吡咯并嘧啶 本发明涉及吡咯并嘧啶，含有吡咯并嘧啶的药物组合物、及其在治疗与紧张有关的疾病和其他疾病中的用途。本发明化合物具有促皮质素释放因子(CRF)拮抗活性。
在US 4,605，642和US 5,063,245中涉及的CRF拮抗剂分别是肽和吡咯啉酮。在文献(例如US 5,063,245)中描述了CRF拮抗剂的重要性，该专利并入本文作为参考。M.J.Owens等人(Pharm.Rev.，Vol.43，第425-473页，1991)最近概括了CRF拮抗剂所具有的不同活性，该专利也并入本文作为参考。根据这两篇和其他文献所述的研究，可以认为CRF拮抗剂在治疗各种疾病方面是有效的。这些疾病包括与紧张有关的疾病如紧张引起的抑郁、焦虑和头痛；腹肠综合征；应激性结肠综合征；结肠痉挛；结肠过敏；炎性疾病；免疫抑制；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；阿尔茨海默症；胃肠疾病；神经性厌食；出血性紧张；药物和酒精戒除综合征；药物成瘾和生育障碍。
现有技术已经描述了某些取代的吡咯并嘧啶。US 4,229,453描述了用于治疗CNS疾病或炎症的4-氨基取代的吡咯并嘧啶。Robins(Can.J.Chem.，55，1251(1977))描述了具有与4-氨基吡咯并嘧啶连接的7-呋喃核糖基的抗菌杀结核菌素。德国专利公开3,145,287涉及了具有解痛、镇静、抗惊厥和抗炎活性的三种7-溴苯基-5，6-二甲基-吡咯并嘧啶。
本发明涉及下式化合物及其可药用酸加成盐其中
B是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2；
R1是氢或可以被一个或两个R7取代基取代的C1-C6烷基，R7独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、N(C1-SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，所述C1-C6烷基可以含有一个或两个双键或三键；
R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基或苯并噁唑基；3-至8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以含有一个或两个O、S或N-Z(其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基或C1-C4链烷酰基)，其中R2可以独立地被一个至三个选自氯、氟或C1-C4烷基的基团取代，或者R2可以独立地被一个选自下列的基团取代：羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、基)(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、基)、基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；及其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以含有一个至三个双键或三键；或者
NR1R2或CR1R2R11，其中R1和R2与它们相连的那个原子一起形成饱和的3-至8-元环，该环可以含有一个或两个双键并可含有一个或两个O、S或N-Z(其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基或苄基)；
R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有1或2个双键或三键并且可以被1-3个独立地选自下列基团的取代基R8取代：羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、乙酰氨基、氟、氯或C1-C3烷硫基；
R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羟基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一个下列基团取代；羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基(所述环烷基可以任意地含有1至3个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苄基)；其中上述的每一个基团可以独立地被1至4个选自氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的基团取代，或者被一个下列基团取代：羟基、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一个或两个选自氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基的基团取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个双键或三键；条件是R5不是未取代的苯基；
R6是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羧基或酰氨基，其中所述的C1-C6烷基可以被一个下列基团取代：羧基、三氟甲基、氨基、羧基、酰氨基、(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；
R11是氢、羟基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基或CO(C1-C2烷基)；和
R12是氢或C1-C4烷基；条件是(1)B不是直链C1-C12烷基，(2)当R5是未取代地环烷基、R3和R4是氢并且R6是氢或甲基时，B不是NHR2(其中R2是苄基或噻吩基甲基)，和(3)当R5是对溴苯基并且R3、R4和R6都是甲基时，B不是甲氨基或羟乙氨基。
优选的本发明式I化合物是下述化合物：其中B是NR1R2、NHCHR1R2或OCHR1R2(其中R1是C1-C6烷基，它可以被一个羟基、氟或C1-C2烷氧基取代，并且可以含有一个双键或三键)；R2是苄基或可以含有一个双键或三键的C1-C6烷基(其中所述的C1-C6烷基或所述苄基中的苯基可以被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R3是甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；R4和R6独立地为氢、甲基或乙基；以及R5是被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基分别是氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基(可以被一个羟基、C1-C4烷氧基或氟取代，并且具有一个双键或三键)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C2烷基)、C1-C3羟烷基、羟基、甲酰基、COO(C1-C2烷基)、-(C1-C2亚烷基)氨基或-C(O)(C1-C4烷基)。
特别优选的化合物包括：
正丁基-乙基[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并][2，3-d]嘧啶-4-基胺；
正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；
4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-]-(1-乙基-丙基)胺；
2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-(S)-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-甲氧甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶；
[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧甲基-丙基)胺；
2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]丁-1-醇；
2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]丁-1-醇；
2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；和
2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。
本发明还涉及用于治疗由促皮质素释放因子引起的疾病的药物组合物，它包括治疗所述疾病有效量的上述定义的式I化合物及可药用载体。并且本发明还涉及治疗下述疾病的药物组合物：炎性疾病如关节炎、哮喘和变态反应；焦虑；抑郁；疲劳综合征；头痛；疼痛；癌；应激性肠综合征，包括克罗恩氏病、结肠痉挛和结肠过敏；免疫机能障碍；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如阿尔茨海默症；胃肠疾病；饮食(eating)疾病如神经性食欲缺乏症；出血性紧张；药物和酒精戒除综合征；药物成瘾；紧张引起的精神发作；和生育障碍。该组合物包括治疗所述疾病有效量的上述定义的式I化合物及可药用载体。优选的本发明组合物是含有上述定义的优选式I化合物的那些。
