一种盐酸瑞伐拉赞片及其制备方法.pdf

一种盐酸瑞伐拉赞片，含盐酸瑞伐拉赞分散体、崩解剂、润滑剂、填充剂或空白丸芯；制备方法为取各组分，将填充剂、崩解剂加入盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成盐酸瑞伐拉赞颗粒，干燥，过筛后加润滑剂，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。或取组分，将盐酸瑞伐拉赞分散体喷洒到空白丸心上进行上药，干燥，过筛后加崩解剂、润滑剂混合，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。本发明制备所得盐酸瑞伐拉赞片实现了药物增溶效果，能够提高盐酸瑞伐拉赞片的溶出度，即这两个药物在体内、体外溶出度显著提高，促进人体吸收，提高药效；利用本发明制备盐酸瑞伐拉赞片时，对设备要求不高，从而降低了生产成本。

1.  一种盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于，按照重量份数比，包含以下组分原料：盐酸瑞伐拉赞分散体1份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.1份、填充剂1～10份或空白丸芯1份。

2.  根据权利要求1所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于，所述的盐酸瑞伐拉赞分散体，由下列方法制得：将盐酸瑞伐拉赞和分散助悬剂分散于水或乙醇溶液中，然后研磨形成以质量分数计固含量为1～80％的盐酸瑞伐拉赞分散体，碾磨成≤200μm的盐酸瑞伐拉赞分散体。

3.  根据权利要求2所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的盐酸瑞伐拉赞与分散助悬剂的重量比为20:(1～10)。

4.  根据权利要求2所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的乙醇溶液体积浓度为1～90％。

5.  根据权利要求2所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的分散助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种的混合物。

6.  根据权利要求5所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的羟丙基甲基纤维素指型号为2910(1cP)～2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素。

7.  根据权利要求5所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的羟丙基甲基纤维素指型号为2910(1cP)～2910(15cP)的羟丙基甲基纤维素。

8.  根据权利要求1所述的盐酸瑞伐拉赞片，其特征在于：所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精和蔗糖中的至少一种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种；所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯中的一种。

9.  一种如权利要求1所述的盐酸瑞伐拉赞片的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：按照所需称取各组分原料，盐酸瑞伐拉赞分散体1份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.1份、填充剂1～10份，然后将填充剂、崩解剂加入盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成盐酸瑞伐拉赞颗粒，然后40～46℃干燥到含水量≤5％，将盐酸瑞伐拉赞颗粒过18～30目筛，所得 颗粒加入润滑剂混匀，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。

10.  一种如权利要求1所述的盐酸瑞伐拉赞片的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：按照所需称取以下组分原料：盐酸瑞伐拉赞分散体1份，空白丸心1份，崩解剂0.1～0.5份，润滑剂0.01～0.1份；将盐酸瑞伐拉赞分散体喷洒到空白丸心上进行上药，干燥，过筛后加崩解剂、润滑剂混合，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。

