中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用.pdf

本发明涉及一种中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。该中药组合物的活性成分主要为化橘红、蜜百部、茯苓、半夏(制)、白前、甘草、苦杏仁、五味子，通过药效研究发现：该中药组合物对COPD稳定期患者的止咳和祛痰疗效明显，起效较快，随着服用时间的延长，疗效稳定，同时使患者的生理、心理负担也得到了缓解，生存质量也得到了提高。这对于COPD患者有较大的临床意义，也能弥补目前市面上缺乏有效治疗COPD的中成药的空白，且患者均未出现不良反应，安全可靠。本发明提供了该中药组合物的新用途，也为治疗慢性阻塞性肺疾病提供了新的药物。

1.  一种中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，所述中药组合物的有效成分主要由如下重量份的原料制备而成：
化橘红29-31份、蜜百部2-4份、茯苓2-4份、制半夏2-4份、白前4-6份、甘草1-2份、苦杏仁9-11份、五味子1-3份。

2.  根据权利要求1所述的中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物的有效成分主要由如下重量份的原料制备而成：
化橘红30份、蜜百部3份、茯苓3份、制半夏3份、白前5份、甘草1份、苦杏仁10份、五味子2份。

3.  根据权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，其特征在于，所述慢性阻塞性肺疾病为稳定期慢性阻塞性肺疾病。