本发明还涉及治疗由促皮质素释放因子引起或促进的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的上述定义的式I化合物。并且本发明还涉及治疗下述疾病的方法：炎性疾病如关节炎、哮喘和变态反应；焦虑；抑郁；疲劳综合征；头痛；疼痛；癌；应激性肠综合征，包括克罗思氏病、结肠痉挛和结肠过敏；免疫机能障碍；人免疫缺陷病毒(HIV)感染、神经变性疾病如阿尔茨海默症、胃肠疾病、饮食疾病如神经性食欲缺乏症；出血性紧张；药物和酒精戒除综合征；药物成瘾；紧张引起的精神发作；和生育障碍。特别是抑郁和焦虑。该方法包括给需要治疗的患者施用有效量的上述定义的式I化合物。优选的本发明方法是施用上述定义的优选式I化合物的那些方法。
本发明还涉及式II的中间体化合物
其中
D是羟基、氯或氰基；
R4和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、或氰基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三个下列基团取代；羟基、氨基、羰基、酰氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基(所述环烷基可以任意选择地含有一个至三个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苄基)；其中上述的每一个基团可以独立地被一至三个选自氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代，或者被一个下述基团取代：羟基、溴、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)取代，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一个或两个氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基取代，条件是R5不是未取代的苯基；并且
R9是氢、C1-C6烷基或氯，条件是：(a)当R4和R6均是甲基、R9是氢并且D是羟基时，R5不是(1)被一个卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基，该苯基还可任意地被一或二个选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的基团取代，或(2)被一个硝基或三氟甲基和一或两个选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的基团二取代或三取代的苯基；和(b)当D是氯、R4和R9是氢并且R6是C1-C6烷基时，R5不是未取代的环己基。
并且本发明还涉及式VII化合物：其中
Q是C(O)CHR1R2或氰基；
R1是氢或C1-C6烷基，该C1-C6烷基可以被一个或两个独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、S(C1-C6烷基)或硝基的取代基R7取代，并且所述C1-C6烷基可以含有一个或两个双键或三键；
R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、噁唑基或苯并噁唑基；3-至8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以含有一或两个O、S或N-Z(其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基或C1-C4链烷酰基)；其中R2可以独立地被一至三个选自氯、氟或C1-C4烷基的基团取代，或者被一个选自羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、S(C1-C6烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、或硝基的基团取代，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以含有一至三个双键或三键；或
R4和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、或氰基，其中所述C1-C6烷基可以被一个选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基的基团取代；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基(所述环烷基可任意地含有一至三个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苯甲基)，其中上述的每一个基团可以独立地被一至三个选自氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代，或者被一个下列基团取代：羟基、溴、碘、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)；其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以被一或两个选自氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基的取代基取代；条件是R5不是未取代的苯基；和
R16是氢或C(O)C1-C6烷基；条件是当Q是氰基时，R4和R6不同时为甲基。
本文中所涉及的所有烷基都既包括直链烷基又包括支链烷基。
本文中所涉及的所有3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基(含一至三个O、S或N-Z)，都应理解为O和S环原子并不是相邻的。三元环烷基只有一个O、S或N-Z。具有O和N的六元环烷基的一个例子是吗啉基。
无论何时，R2或R5是杂环基时，该基团是通过碳原子连接。
本文R1、R2和R3定义中所涉及的C1-C4烷基或C1-C6烷基(它可以含有一或两个双键或三键)，都应该认为对于一个双键或三键至少应存在两个碳原子，而对于两个双键或三键至少应存在四个碳原子。
无论本文何时所涉及的烷氧基(例如在R1和R2的定义中)可以具有双键或三键，应该认为该双键或三键不是与氧直接连接的。
其中B是NR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11或NHNR1R2，并且R3是氢、C1-C6烷基或氯(下文为R9)的式I化合物可以通过式II化合物与式BH(其中B如上所定义)反应制备其中D是Cl，R4、R4和R6如上面式I中所定义。该反应在溶剂中和碱存在下，在约0℃至约150℃温度进行。合适的溶剂是有机溶剂如乙腈、二甲基亚砜、丙酮、C2-C15烷醇、四氢呋喃、氯仿、苯、二甲苯或甲苯，优选乙腈或二甲基亚砜。
当B是NR1R2、NHNR1R2或NHCR1R2R11时，使用过量的BH。其它碱如碳酸钾或三-(C1-C6)烷基胺可以替代使用。反应在约75℃至150℃温度进行。当反应在碱如氟化钠或C1-C4醇钾存在下进行时，使用摩尔当量的胺。当B是OCR1R2R11或SCR1R2R11时，可以使用能使BH去质子化的碱，例如碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如二异丙基酰胺钠、二(三甲硅烷基)酰胺钠、二异丙基酰胺锂、二(三甲硅烷基)酰胺锂、C1-C4醇钠或正丁基锂。所用溶剂为无水四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或甲苯，反应温度在约-78℃至反应混合物的回流温度之间，优选0℃至80℃。
其中R3是不同于R9的基团(下文为R10)的式I化合物可以通过在有机碱或无机碱存在或不存在条件下，由其中R3是氯的式I化合物与式R10H的亲核试剂反应制备。合适的碱包括钠、氢化钠、和碱金属氢氧化物如氢氧化钾，以及弱碱如碳酸钾或三乙胺。当R10H为链烷醇、C1-C6链烷硫醇、胺例如NH(C1-C6烷基)或四丁基氟化铵时通常使用后者。合适的溶剂是二甲基亚砜、乙腈、C1-C5烷醇、四氢呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷。
其中D是氯的式II化合物可以在约60-140℃、通常在反应混合物的回流温度下，通过相应的式III的4-羟基化合物(未示出)与过量磷酰氯或亚硫酰氯反应制备。当反应在溶剂中进行时，合适的溶剂是卤代烷如二氯甲烷或氯仿。反应可以在碱如N，N-二乙基苯胺、三甲胺或碳酸钾存在下进行。
其中R9是氢的式III化合物可以在约60-140℃、优选在反应温合物的回流温度下，通过式IV化合物与甲酸反应制备：其中R4、R5和R6如式I中所定义。
其中R9是C1-C6烷基(下文为R13)的式III化合物可以在25-120℃、优选在反应混合物的回流温度下，在存在于乙酸或合适有机溶剂(如乙酸乙酯或甲苯)中的R13COOH或R13CO(OC1-C2烷基)3中，通过式IV化合物与R13COOCOR13反应制备。其中R9是羟基的式III化合物可以在-78℃至100℃、优选-20℃至60℃温度下，在合适的溶剂中，通过式IV化合物异氰酸氯磺酰酯反应，然后水解制备。合适的溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰基、四氢呋喃和甲苯，优选二甲基甲酰胺或二氯甲烷。上面所生成的其中R9是氢、C1-C6烷基或羟基的化合物可以在酸的水溶液中加热，得到式III化合物。合适的酸的水溶液是85％磷酸、盐酸、硫酸或乙酸，优选85％磷酸。反应通常在约25-150℃进行、优选80-130℃。或者，可以将所生成的化合物在约150-200℃与五氧化磷和N，N-二甲基环己胺一起加热。