一种盐酸瑞伐拉赞片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸瑞伐拉赞片及其制备方法
背景技术
消化性溃疡是一种常见病，不同时期，不同地区的发病率会有所不同，通常发病率约占总人口数10～20％。目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
盐酸瑞伐拉赞(Revaprazan)，化学名为4-【3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉基】-N-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-2-嘧啶胺盐酸盐，其分子式为C₂₂H₂₃FN₄HCl，分子量为398.91，为白色至类白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，属于难溶性化合物。盐酸瑞伐拉赞为酸泵拮抗剂(也称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂，P-CAB)。与传统的PPI不同，P-CAB是通过竞争性抑制质子泵(即H⁺、K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一种可逆的K⁺拮抗剂。由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生。P-CAB具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。在酸性环境下，P-CAB立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H⁺、K⁺-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验表明，P-CAB比PPI或H₂受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。盐酸瑞伐拉赞对H⁺、K⁺-ATP酶的选择性比Na⁺、K⁺-ATP酶高100倍以上。表明在治疗剂量时P-CAB对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小。
但是，盐酸瑞伐拉赞具有极低的水溶解度，导致其在胃肠道中的溶出很 低。因此，当口服给药盐酸瑞伐拉赞时，人体对其的吸收速率相对较低，从而使得药效不佳。而且盐酸瑞伐拉赞还具有强烈的附着和聚结性质，并且由此当其被配制成胶囊或片剂时，其可能粘住冲头或冲模，从而显示低的制剂成型性能。
现有技术中如制成纳米混悬剂，其存在的问题是由于粒径小且对均匀度的要求高，制备的工艺及设备特殊，所需成本高；另外一些盐酸瑞发拉赞制剂的制备方法中为了得到较高溶解度的盐酸瑞伐拉赞片，一般采用热熔挤出制备，但是此方法对设备要求较高，而且制备工艺时间长。目前制备高溶解度盐酸瑞伐拉赞片仍然存在制备工艺复杂、制剂容易凝聚成块、溶解性低、溶出度低、生物利用度低、生产成本高等缺陷，因此，进一步研发溶解性好、工艺操作简单、成型性能稳定、成本低适合工业化生产的盐酸瑞发拉赞片剂制备方法仍是十分必要的。
发明内容
本发明针对上述技术问题，发明一种盐酸瑞伐拉赞片及其制备方法，旨在提高盐酸瑞伐拉赞的溶解度的同时，使得制备盐酸瑞伐拉赞片工艺周期更短，成本较低。
为解决上述技术问题，本发明技术方案如下：
一种盐酸瑞伐拉赞片，按照重量份数比，包含以下组分原料：盐酸瑞伐拉赞分散体1份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.1份、填充剂1～10份或空白丸芯1份。
其中一种盐酸瑞伐拉赞片还包括固含量为10％的包衣液组分原料；固含量为10％的包衣液由以下方法制成：按上述组分原料盐酸瑞伐拉赞分散体1份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.1份、填充剂1～10份或空白丸芯1份总量质量分数的3～5％称取包衣粉，溶于适量的体积浓度为95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液。
优选的是，所述的盐酸瑞伐拉赞分散体，由下列方法制得：将盐酸瑞伐拉赞和分散助悬剂分散于水或乙醇溶液中，然后研磨形成以质量分数计固含量为1～80％的盐酸瑞伐拉赞分散体，碾磨成≤200μm的盐酸瑞伐拉赞分散体。
优选的是，所述的盐酸瑞伐拉赞与分散助悬剂的重量比为20:(1～10)。
优选的是，所述的乙醇溶液体积浓度为1～90％。
优选的是，所述的分散助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)中的一种或几种的混合物。
优选的是，所述的羟丙基甲基纤维素(HPMC)指型号为2910(1cP)～2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
优选的是，所述的羟丙基甲基纤维素(HPMC)指型号为2910(1cP)～2910(15cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
其中，羟丙基甲基纤维素(HPMC)中型号为2910(1cP)～2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)是指型号为2910型的HPMC，黏度为1厘泊的即为2910(1cP)，黏度为2厘泊的即为2910(2cP)，黏度为3厘泊的即为2910(3cP)……以此类推；即上述中，型号2910(1cP)～2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)指的是HPMC中黏度分别为1～50厘泊的2910型的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
优选的是，所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精和蔗糖中的至少一种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种；所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯中的一种。
一种盐酸瑞伐拉赞片，其制备方法为：按照所需称取各组分原料，盐酸瑞伐拉赞分散体1份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.1份、填充剂1～10份，然后将填充剂、崩解剂加入盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成盐酸瑞伐拉赞颗粒，然后40～46℃干燥到含水量≤5％，将盐酸瑞伐拉赞颗粒过18～30目筛，所得颗粒加入润滑剂混匀，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。
一种盐酸瑞伐拉赞片，其制备方法为按照所需称取以下组分原料：盐酸瑞伐拉赞分散体1份，空白丸心1份，崩解剂0.1～0.5份，润滑剂0.01～0.1份；将盐酸瑞伐拉赞分散体喷洒到空白丸心上进行上药，干燥，过筛后加崩解剂、润滑剂混合，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。
其中，一种盐酸瑞伐拉赞片更详细的制备方法为：空白丸芯控制温度为约30～60℃，预热30～60min，调节雾化压力为1.0～2.0Pa、流化压力为0.5～2.0 Pa、物料温度30～60℃，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体喷洒在空白丸心上，即得微丸，喷液结束后将微丸控制在温度40～80℃下干燥，干燥至含水量为3.0％(w/w质量百分数)以下，所得微丸过16～80目筛，然后再加崩解剂、润滑剂混合，压片，即得盐酸瑞伐拉赞片。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备所得盐酸瑞伐拉赞片，实现了药物增溶效果，使用本发明制备所得盐酸瑞伐拉赞片，能够提高盐酸瑞伐拉赞片的溶出度，即这两个药物在体内、体外溶出度显著提高，从而促进人体吸收，提高药效；进一步的本发明盐酸瑞伐拉赞片，制备周期缩短，大大提高了生产效率；更进一步的，利用本发明制备盐酸瑞伐拉赞片时，对设备要求不高，从而降低了生产成本，同时所制得盐酸瑞伐拉赞片具有较高的溶出度。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。实施例中所用的盐酸瑞伐拉赞、盐酸瑞伐拉赞片均购于株式会社柳韩洋行所生产，分散助悬剂购于美国陶氏化学公司(DOW)、亚什兰特种化学(中国)有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司所生产的分散助悬剂。
实施例1
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞            20g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 6g
水                      2600g
取20g盐酸瑞伐拉赞与6g分散助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)加入2600g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为200μm、固含量质量分数为1％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得20g填充剂乳糖、2g崩解剂交联聚维酮加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在40℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过18目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入0.2g润滑剂硬脂酸镁混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将1.3g包衣粉溶于13ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例2
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                           20g
型号2910(15cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 5g
水                                     35.7g
取20g盐酸瑞伐拉赞与5g分散助悬剂型号2910(15cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入35.7g的水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为5μm、固含量质量分数为70％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得100g填充剂甘露醇、7g崩解剂交联聚维酮加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在46℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过30目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入0.2g润滑剂硬脂酸镁混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将5.0g包衣粉溶于50ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例3
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                          20g
型号2910(2cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 8g
水                                    280g
取20g盐酸瑞伐拉赞与8g分散助悬剂型号2910(2cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入280g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为100μm、固含量质量分数为10％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得100g填充剂微晶纤维素、2.5g崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在43℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过24目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入0.2g润滑剂滑石粉混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将6g包衣粉溶于60ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例4
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                    20g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)          4g
乙醇溶液      (体积浓度为1％)   80g
取20g盐酸瑞伐拉赞与4g分散助悬剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)加入80g体积浓度为1％的乙醇溶液中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为50μm、固含量质量分数为30％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

