)的毒蕈碱M3受体拮抗剂。
下面详细叙述本发明的化合物。
由A环表示的基团的实例包括苯环和吡啶环，X和Y结合的碳原子在A环上相邻。即Y总是连接在X的邻位。
由B环表示的“在氮原子上可以带有取代基并可以交联的含氮饱和杂环”是在由上述通式(IIa)、(IIb)或(IIc)表示的环结构中含有氮原子的饱和环。在通式(IIa)或(IIb)的B环中，m＋n或m＋p为3至5的整数，所以它是五员至七员环。通式(IIc)的B环将叙述如下。
下面说明当B环由通式(IIa)表示时的化合物(Ia1)(其中Z由表示)和化合物(Ia2)(其中Z由表示)。由通式(IIa)表示的B环的说明性实例包括五员至七员环，如吡咯烷环、哌啶环和六氢吖庚因环。
当B环由通式(IIb)或(IIc)表示时，在B环上均存在交联。在通式(IIb)中，一个氮原子和一个碳原子是桥头，而在通式(IIc)中，两个碳原子是桥头。当B环由通式(IIb)或(IIc)表示时，与氧原子连接的碳原子可以是环上任何碳原子。
下面说明当B环由通式(IIb)表示时的化合物(Ib1)(其中Z′由表示)和化合物(Ib2)(其中Z′由表示)。由通式(IIb)表示的B环的说明性实例包括五员至七员环，如奎宁环基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、1-氮杂二环[3.2.1]辛基等等，桥头碳原子或与其相邻的碳原子是较好的与氧原子连接的位置。
下面说明当B环由通式(IIc)表示时的化合物(Ic1)(其中Z由表示)和化合物(Ic2)(其中Z由表示)。
下面说明由通式(IIc)表示的B环，其中r、s和t的总和为3。p为1的情况列在左面一列，p为2的情况列在中间一列，p为3的情况列在右面一列。对于r、s和t的总和为2的情况也用相同的方法进行说明。下面的基团优选作为由通式(IIc)表示的B环。
虽然对于由“Q-”表示的季铵盐阴离子没有特别的限制，其说明性实例包括卤原子离子、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根等等，其中卤原子离子即卤离子(如氯离子、溴离子、碘离子等)是特别优选的。其它阴离子的说明性实例包括无机阴离子，如硝酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子等等，羧酸根离子，如甲酸根(HCOO-)、乙酸根(CH3COO-)、丙酸根、草酸根、丙二酸根等等，以及氨基酸阴离子，如谷氨酸等等。在上述卤离子中，溴离子或碘离子是优选的。这样，一种阴离子可以通过通常的离子交换反应转化成另一种更好的阴离子。
在此所用的术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。低级烷基的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。在这些基团中，含有1至4个碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)是优选的，甲基和乙基是更优选的，而甲基是最优选的。
“低级烯基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其说明性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、乙基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基等等。丙烯基和丁烯基是优选的，而丙烯基是更优选的。
“低级炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，其说明性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中，乙炔基和丙炔基是优选的，而乙炔基是更优选的。
在此所用的术语“环烷基-低级烷基”是指上述低级烷基上的任一氢原子被环烷基取代的基团，如环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环戊基甲基等等，其中环己基甲基和环戊基甲基是优选的。“环烷基”的说明性实例包括含有3至8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。其中，环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。而环丁基、环戊基和环己基是更优选的。
“芳烷基”是上述“低级烷基”中任一氢原子被芳基取代得到的基团，其说明性实例包括苄基、苯基乙基、苯基丙基、2-苯基丙基等等，其中苄基和苯基乙基是优选的。在此所用的术语“芳基”是指芳族烃基，优选含有6至14个碳原子的芳基。其说明性实例包括苯基、萘基、茚基、蒽基和菲基，其中苯基或萘基是优选的。
在此所用的术语“可以带有取代基的芳烷基”是指上述芳烷基中的芳基部分可以被一个或多个取代基取代。其说明性实例包括卤原子、羧基、硝基、氰基、羟基、三卤代甲基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级酰基、巯基、低级烷硫基、磺酰基、低级烷基磺酰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、氨磺酰基、低级链烷磺酰胺基、氨基甲酰基、氨基硫羰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、氨基、一或二低级烷基氨基、吡咯烷基、低级酰基氨基、脒基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、苯基等等。对于低级烷基，可以用一个或多个羟基、低级烷氧基、氨基和一或二低级烷基氨基进行取代。
“卤原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。当二个或多个卤原子取代时，可以使用这些原子的任何组合。另外，当取代基是卤原子时，对于取代基的数目没有特别的限制。
“三卤代甲基”的说明性实例包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氯溴甲基等等。其中三氟甲基是优选的。
“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。其中，含有1至4个碳原子的烷基的低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等)是优选的，而甲氧基和乙氧基是更优选的。
“低级烷氧羰基”的说明性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基等等。
“低级酰基”的说明性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等等，其中甲酰基、乙酰基和丙酰基是优选的。
在此所用的术语“低级烷硫基”是指巯基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，其说明性实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等等。
“低级烷基磺酰基”包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等等。
“低级烷基亚磺酰基”的说明性实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等等。
“低级链烷磺酰胺基”的说明性实例包括甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、异丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、戊磺酰胺基、己磺酰胺基等等。
在此所用的术语“一或二低级烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基上的一个或二个氢原子被上述低级烷基取代的氨基甲酰基，其说明性实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等等。
在此所用的术语“一或二低级烷基氨基”是指氨基上的一个或二个氢原子被上述低级烷基取代的氨基，其说明性实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等等。
在此所用的术语“低级酰基氨基”是氨基上一个或二个氢原子被上述低级酰基取代的酰基氨基，其说明性实例包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等等。
在此所用的术语“被含有一个或二个杂原子的杂环基取代的低级烷基，可以带有取代基并可以稠合”是指上述低级烷基被不饱和或饱和的单环或稠合杂环基取代形成的基团。所述杂环基团的优选实例有带有一个或二个杂原子的单环或二环不饱和杂环基团，所述杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。其说明性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、引哚基、吲唑基、吲嗪基(indozinyl)、喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘啶基(naphthylidinyl)、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑吡啶基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等等。其中，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢苯并呋喃基等是优选的。
这些杂环基团可以带有取代基，如低级烷基、氨基、硝基、氰基、卤原子、三苯甲基等等。
在“可以带有取代基的苯基”上的取代基的实例包括卤原子、硝基、氰基、三卤代甲基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基、巯基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基等等。其中，硝基、氨基、羟基、低级烷基和低级烷氧基是优选的。
“环烯基”的说明性实例包括含有3至8个碳原子的环烯基，如l-环丙烯基、2-环丙烯基、1环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基、2，4-环戊二烯基、2，5-环己二烯基、2，4-环庚二烯基、2，6-环庚二烯基等等，其中，2-环戊烯基和2-环己烯基是优选的。
在此所用的术语“五员或六员含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子作为除碳原子之外的环构成原子的基团，该基团也可以含有选自氧和硫的另一种原子，其说明性实例包括饱和杂环基(如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基等等)和芳族杂环基(如吡咯基(pyrolyl)、吡啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基等等)，其中哌啶基和吡咯基是优选的。