式IV化合物可以按照常规方法制备。
其中B是CR1R2R11并且R3是氢、C1-C6烷基或羟基(下文为R14)的式I化合物可以如反应式1所描述的，通过将式VI化合物(其中R14是氢、C1-C6烷基或氨基，R1、R2、R11、R4、R5和R6如上所定义，并且Y是CR1R2R11)与氯化铵和R14CONH2在回流温度下加热制备。
反应式1
式I化合物(其中B是如上面式1中所定义的CR1R2R11，R3是上面式1所定义，但不是氢、C1-C6烷基或羟基)可以按照前面对与R10H反应所述的方法，在有机或无机碱存在或不存在条件下，通过其中R3是氯的式I的2-氯衍生物(式I-B，未示出)与式R15H的亲核试剂(其中R15是R3，但不是氢、C1-C6烷基、羟基和氯)反应制备。式I-B化合物可以按照与将化合物III转化为其中D是氯的化合物II相似的方法制备。
式VI化合物可如反应式1所示，按照与化合物IV转化成化合物III相类似的方法，从式V化合物开始制备。
式V化合物可以按照与制备式IV化合物所用常规方法相似的方法，使用YCOCH2CN代表丙二腈(其中Y是CR1R2R11)进行制备。
其中B是C(O)R2的式I化合物可以通过其中D是氰基的式II化合物与含有R2基团的格氏试剂(如R2MgCl或R2MgBr)反应制备。
其中B是CR1R2R11、C(C＝CR2R12)R1、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2，并且R3是如上述式II中所定义的R9的式I化合物可以按照反应式2中所述制备。
反应式2
由其中D是氯的相应化合物与氰化钾在二甲基亚砜中反应制备的、其中D是氰基并且R4、R5、R6和R9如上所定义的式II化合物，与含有上述定义的R1基团的格氏试剂反应，生成式VII化合物。式VII化合物与含有上述定义的R2基团的格氏试剂进一步反应，得到式IC化合物。相应的其中B是CR1R2R11或C(＝CR1R12)R1的式ID化合物可以按照常规方法制备。于是，IC与酸如浓硫酸或盐酸反应得到了其中B是C(＝CR2R12)R1的式I化合物。用Pd/C或氧化铂催化剂使其中B是C(＝CR2R12)R1的化合物氢化，得到其中B是CHR1R2的化合物I。其中B是CR1R2OH的化合物I与二乙氨基三氟化硫或三苯膦四氯化碳反应，分别得到其中B是CR1R2F或CR1R2Cl的化合物I。
当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，应该认为本发明包括这些化合物的外消旋混合物及各个非对映体和对映体。
按照常规方法，通过用化学当量的一种可药用酸处理式I游离碱的溶液或悬浮液，可制备式I化合物酸加成盐。使用常规的浓缩或结晶技术分离该盐。合适的酸是例如乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸、二-对甲苯酰-L-酒石酸及相关的酸。
本发明新的式I化合物可以单独施用或与可药用载体结合施用，可以以单剂量可多剂量例如多达三次剂量施用。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。将新的式I合物与可药用载体结合制成的药物组合物很容易以各种剂型施用，例如片剂、粉末、锭剂、糖浆和可注射溶液等。如果需要，这些药物组合物可以含有附加成分如调味剂、粘结剂和赋形剂等。因此，对于口服，含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸酯和滑石经常用于制压。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬明胶胶囊的填充物。用于此目的优选物质包括乳糖、奶糖和高分子量聚乙二醇。当口服水悬浮液或酏剂时，其中的基本活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，如果需要与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物结合。
对于非肠道施用，可以使用新的式I化合物在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中的溶液。如果需要该水溶液应该是可以缓冲的，并且该液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖使其等渗。这些特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内用药。所使用的无菌水基质都是容易通过本领域专业人员公知的标准技术得到的。
此外，当治疗皮肤炎性疾病时，可以局部施用本发明化合物，并且这些局部施用可以按照标准的药物实践通过乳膏、糊、凝胶、膏和油膏来完成。
式I化合物的有效剂量取决于用药途径以及其他因素如患者的年龄和体重，正如医生通常所知的。剂量还取决于所治疗的疾病。日剂量一般为约0.1-50mg/kg受治疗患者体重。治疗炎性疾病需要约0.1至约100mg/kg，对于阿尔茨海默症和胃肠疾病、神经性食欲缺乏、出血性紧张、药物和酒清戒除综合征等，则需要约0.1至约500mg/kg。
检测式I化合物CRF拮抗活性的方法是根据Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)的方法，该方法测定了试验化合物对CRF受体的结合亲合性。以IC50值表示的式I化合物的结合亲合性一般为约0.2纳摩尔至约10微摩尔。
下列实施例用于说明本发明。使用了下列缩写：Ph＝苯基，Me＝甲基，Bu＝丁基，Et＝乙基，Pr＝丙基。
实施例1
A.2-氨基-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡咯-3-腈
将2-(2-溴-1-甲基-亚乙基)-丙二腈和2，4，6-三甲基苯胺(17.330g，91.24mmol)在40ml异丙醇中的混合物于室温搅拌15小时。将反应混合物浓缩至干并用氯仿和水稀释。用稀氢氧化钠中和氯仿层并用盐水洗涤，分离，干燥并浓缩，得到33.000g棕色油状固体。该固体经硅胶柱色谱纯化，得到9.35g(47.5％)橙黄色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.0(s，1H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.75(宽单峰，2H)，5.8(s，1H)，6.95(s，2H)ppm。
B.N-[3-氰基-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺
将纯化的步骤A化合物(3.000g，12.54mmol)和乙酸酐(1.410g，1.31ml，13.82mmol)在3ml乙酸中的混合物回流45分钟，冷却并例入碎冰中，用乙酸乙酯萃取。中和有机层、干燥并浓缩，得到3.71g(105％)深粉色玻璃泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.95(s，6H)，2.2(s，3H)，2.32(s，3H)，6.2(s，1H)，6.8(宽单峰，1H，NH)，6.9(s，2H)ppm。
C.2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将步骤B的化合物(3.200g，11.38mmol)在3ml 85％磷酸中的悬浮液浸入预热至130℃的油浴30分钟。将反应混合物冷却并倒入碎冰中搅拌直至形成固体并且冰融化。过滤固体，用水洗涤，得到棕褐色固体，即标题化合物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到棕褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.92(s，6H)，2.32(s，3H)，2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，2.46(s，3H)，6.42(d，1H)，6.95(s，2H)ppm。
D.4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将步骤C的化合物(1.030g，3.67mmol)与POCl3(3ml)加热回流2.5小时并冷却。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到棕褐色固体标题化合物，该固体经硅胶纯化得到米色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.90(s，6H)，2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，6.78(s，1H)，7.00(s，2H)ppm。
实施例2
A.2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈
将3-羟基-2-丁酮(100.000g，1.135mol)、2，4，6-三甲基苯胺(153.225g，1.135mol)和对甲苯磺酸(0.670g)在500ml苯中的混合物用迪安-斯达克榻分水器回流以除去水。2小时后，加入丙二腈(75.000g，1.135mol)并将混合物再回流10小时直至所有原料消耗掉。反应混合物冷却，形成沉淀并过滤。用最少量的乙醇洗涤固体。用500ml苯稀释该固体并溶解产物。一些不需要的产物不溶，将其滤除。浓缩滤液，得到棕褐色固体，将其从乙醇中重结晶，得到130.260g米色结晶。1H NMR(CDCl3)δ1.68(s，3H)，1.93(s，6H)，2.05(s，3H)，2.31(s，3H)，3.62(宽单峰，2H)，6.95(s，2H)ppm。
B.N-[3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺
通过与实施例1A类似的方法，用步骤A化合物和乙酸酐的乙酸溶液，制备了棕褐色固体标题化合物。纯化该原料并直接用于下一环化步骤。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，1.80(s，6H)，1.95(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，6.60(宽单峰，1H)，6.93(s，2H)ppm。
C.2，5 6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将步骤B的化合物(157.600g，0.53mol)与100ml 85％磷酸的混合物在130℃油浴中加热0.5小时。所有原料消耗掉并形成所需产物。将该混合物冷却，倒入1200ml水中并搅拌。形成沉淀并过滤。用水洗涤该固体，干燥过夜，得到113.220g砖粉色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.85(s，6H)，1.87(s，3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，7.00(s，2H)ppm。
实施例3
A.2-氨基-4，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈
通过与实施例2A相似的方法从4-羟基-3-己酮开始制备了油状标题化合物原料。该原料直接用于下一乙酰化步骤而不需进一步纯化。
B.N-[3-氰基-4，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺
按照实施例1A的方法，以上述步骤A化合物和在乙酸中的乙酸酐开始制备油状标题化合物。该原料以氯仿作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.26(t，3H)，1.92(s，6H)，2.19(s，3H)，2.23(q，2H)，2.33(s，3H)，2.59(q，2H)，6.95(s，2H)ppm。
C.2-甲基-5，6-二乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按照实施例2C的方法，从上述步骤B的化合物和85％磷酸开始，制备了棕色固体标题化合物。该原料直接用于下一氯化反应而不需进一步纯化。
实施例4
按照实施例1的方法由相应的2，5，6-三烷基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮制备了下列化合物：
4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-棕褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.81(s，6H)，1.99(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，2.59(s，3H)，7.01(s，2H)ppm；
4-氯-2-甲基-5，6-二乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-棕褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.31(t，3H)，1.85(s，6H)，2.38(s，3H)，2.46(q，3H)，2.62(s，3H)，2.62(s，2H)，2.92(q，2H)，7.02(s，2H)ppm。
实施例5
丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺
将4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.000g，3.36mmol)和N-乙基丁基胺(3.400g，33.60mmol)在5ml二甲基亚砜中的混合物加热回流1.5小时。将混合物冷却并用水和几滴2N HCl处理，使pH为6.5，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用稀碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到995mg(收率81％)油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.23(t，3H)，1.35(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.92(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，2.46(s，3H)，3.58(t，2H)，3.66(q，2H)，6.55(s，1H)，6.95(s，2H)ppm。从乙酸乙酯中重结晶后制备白色晶状的相应盐酸盐。1H NMR(D2O)δ0.90(t，3H)，1.34(m，5H)，1.75(m，2H)，1.90(s，6H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，2.55(s，3H)，3.80-3.94(m，4H)，7.09(s，2H)ppm。
实施例6
使用实施例5的通用方法，由合适的胺和合适的4-氯-2，5，6-三烷基-7-(取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为原料，制备了下列化合物： B R3 R4 R6 1H NMR(CDCl3)δ(ppm) NMe2 Me Me Me 1.82(s，6H)，2.00(s，3H)2.38(s，3H) 2.40(s，3H)，2.90(s，3H)，3,58(s，6H)， 7.03(s，2H) NEt2 Me Me Me 1.22(t，6H)，1.84(s，6H)，1.94(s，3H)， 2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55(s，3H)， 3.60(q，4H)，6.98(s，2H) N(n-Pr)2 Me Me Me 0.90(t，6H)，1.68(q，4H)，1.85(s，6H)， 1.95(s，3H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)， 2.48(s，3H)，3.53(q，4H)，6.99(s，2H) N-(n-Bu)2 Me Me Me 0.88(t，6H)，1.30(m，4H)，1.61(m，4H)， 1.82(s，6H)，1.92(s，3H)，2.30(s，3H)， 2.34(s，3H)，2.47(s，3H)，3.50(t，4H)， 6.95(s，2H) EtN(n-Pr) Me Me Me 0.92(t，3H)，1.20(t，3H)，1.64(m，2H)， 1.85(s，6H)，1.94(s，3H)，2.35(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.47(s，3H)，3.49(t，2H)， 3.59(q，2H)，6.99(s，2H) EtN(n-Bu) Me Me Me 0.90(t，3H)，1.19(t，3H)，1.33(m，2H)， 1.60(m，2H)，1.83(s，6H)，1.92(s，3H)， 2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)， 3.51(t，2H)，3.58(q，2H)，6.96(s，2H) B R3 R4 R6 1H NMR(CDCl3)δ(ppm) p-Me-PhCH2N(CH2)3OH Me Me H 1.80(m，2H)，1.90(s，6H)，2.20(s，3H)， 2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，2.49(s，3H)， 3.54(t，2H)，3.82(t，2H)，4.90(s，2H)， 6.58(s，1H)，6.95(s，2H)，7.10- 7.25(m，4H) EtN(n-Pr) Me Et Et 0.93(t，6H)，1.1-1.3(m，6H)， 1.68(m，2H)，1.88(s，6H)，2.36(s，3H)， 2.42(q，2H)，2.49(s，3H)，2.80(q，2H)， 3.49(t，2H)，3.58(q，2H)，6.99(s，2H) EtN(n-Bu) H Me Me 0.91(t，3H)，1.23(t，3H)，1.30(m，2H)， 1.62(m，2H)，1.89(s，6H)，2.30(s，3H)， 2.44(s，3H)，3.58(t，2H)，3.65(q，2H)， 6.67(s，1H)，6.95(s，2H)，8.29(s，1H) EtN(n-Pr) (HCl salt) Me Me H 0.93(t，3H)，1.25(t，3H)，1.70(m，2H)， 