其中，填充剂中乳糖和甘露醇各占100g；润滑剂中硬脂酸镁和微粉硅胶各占1g。
将上述称取所得200g填充剂乳糖和甘露醇、10g崩解剂羧甲基淀粉钠加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在45℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过20目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入2g润滑剂硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将7g包衣粉溶于70ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例5
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                                               20g
型号2910(40cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)  1g
乙醇溶液 (体积浓度为90％)                                  105g
其中，分散助悬剂型号2910(40cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙 基纤维素(HEC)，型号2910(40cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)各占0.5g。
取20g盐酸瑞伐拉赞与1g分散助悬剂型号2910(40cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)加入105g体积浓度为90％的乙醇溶液中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为30μm、固含量质量分数为20％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

其中，填充剂中淀粉、糊精和蔗糖各占20g；崩解剂中交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素各占3g，润滑剂中硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶各占0.2g。
将上述称取所得60g填充剂淀粉、糊精和蔗糖、6g崩解剂交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在42℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过28目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入0.6g润滑剂硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行干法压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将3.5g包衣粉溶于35ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例6
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                               20g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)和羟丙基纤维素(HPC) 7g
乙醇溶液      (体积浓度为70％)             67.5g
其中，7g分散助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)和羟丙基纤维素(HPC)中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)占4g、羟丙基纤维素(HPC)占3g。
取20g盐酸瑞伐拉赞与7g分散助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)和羟丙基纤维素(HPC)加入67.5g体积浓度为70％的乙醇溶液中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为80μm、固含量质量分数为40％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