在某些情况下，本发明的化合物(I)可以含有一个或多个不对称碳原子，所以可以存在光学异构体(如(R)型、(S)型等等)以及外消旋体、非对映体等等。由于存在取决于取代基的双键，所以也可以存在几何异构体形式(如(Z)型、(E)型等等)。这些异构体的混合物和分离的形式均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物(I)中的一些可以与酸形成盐。这些盐类的实例包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等)或有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等等)的酸加成盐。另外，本发明的化合物(I)可以离析成水合物、与乙醇等的溶剂化物或多晶型物。(制备方法)
本发明的化合物(I)可以用各种制备方法进行制备。下面所述的是其典型的制备方法。第一种制备方法(在上面的反应式中，A环、B环、R1、X和Y的定义如前。)
本发明的化合物(I)可以通过使由通式(III)表示的异氰酸酯化合物与由通式(IV)表示的醇化合物进行缩合反应而得到。
该反应是通过在惰性溶剂中于室温至回流的温度下搅拌与该反应相应的数量的化合物(III)和化合物(IV)而进行的。
惰性溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亚砜等等，以及这些溶剂的混合物，可以根据各种反应条件任意选择溶剂。第二种制备方法(在上面的反应式中，A环、B环、R1、X和Y的定义如前，T1表示离去基团(如卤原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等等)。)
方法A：本发明的化合物(I)可以通过使由通式(V)表示的化合物与由通式(IV)表示的醇化合物反应而得到。
该反应是通过在上述惰性溶剂中在冰冷却的温度至室温(或于需要时加热)下搅拌与该反应相应的数量的化合物(V)和化合物(IV)而进行的。
为了加速反应，最好加入路易斯酸(如三异丙醇铝等等)或碱(如钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等等)。
方法B：本发明的化合物(I)可以通过使由通式(VI)表示的化合物与由通式(VII)表示的化合物反应而得到。该反应用与方法A相同的处理进行。第三种制备方法(在上面的反应式中，A环、B环、R1、X和Y的定义如前。)
本发明的化合物(I)可以通过使由通式(VIII)表示的化合物与由通式(IV)表示的醇化合物反应而得到。
该反应是通过在上述惰性溶剂中于加热下搅拌与该反应相应的数量的化合物(VIII)和化合物(IV)而进行的。
为了加速反应，最好加入碱(如钠、氢化钠等等)。第四种制备方法(在上面的反应式中，A环、R1、R2、X和Y的定义如前，B′环是B环上的Z为NH的环，T2是上述的离去基团或甲酰基。)
第四种制备方法是一个N-烷基化反应以制备带有低级烷基、低级烯基、低级炔基或芳烷基作为B环取代基R2的化合物(该反应在下文中称作N-烷基化反应)。
本发明的化合物(Ie)通过使由通式(Id)表示的化合物与由通式(IX)表示的化合物反应而得到。
该反应可以根据通常的N-烷基化反应进行。
(1)当化合物(IX)为烷基卤化物或烷基磺酸酯时：该反应是通过在上述惰性溶剂中于用冰冷却的温度至加热的温度下搅拌与该反应相应的数量的化合物(Id)和化合物(IX)而进行的。为了加速反应，最好加入碱(例如无机碱，如碳酸钾、碳酸钠等等，或有机碱，如三乙胺等等)。
(2)当化合物(IX)为醛时：该反应是一种脱水缩合反应，其中使与该反应相应的数量的化合物(Id)与醛(R2-CHO(IX))和一种还原剂反应。通过该烷基化反应，没有出现上述反应式中的化合物N-R2，而是生成化合物N-CH2-R2。
作为还原剂，使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等等。该反应是通过在醇或上述惰性溶剂中于冰冷却的温度至加热的温度下(在回流下)搅拌反应物而进行的。另外，也可以通过在常压或高压下在催化剂(如钯-碳、氧化铂等等)的存在下进行催化氢化而完成。第五种制备方法
由本发明的一种化合物(其中R2为可以带有取代基的芳烷基或被有1个或2个杂原子的杂环基取代的低级烷基，可以带有取代基，并可以稠合)制备本发明的另一种化合物(其中B环上的R2为氢原子)。在一种制备方法中，在惰性溶剂中于室温至加热温度下搅拌与该反应相应的数量的本发明的化合物(R2为上述取代基)和氯甲酸酯(如氯甲酸1-氯乙酯)，然后进行常用的溶剂分解。在另一种制备方法中，本发明的化合物(其中上述R2为苄基，可以带有取代基)在催化剂(如钯-炭、氧化铂、氢氧化钯等等)的存在下进行通常的氢化反应。第六种制备方法(在上面的反应式中，A环、B环、R1、R3、R4、R5、X、Y和Q的定义如前。)
在该制备方法中，通过化合物(If)(其中本发明的化合物的B环上的胺为仲胺或叔胺)的N-烷基化反应制备季铵化合物(Ig)，即本发明的化合物中的B环带有下式的基团的化合物或作为Z或Z′这样，(条件是q＝0)，化合物(If)是由通式(Ia1)、(Ib1)或(Ic1)表示的化合物，而化合物(Ig)是由通式(Ia2)、(Ib2)或(Ic2)表示的化合物。当化合物(If)是仲胺时，季铵化合物(Ig)是通过使1mol化合物(If)与至少2mol烷基化剂(XI)反应得到的。
该反应是通过在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺、氯仿、苯、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃等等)中在冰冷却的温度至室温(或于需要时加热)下搅拌与该反应相应的数量的化合物(If)和烷基化剂(XI)进行的。
烷基化剂的实例包括低级烷基卤化物、低级烷基-三氟甲烷磺酸酯、低级烷基-对甲苯磺酸酯、低级烷基-甲磺酸酯等等。其中优选的是低级烷基卤化物。第七种制备方法(在上述反应式中，A环、B环、l、R1、X和Y定义如前。)
在本制备方法中，通过氧化本发明化合物的B环的胺是叔胺化合物(If)或硫化物(Ii)制得N-氧化物(Ih)或亚砜或砜(Ij)。
该反应是在惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等，醇如甲醇、乙醇等，水或它们的混合溶剂中，在冰冷却的温度至室温或于必要时在加热温度下，通过搅拌化合物(If)或(Ii)与适量或过量的氧化剂进行反应的。
氧化剂的例子有：有机过氧酸如间氯过苯甲酸等、高碘酸钠、过氧化氢等。第八种制备方法(在上述反应式中，A环、B环、R1、X和Y定义如前，Alk指芳烷基R2或R3的低级烷基部分，D环指芳基部分。)
该制备方法用于制备一种化合物，在该化合物中可有一个取代基的芳烷基的芳基部分被脒基所取代。即，可用方法(i)、(ii)或(iii)合成具有脒基的化合物(Ij)。
(i)一种将腈转化成亚胺酸酯，然后与胺缩合的方法。
在-40-0℃，在氯化氢气体的存在下，使腈化合物(Ii)与醇(如甲醇、乙醇等)反应，使之转化成亚胺酸酯，随后使该产物与氨、胺或铵盐(如碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等)反应。就溶剂而言，可使用甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃等。
(ii)一种将腈转化成硫代酰胺，然后转化成硫代亚胺酸酯，再与胺缩合的方法。
在有机碱(如甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶等)的存在下，使腈化合物(Ii)与硫化氢反应，制得硫代酰胺化合物。也可以在氯化氢的存在下，使二硫代磷酸(O，O-二乙酯)与腈化合物(Ii)反应制得硫代酰胺化合物。
使硫代酰胺与低级卤烷(如碘甲烷、碘乙烷等)反应生成硫代亚胺酸酯，随后使该产物与氨、胺或铵盐(如碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等)反应。就溶剂而言，可使用甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃和乙酸乙酯等。
(iii)一种将胺、铵盐、金属氨化物和格氏试剂(Grignard′s reagent)直接加成于腈的方法。
在合适的溶剂中，或无溶剂的情况下，将各种试剂(如氨、氯化铵、硫氰酸铵、硫氰酸烷基铵(alkyl ammonium thiocyanate)、MeAl(Cl)NH2、NaNH2、(CH3)2NMgBr等加成于腈化合物(Ii)从而有效地合成感兴趣的化合物。就溶剂而言，可使用氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等。有时，当加入碱如氢化钠等或酸如氯化铝、对甲苯磺酸等作为催化剂时可明显地加快反应的速度。该反应可在冷却的温度至室温或于加热温度下进行。(其它制备方法)
一种R2这一可有取代基的芳烷基的芳基部分是氨基苯基的本发明化合物可由另一种所述的芳基部分是硝基苯基的本发明化合物制得。在一种制备方法中，该感兴趣的化合物是在室温或加热温度下，在催化剂(如阮内镍、钯炭、钯、氧化钯、氢氧化钯等)的存在下，通过所述芳基部分是硝基苯基的本发明化合物的氢化反应制得的。在另一个制备方法中，该感兴趣的化合物是在冰冷却的温度至室温，或必要时在加热温度下，在活性溶剂中，在反应所需的相当量的金属(如铁粉、锡、锌等)的存在下，通过将所述的芳基部分是硝基苯基的本发明化合物的还原而制得的。
一种有羟基取代的亚甲基Y的本发明化合物可通过Y是羰基的本发明化合物制得。即，在活性溶剂(如醇等)中，在还原剂(如硼氢化钠等)的存在下，于冷却的温度至室温通过还原本发明的含羰基的化合物而制得。
在生产本发明的化合物时，在某些情况下需要对官能团进行保护。在这种情况下，可增加适当的去保护步骤用常规的方法进行制备。
生成的本发明化合物可分离和纯化成游离形态，或用常用的成盐方法制成盐。这种分离和纯化是通过常规的化学操作进行的，如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶、各种色谱方法等。工业适用性
本发明化合物对毒蕈碱M3受体具有亲合力和选择性。并作为M3受体拮抗用于防止和治疗各种与M3受体相关的疾病，尤其是呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、鼻炎等，沁尿道疾病，如在神经性频尿、神经性膀胱功能障碍、夜间遗尿、不稳定性膀胱功能障碍、膀胱痉挛、慢性膀胱炎等时的尿失禁、频尿等，以及胃肠道疾病，如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎等等。
特别是本发明化合物对存在于平滑肌、腺组织等的M3受体具有较高的选择性，超过了存在于心脏等的M2受体，所以作为对心脏等几乎不产生副作用的M3受体拮抗剂，尤其是作为慢性支气管炎、哮喘、鼻炎、及前面提到的尿失禁、频尿、夜间遗尿、过敏性肠综合征、慢性阻塞性肺病等的预防和治疗药物，它们是相当有用的。