1.91(s，6H)，2.33(s，3H)，2.42(s，3H)， 3.55(m，2H)，3.69(m，2H)， 6.58(s，1H)，6.96(s，2H) N(n-Pr)2 Me Me H 0.90(t，6H)，1.65(m，4H)，1.90(s，3H)， 2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)， 3.5-3.6(m，4H)，6.55(s，1H)， 6.93(s，2H) N(CH2CH＝CH2)2 Me Me H 1.90(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)， 2.48(s，3H)，4.20(d，4H)，5.15- 5.30(m，4H)，5.09-6.10(m，2H)， 6.55(s，1H)，6.95(s，2H) EtN(CH2CH(CH3)2) Me Me H 0.95(t，3H)，1.23(t，3H)，1.95(s，6H)， 2.11(m，1H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)， 2.50(s，3H)，3.44(d，2H)，3.68(q，2H)， 6.59(s，1H)，6.98(s，2H) EtN(CH2C(Me)＝CH2) Me Me H 1.21(t，3H)，1.73(d，3H)，1.93(s，6H)， 2.34(s，3H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)， 3.63(q，2H)，4.18(s，2H)，4.95(s，1H)， 5.05(s，1H)，6.58(s，1H)，6.97(s，2H) EtN(CH2)2N(CH3)2 Me Me H 1.26(t，3H)，1.88(s，6H)，2.31(s，3H)， 2.34(s，6H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)， 2.62(m，2H)，3.64(q，2H)， 3.74(m，2H)，6.55(s，1H)，6.94(s，2H) EtN(CH2C(Me)2) Me Me Me 0.91(d，6H)，1.17(t，3H)，1.84(s，6H)， 1.95(s，3H)，2.05(m，1H)，2.35(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.47(s，3H)，3.36(d，2H)， 3.61(q，2H)，6.98(s，2H) B R3 R4 R6 1H NMR(CDCl3)δ(ppm) NH-CHEt2 Me Me Me 0.96(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)， 1.82(s，6H)，1.87(s，3H)，2.3(s，3H)， 2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，4.30(m，1H)， 4.76(d，1H，NH)，6.94(s，2H) NH-CHEt2 Me Me H 0.98(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)， 1.92(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)， 2.46(s，3H)，4.32(m，1H)， 4.82(d，1H，NH)，6.44(s，1H)， 6.95(s，2H) NHCH(n-Pr)2 Me Me Me 0.94(s，6H)，1.3-1.7(m，4H)， 1.84(s，6H)，1.89(s，3H)，2.32(s，3H)， 2.39(s，3H)，2.41(s，3H)，4.46(s，1H)， 4.73(s，1H，NH)，6.96(s，2H) NHCH(Me)(n-Bu) Me Me Me 0.92(t，3H)，1.27(d，3H)，1.37(m，4H)， 1.5-1.7(m，2H)，1.83(s，6H)， 1.84(s，3H)，1.89(s，3H)，2.33(s，3H)， 2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，4.41(m，1H)， 4.77(d，1H，NH)，6.96(s，2H) NH(n-Bu) Me Me H 0.98(t，3H)，1.35-1.45(m，2H)，1.5- 1.7(m，2H)，1.90(s，6H)，2.30(s，3H)， 2.43(s，3H)，2.44(s，3H)，3.57(q，2H)， 4.90(m，t，1H，NH)，6.38(s，1H)， 6.93(s，2H) NHEt Me Me H 1.30(t，3H)，1.90(s，6H)，2.30(s，3H)， 2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，3.62(m，2H)， 4.90(t，1H，NH)，6.40(s，1H)， 6.93(s，2H) NH-环丙基 Me Me Me 0.57(m，2H)，0,85(m，2H)， 1.81(s，6H)，1.87(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.34(s，3H)，2.48(s，3H)，3.00(m，1H)， 5.17(s，1H)，6.95(s，2H) NH-(R)-CH(Et)(CH2OH) Me Me Me 1.05(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)， 1.80(s，6H)，1.89(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.40(s，6H)，3.84(2sets of ABq，2H)， 3.96(m，1H)，5.14(d，1H，NH)， 6.95(s，2H)，7.04(s，1H) NHCH(Me)(Et) Me Me Me 0.99(t，3H)，1.25(d，3H)，1.57(m，2H)， 1.82(s，6H)，1.88(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.39(s，3H)，2.41(s，3H)，4.35(m，1H)， 4.78(d，1H，NH)，6.94(s，2H) B R3 R4 R5 1H NMR(CDCl3)δ(ppm) NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me Me 1.05(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)， 1.80(s，6H)，1.89(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.40(s，6H)，3.84(2sets of ABq，2H)， 3.96(m，1H)，5.14(d，1H，NH)， 6.95(s，2H)，7.04(s，1H) NH-环戊基 Me Me Me 1.49(m，2H)，1.67(m，2H)， 1.81(s，6H)，1.87(s，3H)，2.13(m，2H)， 2.31(s，3H)，2.37(s，3H)，2.42(s，3H)， 4.58(m，1H)，4.93(d，1H，NH)， 6.94(S，2H) NH-(S)-CH(Et)(CH2OH) Me Me H 1.08(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)， 1.89(s，6H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)， 2.448(s，3H)，2.453(s，3H)，3.86(2sts of ABq，2H)，3.98(m，1H)， 5.17(d，1H，NH)，6.48(s，1H)， 6.81(s，1H)，6.94(s，1H) NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me H 0.98(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)， 1.90(s，3H)，1.91(s，3H)，2.30(s，3H)， 2.42(s，3H)，2.44(s，3H)，3.39(s，3H)， 3.53(2sets of ABq，2H)， 4.46(m，1H)，5.24(d，1H，NH)， 6.42(s，1H)，6.92(s，2H) NHCH(Me)(Et) Me Me H 0.99(t，3H)，1.26(d，3H)，1.5- 1.7(m，2H)，1.91(s，6H)，2.30(s，3H)， 2.44(s，6H)，4.34(m，1H)， 4.79(d，1H，NH)，6.42(s，1H)， 6.93(s，2H) NH-(R)- CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)， 1.82(s，6H)，1.87(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，3.39(s，3H)， 3.54(m，2H)，4.45(m，1H)， 5.25(d，1H，NH)，6.94(s，2H) NH-(S)-CH(Et)(CH2OMe) Me Me Me 