其中崩解剂中羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素各占0.5g。
将上述称取所得蔗糖丸芯置于流化床中，30℃预热30min。调节雾化压力为1.0Pa、流化压力为0.5Pa、盐酸瑞伐拉赞分散体物料温度为30℃及恒流泵转速8rad/min，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体均匀喷洒在蔗糖丸芯上，形成含药微丸。喷洒结束后将含药微丸于40℃下干燥至含水量为3.0％(质量分数)以 下，即得含药微丸，所得含药微丸过筛，选16目微丸，过筛后所得含药微丸加入羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁混合均匀，压片，将2g包衣粉溶于20ml95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，将包衣液喷洒到压片后的片剂上，包衣增重达到规定要求后，包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例7
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                           20g
型号2910(5cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)  9g
乙醇溶液   (体积浓度为30％)            36.2g
取20g盐酸瑞伐拉赞与9g分散助悬剂型号2910(5cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入36.2g体积浓度为30％的乙醇溶液中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为20μm、固含量质量分数为80％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。盐酸瑞伐拉赞含药微丸的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得淀粉丸芯置于流化床中，45℃预热45min。调节雾化压力为2.0Pa、流化压力为1.3Pa、盐酸瑞伐拉赞分散体物料温度为45℃及恒流泵 转速8rad/min，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体均匀喷洒在淀粉丸芯上，形成含药微丸。喷洒结束后将含药微丸于60℃下干燥至含水量为3.0％(质量分数)以下，即得含药微丸，所得含药微丸过筛，选48目微丸，过筛后所得含药微丸加入交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，压片，将1.8g包衣粉溶于18ml95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，将包衣液喷洒到压片后的片剂上，喷液完后，包衣增重达到规定要求后，包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例8
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                                            20g
甲基纤维素(MC)和型号2910(30cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)  10g
水                                                      50g
其中，10g分散助悬剂甲基纤维素(MC)和型号2910(30cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)中，甲基纤维素(MC)和型号2910(30cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)各占5g。
取20g盐酸瑞伐拉赞与10g分散助悬剂甲基纤维素(MC)和型号2910(30cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入50g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为80μm、固含量质量分数为60％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：


其中，10g崩解剂中羧甲基淀粉钠占3g、交联羧甲基纤维素钠占4g，低取代羟丙基纤维素占3g；2g润滑剂中硬脂酸镁占1g，滑石粉、微粉硅胶各占0.5g。
将上述称取所得微晶纤维素丸芯置于流化床中，60℃预热60min。调节雾化压力为2.0Pa、流化压力为2.0Pa、盐酸瑞伐拉赞分散体物料温度为60℃及恒流泵转速8rad/min，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体均匀喷洒在微晶纤维素丸芯上，形成含药微丸。喷洒结束后将含药微丸于80℃下干燥，干燥至含水量为3.0％(质量分数)以下，即得含药微丸，所得含药微丸过筛，选80目微丸，过筛后所得含药微丸加入羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶混合均匀，压片，将2.6g包衣粉溶于26ml95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，将包衣液喷洒到压片后的片剂上，包衣增重达到规定要求后，包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例9
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

其中，2g分散助悬剂甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和型号2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)中，甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)各占0.5g，型号2910(50cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)占1g。
取20g盐酸瑞伐拉赞与2g分散助悬剂甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和型号2910(50cP)羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入44g水中分散， 经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为100μm、固含量质量分数为50％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

其中，10g崩解剂中羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素各占4g。
将上述称取所得蔗糖丸芯置于流化床中，50℃预热40min。调节雾化压力为1.0Pa、流化压力为1.0Pa、盐酸瑞伐拉赞分散体物料温度为50℃及恒流泵转速8rad/min，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体均匀喷洒在蔗糖丸芯上，形成含药微丸。喷洒结束后将含药微丸于60℃下干燥至含水量为3.0％(质量分数)以下，即得含药微丸，所得含药微丸过筛，选70目微丸，过筛后所得含药微丸加入羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀，压片，将2g包衣粉溶于20ml95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，将包衣液喷洒到压片后的片剂上，包衣增重达到规定要求后，包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例10
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                          20g
型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 3g
水                                    38.3g
取20g盐酸瑞伐拉赞与3g分散助悬剂型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入38.3g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为60μm、固含量质量分数为60％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得蔗糖丸芯置于流化床中，35℃预热55min。调节雾化压力为1.0Pa、流化压力为1.5Pa、盐酸瑞伐拉赞分散体物料温度为35℃及恒流泵转速8rad/min，然后将盐酸瑞伐拉赞分散体均匀喷洒在蔗糖丸芯上，形成含药微丸。喷洒结束后将含药微丸于60℃下干燥至含水量为3.0％(质量分数)以下，即得含药微丸，所得含药微丸过筛，选35目微丸，过筛后所得含药微丸加入交联羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，压片，将2.3g包衣粉溶于23ml95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，将包衣液喷洒到压片后的片剂上，包衣增重达到规定要求后，包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
实施例11
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                           20g
型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)  3g
水              38.3g
取20g盐酸瑞伐拉赞与3g分散助悬剂型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入38.3g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为60μm、固含量质量分数为60％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