用下列试验确认本发明化合物对毒蕈碱受体的亲合力及其拮抗作用。毒蕈碱受体结合试验a.膜的制备
分别从200-350g重的Wistar雄性大鼠(购自日本SLC)切除心脏和下颌腺，各与5体积20mM HEPES缓冲液(含100mM氯化钠和10mM氯化镁，pH＝7.5，下面称为HEPES缓冲液)相混合，并在冰冷却下形成匀浆。然后经纱布过滤，并在4℃，以50,000×g超速离心10分钟，将得到的颗粒状物悬浮在HEPES缓冲液中，再在4℃，以50,000×g超速离心10分钟。得到的颗粒状物悬浮在HEPES缓冲液中并保存在-80℃。使用时融化所得到的样本进行下列试验。b.毒蕈碱M2受体结合试验
本试验使用经改进的Doods等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，257-262，1987)。在25℃将心脏膜、氚标记的二苯乙醇酸奎宁环酯和每种供试化合物在0.5ml HEPES缓冲液中保温45分钟，然后与5ml HEPES缓冲液混合，用玻璃滤器(Whatman GF/B)抽滤，滤器用5ml HEPES缓冲液洗涤三次。用液体闪烁计数器测量吸附在滤器上的氚标记二苯乙醇酸奎宁环酯的放射性。在这种情况下，通过加入1μM的阿托品测定非特异性结合。以离解常数(Ki)表示的本发明化合物与毒蕈碱M2受体的亲合力可根据Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.，22，3099，1073)，从每个供试化合物抑制氚标记的配体二苯乙醇酸奎宁环酯结合50％的浓度(IC50)算得。c.毒蕈碱M3受体结合试验
用相同于上面描述的毒蕈碱M2受体结合试验的方法进行本试验，但此时使用下颌腺膜并使用氚标记的N-甲基莨菪胺作为标记的配体。
结果：表1列出了使用本发明化合物的典型样品进行上述试验的结果。由表1可见，本发明化合物(I)对M3受体的Ki值为10-8-10-10M，因此其结合能力比M2的情况高出10倍以上。
表1 实施例 Ki(nM) M2/M3 M2结合试验 M3结合试验 1 2 3 4 7 25.9 100 14.4 5.89 14.7 0.94 4.89 0.56 0.39 0.57 27.6 20.4 25.7 15.2 25.8 比较例 化合物A 阿托品 400 0.98 95 0.39 4.2 2.5化合物A：披露在GB2249093中的化合物(I)阿托品：Merck Index(11版，P138)毒蕈碱受体拮抗试验(体内)a.对豚鼠进行支气管痉挛的试验
本试验是根据Konzett等的方法(Arch.Exp.Path.Pharmak.，195，77-74，1940)进行的，在氨基甲酸乙酯的麻醉(1.5g/kg，i.p.)下，将一根插管插入Hartley雄性豚鼠(400-700g)的气管内并与一人工呼吸机相连接。为了停止其自发的呼吸，向其施用加拉明(2mg/kg，i.v.)。使用Ugo Basile制的支气管痉挛传感器测量支气管痉挛。经过醋甲胆碱(methacholine)给药(5μg/kg，i.v.)两次诱发可重现的支气管痉挛后，每个供试化合物通过插在颈外静脉中的导管给药，3分钟后，用醋甲胆碱再次诱发支气管痉挛。计算每个供试化合物给药后对支气管痉挛的抑制率，将给药前支气管痉挛抑制50％的化合物剂量作为ID50值。
结果：典型化合物的值列于表2。本发明化合物(I)显示出优秀的ID50值。
表2 实施例 支气管痉挛试验 ID50(mg/kg i.v.) 1 3 4 7 0.0045 0.0038 0.0082 0.0054 阿托品 0.00080b.大鼠的节律性膀胱收缩试验
在氨基甲酸乙酯(1.0g/kg，s.c.)的麻醉下，将每只Wistar雌性大鼠(140-200g)的两侧输尿管刚好在远离肾的一端进行结扎。通过经尿道插入膀胱的导管将0.5-1ml的生理盐水注入膀胱以诱发节律性膀胱收缩，并用压力传感器测量膀胱内的压力。当观察到5分钟或更长时间的稳定的节律性收缩之后，经颈外静脉累积地给予各每个供试化合物，给药后5-10分钟测量膀胱内的压力。计算供试化合物给药后对膀胱收缩峰值的抑制率，将给药前膀胱收缩峰值抑制30％的化合物剂量作为ED30值。
典型化合物的结果列于表3。本发明化合物显示出优秀的ED30值。c.大鼠的唾液分泌试验
用氨基甲酸乙酯(0.8g/k，i.p.)麻醉Wistar雄性大鼠(6周龄)。用每个供试化合物(对照组为溶剂)给药后15分钟，以0.8μmol/kg的剂量给予氧化震颤素。每种药物都通过股静脉(femural vein)给药。收集并称重给予氧化震颤素后5分钟内分泌的唾液。计算相对于对照组的唾液分泌量的抑制率，将对照组唾液分泌量抑制50％的化合物的剂量作为ID50值。
结果：典型化合物的值列于表3。阿托品和盐酸奥昔布宁的ID50值与上述大鼠节律性膀胱收缩试验中的ED30值相似，但本发明化合物的ID50值比上述ED30值小5-10倍，由此显示出其对唾液分泌具有相对较弱的作用。
表3 实施例 节律性膀胱收缩试验 ED30(mg/kg i.v.) 唾液分泌试验 ED50(mg/kg i.v.) 2 4 15 61 0.018 0.014 0.058 0.029 0.11 0.10 0.36 0.14 阿托品 奥昔布宁 0.009 0.24 0.0084 0.18
从上述毒蕈碱M3受体亲合力试验和毒蕈碱M3受体拮抗试验(体内)结果来看，本发明化合物(I)对M3受体显示出选择性和较高的亲合力，以及优秀的抗体内节律性膀胱收缩和支气管痉挛的毒蕈碱M3受体拮抗作用。因此，可以确定本发明化合物(I)选择性地拮抗毒蕈碱M3受体。另外，它的副作用(如口干等常规抗胆碱能药常见的副作用)很小。
使用通常用于药物制剂的载体、赋形剂和其它添加剂可制备至少含有一种作为活性组分的本发明其或其盐的药物组合物。
就药用载体和赋形剂而言，可使用无毒的固体或液体药用材料。它们的例子包括：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用的材料。
本发明的制剂可以以片剂、丸剂、胶囊、颗粒、粉剂、溶液等剂型的形式口服给药，或以注射剂如静脉注射剂、肌肉注射剂等、栓剂、透皮吸收制剂、吸入剂、膀胱内注射等剂型不经肠道给药。尽管使用的剂量取决于每个病人的疾病症状、年龄、性别等具体情况，但在口服给药的情况下，每个成年人每天的剂量一般为0.05-100mg，并且日剂量可在一天内一次给药或在一天内分2-4次给药。当根据症状需要静脉给药时，每个成年人每天的剂量一般为0.007-l0mg，可在一天内一次给药或分成几次给药。
本发明用于口服给药的固体组合物可制成惰性片剂、粉剂、颗粒等剂型。在这种固体组合物中，至少一种活性组分与至少一种惰性稀释剂相混合，这种稀释剂的例子有乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁等。通常，除了惰性稀释剂之外该组合物还含有添加剂，例如，润滑剂如硬脂酸镁等、崩解剂如羧甲基纤维素钙等、稳定剂如乳糖等以及增溶剂如谷氨酸、天冬氨酸等。有时需要对片剂或药丸涂上一层胃溶或肠溶膜如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等。
用于口服给药的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆、酏剂等，并且一般含有惰性稀释剂如纯水、乙醇等。除了惰性稀释剂之外，这种组合物还可含有助剂如湿润剂、悬浮剂等，增甜剂、香料、芳香剂、防腐剂等。
用于胃肠外给药的注射剂包括灭菌的水溶液或非水溶液、悬浮剂和乳剂。水溶液和水性悬浮剂的例子有注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶液及其悬浮剂的例子有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油等、醇如乙醇等和吐温80(Polysor-bate80)。这种组合物还可含有助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸和天冬氨酸)等。这种组合物经过如除菌过滤、掺入杀菌剂或辐射进行消毒。预先制备的灭菌的固体组合物可在使用前先溶解在注射用灭菌水或灭菌溶剂中。
实施本发明的最佳方式
下面给出本发明的实施例用于说明本发明。本发明的化合物不限于下列实施例描述的化合物，并且本发明化合物不仅包括前面提到的通式(I)表示的化合物，而且还包括它们的盐、水合物、溶剂化物、几何和旋光异构体以及它们的多晶型物。比较例1
在冰冷却下，在5分钟内向5.02g 1-(2-氨基苯基)吡咯和3.83g三乙胺的二氯甲烷溶液(50ml)中滴入3.28g氯甲酸甲酯，得到的混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，再向混合物中加入3.83g三乙胺并在5分钟内滴入3.28g氯甲酸甲酯，然后将得到的混合物在室温下搅拌6小时。再在冰冷却下向混合物中加入3.83g三乙胺并在5分钟内滴入3.28g氯甲酸甲酯。然后在室温下将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物与100ml水相混合，分离出形成的有机层并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1.34g 1，3-双[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]脲无色固体。
红外吸收光谱νmax(KBr)cm-1：3320，1662，1550
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：6.30(4H，dd，J＝2.5Hz，1.8Hz)，6.46(2H，s)，
6.71(4H，dd，J＝2.4Hz，1.9Hz)，7.10-7.16(2H，m)，7.20-7.26(2H，
m)，7.32-7.38(2H，m)，8.04(2H，d，J＝7.3Hz)
用与比较例1相同的方法制得下列化合物。比较例2
1，3-双[2-(2-环己烯-1-基)苯基]脲；
原料化合物：2-(2-环己烯-1-基)苯胺、氯甲酸乙酯；
质谱数据(m/z，FAB)：373(M+＋1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.35-1.50(2H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.90-2.20(6H，m)，3.65-3.75
(2H，m)，5.63(2H，dm，J＝10.3Hz)，5.94(2H，dm，J＝10.3Hz)，7.00-
7.20(6H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.18(1H，s)实施例1