4.  根据权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、注射剂或散剂。

5.  根据权利要求4所述的中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物的剂型为口服液。

中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药应用领域，特别是涉及中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流受限特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭等常见慢性疾病，其气流受限不完全可逆，呈进行性发展。COPD目前居全球死亡原因的第4位，预计2020年将成为全球致死原因的第3位和经济负担第5位，其确切的病因尚不清楚。
针对COPD的研究，西医治疗目前常用的策略以稀释痰液和扩张支气管排痰为主，主要用药有β2受体激动剂、茶碱、吸入糖皮质激素、祛痰和镇咳药等。
其中，包括β2受体激动剂在内的西药治疗COPD，不能够对COPD产生根本的治疗作用，而是通过扩张支气管等进行治疗，且β2受体激动剂的还有肌肉震颤等不良反应；茶碱则存在恶心、呕吐、心动过速、心率紊乱的副反应，偶尔可使呼吸兴奋，严重者可引起抽搐及死亡；吸入糖皮质激素可局部引起口咽部念珠菌感染、声音嘶哑和咳嗽等，长期使用会引起骨质疏松等全身副作用；祛痰剂仅用于痰黏难咳者，一般不推荐规则使用，镇咳药则不利于痰液引流，二者均不适用于痰液的长期改善。
由此可见，目前西医的治疗策略大多存在一定的副作用，且在阻断COPD痰液生成和化痰方面尚无有效药物，无法对其进行根本的治疗。
针对COPD的中医治疗中，则多以个人开具的中药复方汤剂进行治疗，目前尚无明确公认的产品，且大多无法有效改善COPD病患的咳嗽、咯痰等临床表现，治疗不彻底。
橘红痰咳制剂是一种纯中药制剂，由化橘红、蜜百部、茯苓、半夏(制)、 白前、甘草、苦杏仁、五味子8味药组成：重用辛温苦燥，气味醇厚的化橘红为君，辅以制半夏辛温而体滑，苦杏仁苦甘而温，白前辛甘而温，相配伍可理气健脾，化湿祛痰降气止咳；佐以茯苓甘淡平，蜜百部甘苦微温，五味子酸温，与上述诸药相伍，散中有收，以防上述诸药辛散耗气；使以甘草(甘平)既可润肺止咳又可和中缓急，调和诸药。诸药合用共奏燥湿化痰，理气和中，降气止咳之效，目前用于治疗风、寒、痰、湿而致的咳嗽痰多或阳虚咳喘。
风、寒、痰、湿所导致的咳嗽一般发病较快，病程较短，发病时或伴有感冒症状，或有白痰、黄痰，多为实证，咳嗽声音洪大有力，一般多见于急性支气管炎，而肺部气管支气管影像学检查多正常，在治疗时，可以选用一些祛风散寒、化痰止咳的药物，几天之内便可痊愈；阳虚咳喘多因为肾虚不纳气导致，喘的症状明显，咳嗽声音低弱，多伴有肾虚的表现，在治疗时，多从补肾切入，采用益气平喘的方法治疗。
而与风、寒、痰、湿所导致的咳嗽或阳虚咳喘不同的是，COPD的咳嗽痰多，病程较长，多由慢性呼吸疾病发展而来，咳嗽痰多症状大多长期存在，因痰液较多，一般伴有呼吸困难，咳嗽时声音低沉而无力，多为虚实夹杂证，以中老年人多见，影像学检查，多伴有肺功能下降，肺纹理增粗等表现，治疗困难。
目前尚无橘红痰咳制剂对COPD治疗作用的研究报道。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用。
一种中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，所述中药组合物的有效成分主要由如下重量份的原料制备而成：
化橘红29-31份、蜜百部2-4份、茯苓2-4份、制半夏2-4份、白前4-6份、甘草1-2份、苦杏仁9-11份、五味子1-3份。
在其中一个实施例中，所述中药组合物的有效成分主要由如下重量份的原料制备而成：
化橘红30份、蜜百部3份、茯苓3份、制半夏3份、白前5份、甘草1 份、苦杏仁10份、五味子2份。
在其中一个实施例中，所述慢性阻塞性肺疾病为稳定期慢性阻塞性肺疾病。
在其中一个实施例中，所述中药组合物的剂型为口服液、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、注射剂或散剂。
在其中一个实施例中，所述中药组合物的剂型为口服液。口服液剂型服用方便，所含有的挥发油成分保持更持久，且起效快，疗效佳。
痰多咳嗽症状可由多种原因引起。引起痰多咳嗽的常见一般性疾病，如急性支气管炎、肺炎等，一般发病较快，经适当的治疗短期内便可痊愈；而COPD引起的痰多咳嗽多伴有较重的气管堵塞，呼吸困难等症状，其发病多由长期的肺部或支气管疾病发展而致，程度较重，容易增加患者的生理和心理负担，治疗困难。
基于此，本发明提供了活性成分主要为化橘红、蜜百部、茯苓、半夏(制)、白前、甘草、苦杏仁、五味子的中药组合物在制备治疗COPD的药物中的应用。通过药效研究发现：该中药组合物对COPD稳定期患者的止咳和祛痰疗效明显，起效较快，随着服用时间的延长，疗效稳定，同时使患者的生理、心理负担得到了缓解，生存质量得到提高，对于COPD患者有较大的临床意义，也弥补了目前市面上缺乏有效治疗COPD患者的中成药的空白，且受试者均未出现不良反应，安全可靠。
附图说明
图1为日间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图2为日间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图；
图3为夜间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图4为夜间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图；
图5为痰的性状评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图6为痰的性状评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图；
图7为痰量评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图8为痰量评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图；
图9为咯痰难度评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图10为咯痰难度评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图；
图11为咳嗽视觉模拟量表评分历时性分析及前后比较(FAS)示意图；
图12为咳嗽视觉模拟量表评分历时性分析及前后比较(PPS)示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明。
实施例1
本实施例一种中药组合物，其有效成分由如下重量的原料制备而成：
化橘红300g、蜜百部30g、茯苓30g、制半夏30g、白前50g、甘草10g、苦杏仁100g、五味子20g。
上述中药组合物可通过加入药品上可接受的辅料，制成口服液、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、注射剂或散剂。
实施例2
本实施例为所述中药组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用研究。
(1)受试者：符合《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)》COPD的诊断标准，且第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1％)≥30％预计值的稳定期COPD患者。
(2)试验用药物：橘红痰咳液(实施例1所述中药组合物，剂型为口服液)，由广州市香雪制药股份有限公司生产提供，规格：每支装10ml，批号:国药准字Z44022180。
(3)给药方案：每位受试者每次2支(相当于原液20ml)药物，每日3次，口服，连续用药7天。
(4)疗效评价指标、方法及结果
受试者入组及完成情况：
本试验共入组40例，完成试验33例，未完成试验7例。其中违反合法性(本不应当进行随机化入组)而剔除的病例共有1例；脱落病例共6例，因依从性差而脱落的病例有5例，病人发生不良事件(咳血痰)而脱落的病例有1例(经研究者判断与试验药物关系为可能无关)；故本研究剔除病例1例不入全分析集(FAS)及符合方案集(PPS)集合，脱落病例6例不入PPS集。
最终统计分析集的构成为：FAS集共39例，PPS集共33例，全部入组病例均进入安全数据集(SS)集。
4.1日间和夜间咳嗽症状改善情况(FAS/PPS)
4.1.1日间与夜间咳嗽历时性分析：
咳嗽症状积分表分为日间积分和夜间积分两部分，每部分均按照不同的轻重程度划分为4个等级，评分为0～3分(表1)。该评分体系反应了咳嗽频率、强度以及生活质量受影响的状况。
表1咳嗽症状积分表