上述的柽柳皮粉制备方法为：将柽柳皮浸入0.1-0.3mol/L的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液中浸泡3-5天，用盐酸中和强碱溶液，然后用水浸泡1-2天，捞出，晒干，磨成粉末，过80目筛，制成。
将上述称取所得柽柳皮粉加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在42℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过24目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入交联羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行干法压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将3.5g包衣粉溶于35ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
对比例1
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                           20g
型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)  3g
水                                     38.3g
取20g盐酸瑞伐拉赞与3g分散助悬剂型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入38.3g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为60μm、固含量质量分数为60％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得20g填充剂甘露醇、6g崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在46℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过30目筛整粒，将筛选后所得颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将5.0g包衣粉溶于50ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
对比例2
盐酸瑞伐拉赞分散体的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：
盐酸瑞伐拉赞                          20g
型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 3g
水                 38.3g
取20g盐酸瑞伐拉赞与3g分散助悬剂型号2910(1cP)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入38.3g水中分散，经篮式研磨机研磨，研磨成颗粒为60μm、固含量质量分数为60％的盐酸瑞伐拉赞分散体，备用。
盐酸瑞伐拉赞片的制备
以g为单位，称取下列所需各组分原料：

将上述称取所得100g填充剂甘露醇加入20g盐酸瑞伐拉赞分散体中混合，通过湿法制粒制成含盐酸瑞伐拉赞分散体的湿颗粒，然后在46℃中干燥至含水量低于5％，即得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒，然后将所得含盐酸瑞伐拉赞分散体的干颗粒过30目筛整粒，将筛选后所得颗粒加入0.14g润滑剂滑石粉混合均匀，混合均匀后的颗粒在压片机上进行压片，制成盐酸瑞伐拉赞片芯，将5.0g包衣粉溶于50ml 95％的乙醇溶液中，制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅参数，预热至40℃，喷液，包衣增重达到规定要求后，在包衣锅内继续40℃干燥30min，即得盐酸瑞伐拉赞片。
检测
1.体外溶出试验
分别取上述实施例1-8制得片剂，各取6片，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中含8ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取盐酸瑞伐拉赞对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质 稀释成每1ml中含8ug的溶液，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在271nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。体外溶出试验结果见表1。
表1：体外溶出试验结果

表1中，RSD％是指相对标准偏差。
由上表1可知，本发明实施例1-10提供的由盐酸瑞发拉赞溶剂分散体制备 的片剂具备溶出度高、生物利用度高的优点，且制备工艺简单，压片过程不粘冲、产品成型性能稳定、均一。实施例11制备的片剂的溶出量达到了105.31％，效果优于实施例1-10，证明以柽柳皮粉代替填充剂或空白丸芯取得了更好的效果。对比例1和对比例2的溶出量分别为69.43％和51.10％，效果远远不如实施例1-11，对比例1中没有添加润滑剂，对比例2中没有添加崩解剂，说明润滑剂和崩解剂在本发明中对于提高溶出量是关键的。
2、溶解度试验
下列试验中：原料指盐酸瑞伐拉赞(购于株式会社柳韩洋行生产的)；原研片剂指盐酸瑞伐拉赞片(购于株式会社柳韩洋行生产的)；自制片剂指本发明实施例3，10，11制备所得盐酸瑞伐拉赞片，对比片剂指的是对比例1制备的盐酸瑞伐拉赞片。
分别各取适量的原料、原研样品、自制样品，各置于4种介质溶液中，超声使其充分溶解，目测外观及检测吸光度，计算溶解度。结果见表2,表3。
表2：溶解度试验结果

表3：溶解度试验结果

由上表2及表3可知，实施例3和实施例10的溶解度远远大于原料指盐酸瑞伐拉赞和原研片剂指盐酸瑞伐拉赞片，实施例11的自制片剂溶解度大于实施例3和实施例10，证明以柽柳皮粉代替填充剂或空白丸心取得了更好的效果。对比例1中没有添加润滑剂，其溶解度大大降低，证明润滑剂在本发明中对于提高溶解度是关键的。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。