在室温下向1.98g 2-联苯基羧酸和1.11g三乙胺的甲苯溶液(50ml)中滴入2.89g磷酸二苯酯酰叠氮，然后在60℃搅拌1.5小时。再加入1.27g 3-奎宁环醇后加热回流6小时。反应混合物冷却至室温并依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤，得到的有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到2.47g N-(2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色固体。将该固体溶于30ml乙醇中并与4ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，在减压下蒸去溶剂，残留的固体在异丙醇-二乙醚中重结晶，得到2.23g一盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。熔点：137-138℃(i-PrOH-Et2O)元素分析(对C20H23N2O2Cl·0.8H2O)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 64.35 6.64 7.50 9.50测定值 64.38 6.62 7.36 9.50实施例2
向1.00g 1，3-双[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]脲和1.05g 3-奎宁环醇在甲苯(30ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入30mg氢化钠(60％，在矿物油中)，反应混合物加热回流6小时。冷却后，反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释，再用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到0.58g N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯淡黄色油状物。将该油状物溶于5ml乙醇中并与1ml 4N氯化氢乙酸乙酯溶液混合，然后在减压下蒸去溶剂，残留物在乙醇-二乙醚中重结晶，得到0.35g一盐酸N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。熔点：183-185℃(EtOH-Et2O)元素分析(对C18H22N3O2Cl·0.2H2O)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 61.52 6.42 11.96 10.09测定值 61.59 6.37 11.95 10.36实施例3
向0.46g N-(2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯的2-丁酮(5ml)溶液中加入0.16ml碘甲烷，混合物在室温搅拌5.5小时然后在低于5℃的温度下放置过夜。然后过滤得到沉淀的晶体，该晶体用二乙醚洗涤得到0.58g碘化3-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎宁环鎓淡黄色晶体。
熔点：220-221℃(2-丁酮)元素分析(对C21H25N2O2I)
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 54.32 5.43 6.03 27.33测定值 54.16 5.43 5.89 27.36实施例4
在室温下向2.00g 2-联苯基羧酸和1.22g三乙胺的甲苯溶液(30ml)中滴入3.10g磷酸二苯酯酰叠氮，反应混合物在90℃搅拌20分钟。然后，使该混合物与4.00g对甲苯磺酸(4-奎宁环)酯和1.50g三乙胺的二甲基甲酰胺溶液(10ml)混合，再加热回流3小时。用空气冷却后，加入30ml乙酸乙酯，再用水洗涤两次。最后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝29/1-9/1)纯化得到1.82gN-(2-联苯基)氨基甲酸(4-奎宁环)酯浅棕色固体。将该固体溶于30ml乙醇中并与3ml 4N氯化氢乙酸乙酯溶液混合，然后在减压下蒸去溶剂，所得固体在乙醇-二乙醚中重结晶，得到0.91g一盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：225-226℃(EtOH-Et2O)
元素分析(对C20H23N2O2Cl·0.2H2O)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 66.27 6.51 7.73 9.78测定值 66.25 6.53 7.73 9.76实施例5
向0.57g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-奎宁环)酯的2-丁酮溶液(5ml)中加入0.11ml碘甲烷，反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂后，加入丙酮使残留物固化，然后在乙腈中重结晶得到0.49g碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎宁环鎓无色晶体。
熔点：123-125℃(乙腈)
元素分析(对C21H25N2O2I·1.8H2O)
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 50.77 5.80 5.64 25.55测定值 50.39 5.48 5.64 25.76实施例6
边搅拌边用溴甲烷向0.97g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-奎宁环)酯的2-丁酮溶液(10ml)鼓泡20分钟，并在室温下再搅拌1小时。然后滤出析出的晶体，用2-丁酮洗涤该晶体得到1.06g溴化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎宁环鎓无色晶体。
熔点：243-244℃(2-丁酮)
元素分析(对C21H25N2O2Br)
C(％) H(％) N(％) Br(％)理论值 60.44 6.04 6.71 19.15测定值 60.34 6.14 6.61 19.01实施例7
在室温向0.50g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.23g碳酸钾的乙腈悬浮液中滴入0.11ml碘甲烷，反应混合物在室温搅拌23小时。滤去不溶物并在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/7-5/1)纯化，得到0.36g碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1，1-二甲基哌啶无色固体。将该固体在甲醇-二乙醚中重结晶得到0.13g碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1，1-二甲基哌啶鎓无色晶体。
熔点：223-224℃(甲醇-二乙醚)
元素分析(对C20H25N2O2I·0.3H2O)
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 52.48 5.64 6.12 27.72测定值 52.12 5.46 6.02 28.05
用与实施例1相同的方法制备下列实施例8-10的化合物。实施例8
一氢溴酸N-(2-苄基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2-苄基苯甲酸
熔点：170-172℃(乙腈-异丙醇)
元素分析(对C21H25N2O2Br)
C(％) H(％) N(％) Br(％)理论值 60.44 6.04 6.71 19.15测定值 60.33 6.02 6.71 19.06实施例9
一草酸N-(2-苯基-3-吡啶基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2-苯基烟酸
形态：无色无定形物
元素分析(对C21H23N3O6·1.75H2O)
C(％) H(％) N(％)理论值 56.69 6.00 9.44测定值 56.88 5.74 9.12质谱数据(m/z，FAB)：324(M+＋1)红外吸收光谱νvmax(KBr)cm-1：1724，1636，1442，1246实施例10
一草酸N-(2-联苯基甲基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2-联苯基乙酸
熔点：73-76℃(EtOH-i-Pr2O)
元素分析(对C23H26N2O6·0.75H2O)
C(％) H(％) N(％)理论值 62.79 6.30 6.37测定值 62.67 6.43 6.06实施例11
向5.95g 2-苯基苯甲酸和3.34g三乙胺的甲苯溶液(150ml)中加入8.67g磷酸二苯酯酰叠氮，反应混合物在60℃搅拌1.5小时。然后加入6.51g 1-苄基-4-哌啶醇，混合物搅拌回流6小时。将反应溶液冷却至室温，然后依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/7-50/1)纯化得到11.27g N-(2-联苯基)氨基甲酸(1-苄基-4-哌啶)酯。将0.54g上述产物溶解在20ml乙醇中，加入0.5ml 4N氯化氢二噁烷溶液，减压除去溶剂，残留物在乙醇-二乙醚中重结晶得到0.46g盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸(1-苄基-4-哌啶)酯无色晶体。
熔点：183-184℃((EtOH-Et2O)
元素分析(对C25H27N2O2Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 70.99 6.43 6.62 8.38测定值 70.86 6.46 6.59 8.49
用与实施例11相同的方法制备下列化合物实施例12
一盐酸N-(2-苄基苯基)氨基甲酸(1-苄基-4-哌啶)酯。
原料化合物：2-苄基苯甲酸
熔点：218-222℃(EtOH-CH3CN)
元素分析(对C26H29N2O2Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 71.46 6.69 6.41 8.11测定值 71.43 6.70 6.47 8.07实施例13
在室温向11.0g N-(2-联苯基)氨基甲酸(1-苄基-4-哌啶)酯的1，2-二氯乙烷溶液(70ml)中滴入9.2ml氯甲酸(1-氯乙)酯，混合物搅拌回流3小时。将反应溶液冷却至室温并减压除去溶剂。残留物与70ml甲醇混合并搅拌回流过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入200ml碳酸氢钠饱和水溶液，并用氯仿萃取。得到的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用乙腈-二乙醚固化，得到5.96g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯无色固体。将0.76g上述固体在乙腈中重结晶得到0.40gN-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯无色结晶。