1.00(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)， 1.82(s，6H)，1.87(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，3.39(s，3H)， 3.54(m，2H)，4.45(m，1H)， 5.25(d，1H，NH)，6.94(s，2H)B R3 R4 R5 1H NMR(CDCl3)δ(ppm)NH-CH2CH(Me)(Et) Me Me Me 0.96(t，3H)，1.00(d，3H)，1.1- 1.3(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6- 1.8(m，1H)，1.82(s，6H)，1.88(s，3H)， 2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)， 3.40(m，1H)，3.54(m，1H)， 5.00(t，1H，NH)，6.94(s，2H)NH-(S)-CH(CH2Ph)(CH2OH) Me Me Me 1.77(s，3H)，1.78(s，3H)，1.82(s，3H)， 1.99(s，3H)，2.30(s，3H)，2.41(s，3H)， 2.84(m，1H)，3.12(m，1H)， 3.75(m，1H)，3.93(m，1H)， 4.27(m，1H)，5.15(d，1H，NH)， 6.94(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)NH-(R)-CH(CH2Ph)(CH2OH) Me Me Me 1.77(s，3H)，1.78(s，3H)，1.82(s，3H)， 1.99(s，3H)，2.30(s，3H)，2.41(s，3H)， 2.84(m，1H)，3.12(m，1H)， 3.75(m，1H)，3.93(m，1H)， 4.27(m，1H)，5.15(d，1H，NH)， 6.94(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)NH-(S)-CH(CH2Ph)(CH2OMe) Me Me Me 1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，1.88(s，3H)， 2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.44(s，3H)， 2.90(m，1H)，3.13(m，1H)， 3.40(s，3H)，3.44(m，2H)， 4.70(m，1H)，5.35(d，1H，NH)， 6.95(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)NH-(R)-CH(CH2Ph)(CH2OMe) Me Me Me 1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，1.88(s，3H)， 2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.44(s，3H)， 2.90(m，1H)，3.13(m，1H)， 3.40(s，3H)，3.44(m，2H)， 4.70(m，1H)，5.35(d，1H，NH)， 6.95(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OEt) Me Me H 1.00(t，3H)，1.20(t，3H)，1.6- 1.8(m，2H0，1.90(s，3H)，1.91(s，3H)， 2.30(s，3H)，2.42(s，3H)，2.43(s，3H)， 3.4-3.6(m，2H)，4.41(m，1H)， 5.34(d，1H，NH)，6.42(s，1H)， 6.93(s，2H)NHCH2CH(n-Bu)(Et) Me Me Me 0.89(t，3H)，0.95(t，3H)，1.2- 1.4(m，7H)，1.54-1.62(m，1H)， 1.82(s，6H)，1.88(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.53(m，2H)， 4.90(m，1H)，6.95(s，2H)NR1R2R4 R6 R51H-NMR(CDCl3)δ(ppm)EtN(n-Bu)Me Me 2，4-二甲基苯基0.89(t，3H)，1.15(t，3H)，1.30(m，2H)，1.2-1.4(m，2H)，1.87(s，3H)，1.97(s，3H)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.49(t，2H)，3.55(q，2H)，6.9-7.2(m，3H)N(n-Pr)2 Me Me 2，4-二甲基苯基0.86(t，6H)，1.62(m，4H)，1.87(s，3H)，1.97(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，3.48(m，4H)，6.95-7.20(m，3H)EtN(n-Bu)Me Me 2，6-二甲基苯基0.89(t，3H)，1.31(t，3H)，1.31(m，2H)，1.62(m，2H)，1.86(s，3H)，1.90(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，3.50(t，2H)，3.56(q，2H)，7.1-7.2(m，3H)EtN(n-Pr)Me Me 2，4-二甲基苯基0.89(t，3H)，1.18(t，3H)，1.66(m，2H)，1.86(s，6H)，1.91(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，3.43(m，2H)，3.56(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)EtN(n-Bu)Me H 2，5-二甲基苯基0.93(t，3H)，1.22(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，2.04(s，6H)，2.33(s，3H)，2.41(s，3H)，2.42(s，3H)，3.58(t，2H)，3.64(q，2H)，6.70(s，1H)，7.06(s，1H)，7.1-7.25(m，2H)EtN(n-Bu)Me H 3-甲基4-氯苯基0.94(t，3H)，1.23(t，3H)，1.23-1.45(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，2.43(s，3H)，2.44(s，3H)，2.58(s，3H)，3.4-3.75(m，4H)，6.94(s，1H)，7.4-7.65(m，3H)EtN(n-Bu)Me H 2，6-二甲基-4-溴苯基 NR1R2 R4 R6 R5 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.92(t，3H)，1.22(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55- 1.60(m，2H)，1.91(s，6H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)， 3.57(m，2H)，3.64(q，2H)，6.50(s，1H)，7.27(s，2H) EtN(n-Bu) Me H 2，4-二甲基-6-溴苯基 0.98(t，3H)，1.28(T，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.6-1.8(M，2H)， 2.00(s，3H)，2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，2.53(s，3H)， 3.64(t，2H)，3.71(q，2H)，6.63(s，1H)，7.09(d，1H)， 7.38(d，1H) NHCH(Et)2 Me H 2，6-二甲基-4-溴苯基 0.98(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)，1.94(s，6H)，2.44(s，3H)， 2.45(s，3H)，4.30(M，1H)，4.80(d，1H，NH)，6.39(S，1H)， 7.28(s，2H) NHCH(Et)(CH2OH) (S)-异构体 Me H 2，6-二甲基-4-溴苯基 1.07(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.90(s，6H)，2.42(s，3H)， 2.44(s，3H)，3.5-3.8(m，2H)，3.87(m，1H)，5.18(d，1H，NH)， 6.45(s，1H)，6.56(s，1H)，7.27(s，2H) NHCH(Et)(CH2OMe) Me H 2，6-二甲基-4-溴苯基 1.00(t，3H)，1.55-1.75(m，2H)，1.92(s，6H)，2.42(s，3H)， 2.43(s，3H)，3.39(s，3H)，3.55(2sets of ABq，2H)， 4.46(m，1H)，5.28(d，1H，NH)，6.38(s，1H)，7.26(s，2H) NHCH(Et)(CH2OH) Me H 2，6-二甲基-4-氯苯基 1.07(t，3H)，1.55-1.80(m，2H)，1.91(s，6H)，2.42(s，3H)， 2.45(s，3H)，3.74(2sets of ABq，2H)，4.00(m，1H)， 5.18(d，1H，NH)，6.46(s，1H)，6.60(brs，1H)，7.11(s，2H) NH-CH(Et)(CH2OH) (R)-异构体 Me H 2，6-二甲基-4-溴苯基 1.07(t，3H)，1.55-1.75(m，2H)，1.90(s，6H)，2.42(s，3H)， 2.44(s，3H)，3.75(2sets of ABq，2H)，4.00(m，1H)， 5.14(d，1H，NH)，6.45(s，1H)，6.50(brs，1H)，7.27(s，2H)