结果：连续用药7天，FAS集患者日间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较见图1，PPS集见图2；FAS集患者夜间咳嗽症状评分历时性分析及前后比较见图3，PPS集见图4。
由图1和3知，FAS集中，用药后，日间、夜间咳嗽评分在用药7天内均呈下降趋势，在用药第3天变化更为明显，且与用药第1天比较，差别均有统计学意义；PPS集分析结论同FAS集。
4.1.2疗效评价
临床痊愈：症状消失，0分；
显效：症状由3分转为1分；
有效：症状由3分转为2分或由2分转为1分；
无效：症状无好转或加重。
表2咳嗽疗效评价(FAS)

注：两例受试者治疗前夜间咳嗽0分，不纳入分析。
表3咳嗽疗效评价(PPS)

注：两例受试者治疗前夜间咳嗽0分，不纳入分析。
由表2和3知，用药结束后，受试者日间咳嗽总有效率(临床痊愈+显效+好转，下同)69.23％(66.67％)，夜间咳嗽总有效率75.68％(77.42％)，高于日间，受试者的日间和夜间咳嗽症状均有效好转。
4.2痰的性状、痰量、咯痰难度单项症状改善情况(FAS/PPS)
4.2.1痰的性状、痰量、咯痰难度单项历时性分析：
咯痰症状积分表每部分均按照不同的轻重程度划分为0～3分4个等级(表4)。该评分体系反应了痰的性状、痰量、咯痰难度。
表4咯痰症状积分表

结果：连续用药7天，FAS集患者痰的性状评分历时性分析及前后比较见 图5，PPS集见图6；FAS集患者痰量评分历时性分析及前后比较见图7，PPS集见图8；FAS集患者咯痰难度评分历时性分析及前后比较见图9，PPS集见图10。
由图5-10知，FAS及PPS集中，用药后，咯痰症状三个方面(痰的性状、痰量、咯痰难度)评分均呈现逐渐下降趋势，在用药第3天变化更明显；痰的性状及咯痰难度两个方面评分与用药第1天比较，差异均有统计学意义；PPS集中，痰量从用药第4天开始，评分与用药第1天比较，差异均有统计学意义。
由此表明，橘红痰咳液用药前期咯痰症状即有明显改善，并在后期持续改善。因此，若继续对疗程进行探索，在后续大样本量试验中增加疗程，可能会得到更好的祛痰效果。
4.2.2疗效评价
临床痊愈：症状消失，0分；
显效：症状由3分转为1分；
有效：症状由3分转为2分或由2分转为1分；
无效：症状无好转或加重。
表5咯痰疗效评价(FAS)

注：4例受试者治疗前痰的性状、痰量及咯痰难度评分均为0分，不纳入分析。
表6咯痰疗效评价(PPS)