熔点：147-149℃(CH3CN)
元素分析(对C18H20N2O2)
C(％) H(％) N(％)理论值 72.95 6.80 9.45测定值 72.91 6.75 9.49实施例14
向0.50g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.20ml 4-甲基苯甲醛的1，2-二氯乙烷溶液(15ml)中以小量分批加入0.72g三乙酰氧基硼氢化钠，混合物在室温搅拌3天。然后使该混合物与盐水混合，用碳酸氢钠饱和水溶液将溶液调节至pH＝9，再用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1)纯化得到0.60g N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶]酯无色油状物。将该油状物溶于甲醇中并与0.14g乙二酸混合，减压除去溶剂。然后将以乙醇-二乙醚固化得到的固体产物在乙腈-二异丙醚中重结晶得到0.45g一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶]酯无色晶体。
熔点：103-107℃(CH3CN-i-Pr2O)
元素分析(对C28H30N2O6·0.2H2O)
C(％) H(％) N(％)理论值 68.06 6.20 5.67测定值 68.36 6.59 5.33
用与实施例14相同的方法制备下列实施例15-21的化合物。实施例15
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(3-羟基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：3-羟基苯甲醛
熔点：167-170℃(CH3CN-EtOH)
元素分析(对C27H28N2O7)
C(％) H(％) N(％)理论值 65.84 5.73 5.69测定值 65.79 5.68 5.73实施例16
半草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-羟基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：4-羟基苯甲醛
熔点：140-142℃(H2O-EtOH)
元素分析(对C26H27N2O5·1.75H72O)
C(％) H(％) N(％)理论值 65.19 6.42 5.85测定值 65.18 6.28 5.84实施例17
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(3-甲氧基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：间茴香醛
熔点：136-138℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C28H30N2O7)
C(％) H(％) N(％)理论值 66.39 5.97 5.53测定值 66.25 5.94 5.47实施例18
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：对茴香醛
熔点：137-134℃(CH3CN-i-Pr2O)
元素分析(对C28H30N2O7)
C(％) H(％) N(％)理论值 66.39 5.97 5.53测定值 66.06 5.92 5.48实施例19
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-甲硫基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：对甲硫基苯甲醛
熔点：149-150℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C28H30N2O6S)
C(％) H(％)N(％) S(％)理论值 64.35 5.79 5.36 6.14测定值 64.43 5.75 5.35 6.22实施例20
一富马酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(3，4-亚甲二氧基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：胡椒醛
熔点：167-162℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C30H30N2O8)
C(％) H(％) N(％)理论值 65.92 5.53 5.13测定值 65.63 5.52 5.08实施例21
二草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(4-二甲基氨基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：对二甲基氨基苯甲醛
熔点：149-152℃(CH3CN-i-Pr2O)
元素分析(对C31H35N3O10)
C(％) H(％) N(％)理论值 61.08 5.79 6.89测定值 60.97 5.76 6.86实施例22
在室温向1.0g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯的乙腈溶液(15ml)中加入0.93g碳酸钾和0.58g间氯甲基硝基苯，反应混合物在室温搅拌30小时。滤去不溶物，并在减压下浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝98/2)纯化残渣得到1.5g黄色无定形的N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间硝基苄基)-4-哌啶]酯。将0.62g上述产物在乙醇中重结晶得到0.20g N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间硝基苄基)-4-哌啶]酯无色晶体。
熔点：93-94℃(EtOH)
元素分析(对C25H25N3O4)
C(％) H(％) N(％)理论值 69.59 5.84 9.74测定值 69.63 5.82 9.68
用与实施例22相同的方法制备下列实施例23-32的化合物。实施例23
N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对硝基苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：对溴甲基硝基苯
熔点：117-118℃(EtOH)
元素分析(对C25H25N3O4)
C(％) H(％) N(％)理论值 69.59 5.84 9.74测定值 69.46 5.82 9.70实施例24
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间溴苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：间溴溴甲苯
熔点：158-160℃(MeOH-i-Pr2O)
元素分析(对C27H27N3O6Br)
C(％) H(％) N(％) Br(％)理论值 58.39 4.90 5.04 14.39测定值 58.33 4.86 5.03 14.13实施例25
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间氰基苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：间溴甲基苄腈
熔点：180-184℃(MeOH-EtOH)
元素分析(对C28H27N3O6)
C(％) H(％) N(％)理论值 67.06 5.43 8.38测定值 66.90 5.39 8.41实施例26
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间氟苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：间氟溴甲苯
熔点：185-186℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C27H27N2O6F)
C(％) H(％) N(％) F(％)理论值 65.58 5.50 5.66 3.84测定值 65.54 5.54 5.68 3.82实施例27
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(邻氯苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：邻氯氯甲苯
熔点：197-198℃(H2O-EtOH)
元素分析(对C27H27N2O6Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 63.47 5.33 5.48 6.94测定值 63.55 5.31 5.51 6.88实施例28
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间氯苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：间氯溴甲苯
熔点：158-159℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C27H27N2O6Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 63.47 5.33 5.48 6.94测定值 63.60 5.36 5.45 7.17实施例29
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(2-甲基苄基)-4-哌啶]酯。
原料化合物：邻甲基溴甲苯
熔点：185-186℃(Et2O-EtOH)
元素分析(对C28H30N2O6)：
C(％) H(％) N(％)理论值 68.56 6.16 5.71测定值 68.43 6.26 5.72实施例30
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间甲基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：间甲基氯甲苯
熔点：180-181℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C28H30N2O6)：
C(％) H(％) N(％)理论值 68.56 6.16 5.71测定值 68.52 6.16 5.68实施例31
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间三氟甲基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：间三氟甲基溴甲苯
熔点：150-151℃(EtOH)
元素分析：(对C28H27N2O6F3)：