实施例7
A.1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4.6-三甲基苯基)1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮
将3-羟基-2-丁酮(0.637g，7.23mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.973g，7.19mmol)和对甲苯磺酸(0.012g，0.06mmol)在15ml苯中的混合物用迪安-斯达克榻分水器回流以除去水。3小时后，加入4-乙基-3-氧代-己腈(1.008g，0.724mmol)并将混合物再回流15小时，直到所有原料消耗掉。混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。干爆并浓缩有机层得到棕色油，将其经硅胶柱色谱纯化，得到368mg棕色油状标题化合物和732mg不需要的黄色固体2-(2-乙基-丁基)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈。1H NMR(CDCl3)(标题化合物)δ0.94(t，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.73(s，3H)，1.98(s，6H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.00(m，1H)，5.80(宽单峰，2H)，6.99(s，2H)ppm。1H NMR(CDCl3)(2-(2-乙基-丁基)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-腈)δ0.85(t，6H)，1.5-1.85(m，4H).1.71(s，3H)，1.88(s，6H)，1.95-2.10(m，1H)，2.14(s，3H)，6.96(s，2H)ppm。
B.N-[3-(2-乙基-丁酰)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺
将1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮(326mg，1mmol)和乙酸酐(108mg，1.05mmol)在3ml乙酸中的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却，用水骤冷，用饱和碳酸钾中和，并用乙酸萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到黑色油状标题化合物。该油经硅胶柱色谱纯化，得到棕色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H)，1.4-1.8(m，4H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)，1.93(s，6H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.98(m，1H)，6.89(s，2H)ppm。
C.4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将N-[3-(2-乙基-丁基)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺(100mg，0.27mmol)、氯化铵(290mg，5.42mmol)和乙酰胺(1.635g)的混合物加热回流2小时。将混合物冷却，用水骤冷，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到56mg黑色油状标题化合物。该油经硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，6H)，1.70-2.0(m，4H)，1.83(s，6H)，1.99(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.61(s，3H)，3.26(m，1H)，7.00(s，2H)ppm。
实施例8
丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺和4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸
将7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基-乙基-胺(0.700g，1.63mmol)在5ml无水四氢呋喃(THF)中的溶液在-78℃加至冷却的正丁基锂(n-BuLi)(2.5M，在己烷中，1.79mmol)在5ml无水THF中的溶液中，并在此温度搅拌20分钟。
从反应混合物中取出一部分(1ml)，用过量水骤冷，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，得到澄清油状的丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺。该油用在甲醇中的1N HCl处理并浓缩至干。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶状的相应HCl盐，熔点：148-150℃。
剩余的反应混合物于-78℃用过量干冰骤冷，并移去-78℃浴。30分钟后，薄层层析(tlc)表明未剩下原料，用水使反应混合物骤冷并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩得到米色固体(0.550g)。从2-丙醇中将固体重结晶，得到白色晶状的第二标题化合物，熔点：228-230℃。
实施例9
4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
将4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲酸(0.230g，0.583mmol)在40ml 1N HCl和甲醇中的混合物加热回流3小时(tlc表明所述有原料已消耗掉)。将混合物浓缩至干。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到淡棕色油状标题化合物。该油用在己烷中的5％乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到金色油状物。制备相应的HCl盐，为米色固体，熔点：58-60℃。
实施例10
4-{[4-(丁基-乙基-氨基)-2.5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基}-甲醇
用硼氢化钠(0.030g，0.793mmol)处理4-[4-丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.100g，0.264mmol)在1ml MeOH中的溶液，并在室温搅拌20分钟。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩得到澄清的油。该油经硅胶柱色谱纯化得到白色固体标题化合物(0.092g，92％收率)，熔点：93-95℃。
实施例11
丁基-乙基[7-(4-氟甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺
将{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基}-甲醇(0.071g，0.186mmol)在2ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，并用二甲基氨基三氟化硫(0.063g，0.390mmol)处理，并在室温搅拌1小时。混合物用水骤冷并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油状物，该油状物用2％甲醇/氯仿作洗脱剂经硅胶纯化，得到米色固体标题化合物，熔点：163-165℃。
实施例12
丁基-乙基[7-(4-甲氧基甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺
将{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基苯基)-甲醇(0.100g，0.263mmol)在1ml无水四氢呋喃中的溶液用氢化钠(0.0116g，0.289mmol，60％，在油中)处理。搅拌10分钟后，加入过量碘甲烷。将混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油。该油用在己烷中的10％乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶柱纯化，得到0.081g(78％)白色玻璃泡沫标题化合物。