注：4例受试者治疗前痰的性状、痰量及咯痰难度评分均为0分，不纳入分析。
由表5和6知，用药结束后，痰的性状总有效率74.29％(79.31％)；痰量总有效率68.57％(75.86％)；咯痰难度总有效率68.57％(68.97％)。受试者的痰液性状、量以及咯痰难度等症状均有明显改善。
综合4.1和4.2知，试验药物橘红痰咳液对COPD稳定期患者的止咳和祛痰疗效明显，从咳嗽和咯痰症状评分的评分也可以看出，用药7天过程中，患者的咳嗽和咯痰症状评分持续下降，因此，若后续增加疗程，继续对疗程进行探索，则试验药物对COPD稳定期患者的止咳和祛痰疗效可能会更加明显和理想。
4.3用药结束时咳嗽视觉模拟评分与基线比较的变化值
模拟视觉量表评分(visual analogue scale，VAS)：为患者提供一条100mm线段，其中“0”端表示完全无咳嗽，“100”端表示最严重的咳嗽，由患者根据其前24小时的咳嗽情况，每天在该线段上取点，该点到0端的距离表示其咳嗽的严重程度，记录该点于患者日记卡。
连续用药7天，FAS集患者咳嗽视觉模拟量表评分历时性分析及前后比较见图11，PPS集见图12。
由图11和12知，FAS和PPS集中，用药后，咳嗽视觉模拟量表评分在用药7天内有明显下降趋势，与用药第1天比较，差异均有统计学意义。
4.4用药前后莱塞斯特咳嗽生命质量问卷(LCQ)评分变化情况
采用莱赛斯特咳嗽生命质量问卷(LCQ)分别从生理区域、心理区域、社会区域及总分四部分进行治疗前与治疗后得分比较(区域得分＝区域问题总得分÷问题数；总分＝三区域得分之和)，评分的统计分析结果如表7-14所示。
表7生理区域得分前后比较(FAS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表8生理区域得分前后比较(PPS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表9心理区域得分前后比较(FAS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表10心理区域得分前后比较(PPS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表11社会区域得分前后比较(FAS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表12社会区域得分前后比较(PPS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表13总分前后比较(FAS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
表14总分前后比较(PPS)

注：当P＜0.01时，治疗后与治疗前相比差异极显著。
由表7-14知，FAS和PPS集中，用药后各区域得分及总分均较用药前显 著升高，且差别有统计学意义(P＜0.05)，表明服用橘红痰咳液后，患者的咳嗽症状、咯痰症状均得到明显改善的同时，患者的生理、心理负担也得到了缓解，生存质量也得到了提高，这对于COPD患者有较大的临床意义。
4.5吸烟亚组分析(FAS/PPS)
文献研究表明，吸烟是导致COPD的主要危险因素，阻止COPD发生和进展的关键措施是戒烟。
本研究观察39例患者中，61.54％的患者为吸烟人群，疗效评价结果如下(表15和16)：
表15吸烟/不吸烟受试者疗效评价(FAS)

注：P＞0.05时，吸烟组与不吸烟组比较差异不显著。
表16吸烟/不吸烟受试者疗效评价(PPS)

注：P＞0.05时，吸烟组与不吸烟组比较差异不显著。
由表15和16可知，虽然吸烟组与不吸烟组比较差异不显著，但由吸烟组日间咳嗽与夜间咳嗽的对比可知，橘红痰咳液对吸烟者的夜间咳嗽疗效优于日间咳嗽，总有效率达到85％，说明橘红痰咳液针对吸烟人群的夜间咳嗽改善情况优势明显，这一结果对COPD稳定期的吸烟人群临床用药具有一定的指导意义。后续试验中，可以增加橘红痰咳液对吸烟相关损害因子的变化开展研究。
4.6安全性分析
4.6.1生命体征分析
本研究中受试者心率(脉搏)、体温、呼吸、收缩压、舒张压治疗前后比较， 统计学分析结果如表17-21所示(注：P＞0.05时，治疗后与治疗前相比较，差异不显著)。
表17呼吸前后比较(SS)

表18体温前后比较(SS)

表19脉搏前后比较(SS)

表20收缩压前后比较(SS)

表21舒张压前后比较(SS)


由此可知，研究中受试者心率、体温、呼吸、收缩压、舒张压治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明橘红痰咳液不会影响受试者基本生命体征。
4.6.2安全性有关的检查结果分析
本次研究采集的安全性指标有：红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞比例、血小板、尿蛋白、尿糖、尿红细胞、尿白细胞、大便常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰基转肽酶、尿素氮、肌酐、心电图。结果表明本研究药物对这些实验室指标的安全性良好。
综上所述，试验药物橘红痰咳液对COPD稳定期患者的止咳和祛痰疗效明显，起效较快，随着服用时间的延长，疗效稳定，同时使患者的生理、心理负担也得到了缓解，生存质量也得到了提高，这对于COPD患者有较大的临床意义，也能弥补目前市面上缺乏有效治疗COPD稳定期患者的中成药的空白，且患者均未出现不良反应，安全可靠。
此外，研究过程中还发现，橘红痰咳液对吸烟者的夜间咳嗽疗效优于日间咳嗽，这一结果对COPD稳定期的吸烟人群临床用药具有一定的指导意义。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。