C(％) H(％) N(％) F(％)理论值 61.76 5.00 5.14 10.47测定值 61.76 5.03 5.12 10.76实施例32
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间甲氧基羰基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：间溴甲基苯甲酸甲酯
熔点：115-116℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C29H30N2O8·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 64.61 5.70 5.20测定值 64.66 5.59 5.21实施例33
将1.1g N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间硝基苄基)-4-哌啶]酯溶解在50ml甲烷中，在氢气氛中，在阮内镍的存在下进行催化还原。滤去阮内镍并除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1)纯化，得到0.68g淡黄色无定形的N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间氨基苄基)-4-哌啶]酯。将上述产物溶于10ml甲醇中并与2ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液混合，在减压下蒸去溶剂，将得到的淡黄色固体在乙醇-二异丙醚中重结晶得到0.15g二盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(间氨基苄基)-4-哌啶]酯无色晶体。
熔点：189-193℃(EtOH-i-Pr2O)
元素分析：(对C25H29N3O2Cl2·H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 60.98 6.35 8.53 14.40测定值 61.25 6.16 8.32 14.06
用相同于实施例33所描述的方法制备下列化合物。实施例34
二草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对氨基苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对硝基苄基)-4-哌啶]酯
熔点：117-114℃(CH3CN-i-Pr2O)
元素分析：(对C29H31N3O10·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 59.43 5.42 7.17测定值 59.43 5.34 7.22实施例35
向以冰冷却的0.64g N-[4-(羟甲基)苄基]三氟乙酰胺和0.33g三乙胺的二氯甲烷溶液(12ml)中滴入0.23ml甲磺酰氯，反应混合物在室温搅拌3小时，然后将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在5ml二甲基甲酰胺中，将该混合物滴入0.74g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.37g碳酸钾在冰冷却的二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1)纯化得到1.19g淡黄色油状的N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对三氟乙酰胺基甲基苄基)-4-哌啶]酯。将上述产物溶解在20ml甲醇中，并与4ml水和0.20g碳酸钾混合，然后在室温搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂并将残留物与水混合，用氯仿-2-丙醇萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥再在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在20ml乙醇中并与1.5ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，然后减压除去溶剂。得到的残留物在乙醇-二乙醚中结晶，再在乙醇-二乙醚中重结晶，得到0.47g二盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对氨基甲基苄基)-4-哌啶]酯无色晶体。
熔点：225-229℃(EtOH-Et72O)
元素分析：(对C26H31N3O2Cl2·0.75H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 62.21 6.53 8.37 14.13测定值 62.57 6.30 8.36 13.84
用相同于实施例3描述的方法制备下列化合物。实施例36
碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-乙基奎宁环鎓
原料化合物：碘乙烷
熔点：243-245℃(分解)(2-丁酮)
元素分析：(对C22H27N2O2I)：
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 55.24 5.69 5.86 26.53测定值 55.08 5.61 5.82 26.80
用相同于实施例22描述的方法制备下列实施例37-40的化合物。实施例37
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(环己基甲基)-4-哌啶]酯
原料化合物：溴甲基环己烷
熔点：180-181℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C27H34N2O6)：
C(％) H(％) N(％)理论值 67.20 7.10 5.80测定值 66.99 6.97 5.82实施例38
一盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-苯乙基-4-哌啶]酯
原料化合物：溴乙苯
熔点：137-139℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C26H29N2O2Cl·0.5H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 70.02 6.78 6.28 7.95测定值 70.34 7.00 6.08 7.72实施例39
N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶]酯和N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-4-哌啶]酯的混合物
原料化合物：5-氯甲基-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑和6-氯甲基-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑
质谱数据(m/z，FAB)：669(M+＋1)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.15-1.30(1H，m)，1.35-1.50(0.5H，m)，1.50-1.60(1H，m)，
1.65-1.85(1.5H，m)，2.05-2.30(1.5H，m)，
2.50-2.65(0.5H，m)，3.20-3.45(2H，m)，4.30-4.50(1H，m)，
6.35-6.40(1H，m)，6.80-7.25(7H，m)，7.25-7.65(19H，m)，
7.80(0.5H，s)，7.86(0.5H，s)，8.61(1H，d，J＝8.8Hz)实施例40
二盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶]酯
原料化合物：盐酸2-氯甲基吡啶
熔点：144-150℃(EtOH-CH3CN)
元素分析：(对C24H27N3O2Cl2·H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 60.25 6.11 8.78 14.82测定值 60.51 5.85 8.81 14.75
用相同于实施例14描述的方法制备下列实施例47-45的化合物。实施例41
草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-糠基-4-哌啶]酯
原料化合物：2-糠醛
熔点：163-164℃(EtOH-AcOEt)
元素分析：(对C25H26N2O7)：
C(％) H(％) N(％)理论值 64.37 5.62 6.01测定值 64.28 5.61 5.96实施例42
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(对氯苄基)-4-哌啶]酯
原料化合物：对氯苯甲醛
熔点：172-173℃(EtOH)
元素分析：(对C27H27N2O6Cl·0.25H72O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 62.91 5.38 5.43 6.88测定值 62.88 5.21 5.42 7.00实施例43
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶]酯
原料化合物：3-糠醛
熔点：165-166℃(EtOH)
元素分析：(对C25H26N2O7)：
C(％) H(％) N(％)理论值 64.37 5.62 6.01测定值 64.15 5.68 5.88实施例44一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(2-噻吩甲基)-4-哌啶]酯
原料化合物：2-噻吩甲醛
熔点：103-105℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C25H26N2O6S·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％) S(％)理论值 61.65 5.48 5.75 6.58测定值 61.69 5.52 5.59 6.56实施例45
一草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(3-噻吩甲基)-4-哌啶]酯
原料化合物：3-噻吩甲醛
熔点：147-149℃(AcOEt-CH3CN)
元素分析：(对C25H26N2O76S)：
C(％) H(％) N(％) S(％)理论值 62.23 5.43 5.81 6.65测定值 62.20 5.42 5.77 6.65
用相同于实施例1描述的方法制备下列实施例46-48的化合物。实施例46
一盐酸N-(2-苯甲酰苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2-苯甲酰苯甲酸
熔点：236-238℃(分解)(EtOH)
元素分析：(对C21H23N2O3Cl·0.1H72O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 64.89 6.02 7.21 9.12测定值 64.84 5.97 7.19 8.97实施例47
一盐酸N-(2′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2′-甲基-2-联苯基羧酸
熔点：195-196℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C21H25N2O2Cl)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 67.64 6.76 7.51 9.51测定值 67.41 6.75 7.50 9.39实施例48
一富马酸N-(2′-硝基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯
原料化合物：2′-硝基72-联苯基羧酸
熔点：156-157℃(CH3CN-Et2O)
元素分析：(对C24H25N3O8)：
C(％) H(％) N(％)理论值 57.77 5.07 9.19测定值 57.78 5.13 9.32实施例49
向N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基-4-哌啶]酯和N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基-4-哌啶]酯的混合物0.97g的丙酮溶液(30ml)中加入15ml 1N盐酸，反应混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下将反应混合物浓缩，加碳酸氢钠饱和水溶液将它的pH值调节至9，再用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸去溶剂得到0.71g无色油状的N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯。将0.55g上述产物溶解在20ml乙醇中并与0.11g草酸混合，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1-5/1)纯化得到0.20g倍半草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯无色固体。将上述产物在乙醇-二乙醚中重结晶得到0.1g倍半草酸N-(2-联苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯无色晶体。
熔点：197-193℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C29H29N4O8·H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 60.10 5.39 9.67测定值 60.12 5.17 9.66实施例50
在氩气下将0.60g N-(2′-甲氧基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯的二氯甲烷溶液(6ml)冷却至-60℃，在-50℃或更低的温度下滴加3.7ml 1M三溴化硼-二氯甲烷溶液，将反应混合物搅拌3小时，在搅拌期间使温度逐渐升至-10℃。将反应混合物冷却至-50℃并依次与3.0ml三乙胺和1.5ml甲醇混合，然后使温度恢复至室温，与水混合并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，再在减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝30/1-10/1)纯化得到0.25g N-(2′-羟基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯。将上述产物溶于10ml乙醇中并加入63mg草酸，然后在减压下蒸去溶剂，残留的固体在甲醇中重结晶得到0.18g一草酸N-(2′-羟基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：153-155℃(MeOH)
元素分析：(对C22H24N2O7·0.75H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 59.79 5.82 6.34测定值 59.64 5.94 6.36实施例51
向7.40g N-(2′-硝基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯的乙醇溶液(150ml)中加入0.80g 10％钯炭在氢气氛中进行催化氢化。滤去催化剂，在减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/28％氨水＝10/1/0.1)纯化，得到6.27g N-(2′-氨基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯淡黄色泡沫状物质。将2.53g上述产物溶解在50ml乙醇中并与4ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，在减压下蒸去溶剂，残留物加乙醇-二乙醚固化，将得到的1.69g固体产物在乙醇中重结晶两次，得到N-(2′-氨基-2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯与1.9分子盐酸生成的盐的无色晶体。
熔点：156-158℃(EtOH)
元素分析：(对C20H23N3O2·1.9HCl·H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 56.56 6.38 9.89 15.86测定值 56.19 6.61 9.89 15.67实施例52
在冰冷却下向1.91g N-(2-苯甲酰苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯的乙醇溶液(40ml)中分小份加入0.21g硼氢化钠，反应混合物在室温下搅拌3小时，减压下蒸去溶剂后，残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1-氯仿/甲醇/28％氨水＝10/1/0.1)纯化，得到1.08g N-[2-(α-羟基苄基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯淡黄色泡沫状物。将该产物溶解在20ml乙醇中，并与0.8ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，再在减压下蒸去溶剂。残留物加乙醇-二乙醚固化，然后在乙醇中重结晶得到0.34g一盐酸N-[2-(α-羟基苄基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：202-203℃(EtOH)
元素分析：(对C21H25N2O3Cl)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 64.86 6.48 7.20 9.12测定值 64.76 6.53 7.22 9.12实施例53
向0.93g N-[2-(2-环戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸乙酯和0.76g 3-奎宁环醇的甲苯溶液(30ml)中加入0.05g氢化钠(60％)，反应混合物在135℃搅拌过夜同时将形成的乙醇除去。将反应混合物冷却至室温并与盐水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝30/1)纯化，得到1.10g淡黄色油状的N-[2-(2-环戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯。将该产物溶解在30ml乙醇中，并与1.4ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，再在减压下蒸去溶剂。残留物加乙腈-乙酸乙酯固化，然后在乙醇-乙酸乙酯中重结晶得到0.44g盐酸N-[2-(2-环戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：187-182℃(EtOH-AcOEt)
元素分析：(对C19H25N2O2Cl·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 64.58 7.27 7.93 10.03测定值 64.78 7.14 7.90 10.20实施例54
向0.23g N-[2-(2-环己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯的乙醇溶液(5ml)中加入0.2ml 4N氯化氢二噁烷溶液和0.20g 10％钯炭，然后在氢气氛中进行催化氢化。滤去催化剂后，在减压下蒸去溶剂，残留物与碳酸氢钠水溶液混合，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在5ml乙醇中，加入26mg草酸，在减压下蒸去溶剂，然后在乙腈-二乙醚中重结晶得到0.08g草酸N-(2-环己基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：102-103℃(Et2O-CH3CN)
元素分析：(对C22H30N2O6·0.75H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 61.17 7.35 6.48测定值 61.29 7.33 6.50实施例55
将0.64g N-(2-联苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯溶解在15ml二氯甲烷中，然后在冰冷却下加入0.47g间氯过苯甲酸，反应混合物在室温下搅拌3.5天，反应溶液中与碳酸钠水溶液混合，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。得到0.4g N-(2-联苯基)氨基甲酸(1-氧化-3-奎宁环)酯无色固体，该产物在乙醇-二乙醚中重结晶得到0.29g N-(2-联苯基)氨基甲酸(1-氧化-3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：190-191℃(分解)(Et2O-EtOH)
元素分析：(对C20H22N2O3·0.2H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 70.24 6.60 8.19测定值 70.41 6.56 8.05实施例56
将1.00g N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯溶解在30ml乙醇中，得到的溶液与0.80ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液相混合，然后在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在25ml乙醇中，将得到的乙醇溶液在室温下滴至1.80g高碘酸钠水溶液(24ml)中，得到的混合物在室温下搅拌2天，然后与1.20g高碘酸钠水溶液(12ml)混合，再在室温下搅拌2天。在减压下浓缩反应溶液，得到的残留物与水混合并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到0.56g N-(2-苯磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯。该产物溶解在10ml乙醇中，并与0.4ml 4N氯化氢-二噁烷溶液混合，在减压下蒸去溶剂，加入乙酸乙酯使残留物固化，然后在乙醇-乙酸乙酯中重结晶得到0.35g盐酸N-(2-苯磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯无色晶体。
熔点：167-162℃(AcOEt-EtOH)
元素分析：(对C20H23N2O4SCl·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理论值 56.20 5.54 6.55 7.50 8.29测定值 56.18 5.43 6.52 7.39 8.23实施例57
向1.0g N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯的乙醇(20ml)溶液中加入0.8ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在25ml乙醇中，得到的溶液在室温下滴至0.60g高碘酸钠水溶液(8ml)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠饱和水溶液将残留物碱化，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥然后在减压下蒸去溶剂。残留物溶解在30ml甲醇中，并加入0.30g富马酸，在减压下蒸去溶剂。残留物在甲醇-乙腈中结晶，并在乙醇中重结晶，得到0.34g一富马酸N-(2-苯亚磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯。
熔点：178-179℃(EtOH)
元素分析：(对C24H26N2O7S)：
C(％) H(％) N(％) S(％)理论值 59.25 5.39 5.76 6.59测定值 59.02 2.35 5.73 6.68
用相似于实施例1中描述的方法制备下列化合物。实施例58
一盐酸N-(2-联苯基)氨基甲酸(3α-8-甲基氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酯。
原料化合物：托品
熔点：262-263℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C21H25N2O2Cl)：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值 67.64 6.76 7.51 9.51测定值 67.34 6.83 7.41 9.59
用相似于实施例53中描述的方法制备下列实施例59、60的化合物。实施例59
一盐酸N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯。
原料化合物：N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸甲酯。
熔点：237-233℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C20H23N2O2SCl)：
C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理论值 61.45 5.93 7.17 8.20 9.07测定值 61.32 5.90 7.14 8.25 9.33实施例60
二草酸N-(2-哌啶子基苯基)氨基甲酸(3-奎宁环)酯。
原料化合物：N-(2-哌啶子基苯基)氨基甲酸乙酯。
熔点：172-173℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C23H31N3O10·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 53.74 6.18 8.17测定值 53.72 6.15 7.97
用相似于实施例2描述的方法制备下列实施例61和62的化合物。实施例61
半草酸N-[2-(2-环己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎宁环)酯。
原料化合物：1，3-双[2-(2-环己烯-1-基)苯基]脲
熔点：98-100℃(CH3CN)
元素分析：(对C21H27N2O4·H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 64.76 7.51 7.19测定值 64.58 7.29 7.09实施例62
草酸N-[2-(2-环己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(1-苄基-4-哌啶)酯。
原料化合物：1，3-双[2-(2-环己烯-1-基)苯基]脲和1-苄基-4-羟基哌啶
熔点：118-121℃(EtOH-Et2O)
元素分析：(对C27H32N2O6·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％)理论值 66.86 6.75 5.78测定值 66.81 6.74 5.76实施例63
向0.30g N-(2-联苯基)氨基甲酸(4-奎宁环)酯的二丁酮(3ml)溶液中加入0.14g 3-溴丙烯，反应混合物在60℃搅拌3小时。冷却后，过滤收集析出的晶体，并用二乙醚洗涤该晶体，得到0.40g溴化1-烯丙基-4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]奎宁环鎓无色晶体。
熔点：182-183℃(2-丁酮)
元素分析：(对C23H27N2O2Br)：
C(％) H(％) N(％) Br(％)理论值 62.31 6.14 6.32 18.02测定值 62.28 6.15 6.28 17.89
用相似于实施例3中描述的方法制备下列实施例64-66的化合物。实施例64
碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-异丙基奎宁环鎓。
原料化合物：2-碘丙烷。
熔点：236-239℃(2-丁酮)
元素分析：(对C23H29N2O2I)：
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 56.10 5.94 5.69 25.77测定值 56.22 6.02 5.64 25.52实施例65
碘化4-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]-1-丙基奎宁环鎓。
原料化合物：1-碘丙烷。
熔点：217-218℃(分解)(2-丁酮)
元素分析：(对C23H29N2O2I)：
C(％) H(％) N(％) I(％)理论值 56.10 5.94 5.69 25.77测定值 56.02 5.92 5.70 25.84实施例66
碘化1-苄基-3-[[N-(2-联苯基)氨基甲酰]氧基]奎宁环鎓。
原料化合物：溴甲苯。
熔点：208-210℃(2-丁酮)
元素分析：(对C27H29N2O2Br·0.25H2O)：
C(％) H(％) N(％) Br(％)理论值 65.13 5.97 5.63 16.05测定值 64.98 5.88 5.65 16.18
实施例7-66中制备的本发明化合物的结构式列于下表中：
实施例A Y R1 X B 盐
实施例 A Y R1 X B 盐
实施例 A Y R1 X B 盐
实施例A Y R1 X B 盐
实施例A Y R1 X B 盐
实施例 A Y R1 X B 盐
实施例A Y R1 X B 盐
除了上面提到的实施例的化合物以外，其它本发明化合物列在下面。这些化合物可以根据上述的制备工艺和实施例描述的合成途径和方法进行合成，也可以根据本领域中熟练的技术人员不需要进行具体实验就能掌握的上述方法的改良法进行合成。
化合物A Y R1 X B
化合物A Y R1 X B
化合物A Y R1 X B
化合物A Y R1 X B配制实施例1
本发明化合物 5.0
乳糖 113.6
微晶纤维素 28.4
轻质二氧化硅 1.5
硬脂酸镁 1.5
用DC型混合器将15g本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素相混合。用辊式压缩机将该混合物压缩成形，得到经压缩的片状物。用锤磨机将该片状物粉碎，得到的粉状物经20筛网过筛。然后向过筛后的物料加入4.5g轻质二氧化硅和4.5g硬脂酸镁，并用DC型混合器混合。混合物用具有7.5mm直径的冲模/冲头系统的压片机压片，得到每片重量150mg的3000片片剂。配制实施例2
本发明化合物 5.0
乳糖 95.2
玉米淀粉 40.8
聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5
硬脂酸镁 1.5
羟丙基甲基纤维素2910 2.3
聚乙二醇6000 0.4
二氧化钛 1.1
纯滑石粉 0.7
使用流化床造粒机，将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g米淀粉相混合。另外，将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5g水中制得一种粘合剂溶液。使用流化床造粒机将粘合剂溶液喷在上述混合物上制备颗粒。向这种颗粒中加入4.5g硬脂酸镁并使用DC型混合器进行混合。混合产物用具有7.5mm直径的冲模/冲头系统的压片机压片，得到片重为150mg的3000片片剂。
另外在24.2g水中加入2.3g羟丙基甲基纤维素2910、0.4g聚乙二醇6000、1.1g二氧化钛和0.7g纯滑石粉形成悬浮液，制得包衣液。使用高速包衣机(High Coater)用包衣液将上述3000片片剂包衣，制得每片重154.5mg的膜包衣片。配制实施例3(液体吸入剂)
将10mg本发明化合物溶解在90ml生理盐水中，用相同的生理盐水将溶液总体积调节至100ml，将该溶液每份1ml分装在1ml容量的安瓿中，然后在115℃灭菌30分钟制得液体吸入剂。配制实施例4(粉末吸入剂)
本发明化合物 50μg
乳糖 450μg
总计 500μg
将5g本发明化合物与45g乳糖均匀混合，并将200mg该混合物装入粉末吸入器中制得粉末吸入剂(每次吸入500μg)。