实施例13
[7-(4-氨基甲基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基-乙基-胺
将4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.200g，0.528mmol)在2ml甲醇中的溶液用氰基硼氢化钠(0.023g，0.37mmol)、乙酸铵(0.407g，5.28mmol)和硫酸钠处理。搅拌1小时后，浓缩混合物以除去甲醇，将残余物溶于水、饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油。该油用在氯仿中的10％甲醇作洗脱剂经硅胶柱纯化，得到澄清油状标题化合物。制备相应的二-HCl盐，为白色固体，熔点：158-160℃。
实施例14
丁基-乙基-[7-(4-甲氧基乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺
使用实施例12的方法，由1-{4-[4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醇、氢化钠和碘化钾制备了标题化合物。
由实施例8-15的方法制备的化合物以及由这些方法制备的其他化合物的1H NMR数据列于下表中。
表IExample R2′ R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm) 8 Me H0.93(t，3H)，1.23(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.95(s，6H)，2.42(s，3H)，2.45(s，3H)，3.58(m，2H)，3.64(q，2H)，6.56(s，1H)，7.05-7.20(M，3H) 8 Me COOH0.95(t，3H)，1.27(t，3H)，1.3-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.96(s，6H)，2.43(s，3H)，2.56(s，3H)，3.65(t，2H)，3.72(q，2H)，6.61(s，1H)，7.52(s，2H) Me CHO0.92(t，3H)，1.23(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，2.03(s，6H)，2.42(s，3H)，2.43(s，3H)，3.58(m，2H)，3.64(q，2H)，6.54(s，1H)，7.65(s，2H)，9.99(s，1H) 10 Me CH2OH0.92(t，3H)，1.22(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.94(s，6H)，2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.58(t，2H)，3.65(q，2H)，4.55(s，2H)，6.54(s，1H)，7.09(s，2H) Me CH(Me)(OH)0.91(t，3H)，1.21(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.44(d，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.91(s，6H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.57(t，2H)，3.64(q，2H)，4.75(q，1H)，6.53(s，1H)，7.11(s，1H)，7.13(s，1H) 9 Me COOMe0.92(t，3H)，1.23(t，3H)，1.25-1.30(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.99(s，6H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，3.58(t，2H)，3.64(q，2H)，3.91(s，3H)，6.53(s，1H)，7.81(s，2H) 11 Me CH2F0.90(t，3H)，1.20(t，3H)，1.24-1.40(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.95(s，6H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，3.54(t，2H)，3.62(q，2H)，4.30(d，2H)，6.50(s，1H)，7.10(s，2H) 13 Me CH2NH20.90(t，3H)，1.20(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.93(s，6H)，2.40(s，3H)，2.42(s，3H)，3.54(t，2H)，3.62(q，2H)，3.82(s，2H)，6.52(s，1H)，7.10(s，2H) Me CONHMe0.94(t，3H)，1.2-1.4(m，5H)，1.4-1.6(m，2H)，1.96(s，6H)，2.43(s，3H)，2.75(s，1.5H)，2.82(s，1.5H)，3.24(s，1H)，3.5-3.8(m，4H)，6.53(s，1H)，7.22(s，1H)，7.48(s，1H) Me OH0.89(t，3H)，1.20(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1，5-1.7(m，2H)，1.76(s，6H)，2.379s，3H)，2.52(s，3H)，3.58(t，2H)，3.65(q，2H)，6.26(s，2H)，6.50(s，1H)实施例R2′R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)MeI0.92(t，3H)，1.22(t，3H)，1.2-1.35(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.89(s，6H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H)，3.57(t，2H)，3.64(q，2H)，6.50(s，1H)，7.48(s，2H)MeEt0.93(t，3H)，1.25(m，6H)，1.2-1.4(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.92(s，6H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.63(q，2H)，3.57(t，2H)，3.64(q，2H)，6.55(s，1H)，6.96(S，2H)14MeCH(Me)(OMe)0.88(t，3H)，1.18(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.38(d，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.90(s，6H)，2.36(s，3H)，2.40(s，3H)，3.24(s，3H)，3.4-3.65(m，4H)，4.20(q，1H)，6.50(s，1H)，7.00(s，2H)12MeCH2OMe0.92(t，3H)，1.22(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.94(s6H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，3.42(s，3H)，3.45-3.52(m，4H)，4.42(s，2H)，6.53(s，1H)，7.10(s，2H)MeC(Me)2(OH)0.92(t，3H)，1.22(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，1.58(s，6H)，1.95(s，6H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，3.5-3.7(m，4H)，6.54(s，1H)，7.23(s，2H)NR1R2 R2′R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)NHCH(Et)2 MeH0.98(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)，1.97(s，6H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，4.34(m，1H)，4.81(d，1H)，6.44(s，1H)，7.1-7.2(m，3H)NHCH(Et)2 MeCHO0.98(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)，2.06(s，6H)，2.43(s，3H)，2.46(s，3H)，4.31(m，1H)，4.83(d，1H)，6.43(s，1H)，7.66(s，1H)，9.99(s，1H)NHCH(Et)(CH2OMe) MeH1.01(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，1.95(s，6H)，2.42(s，3H)，2.44(s，3H)，3.40(s，3H)，3.55(2 sets of ABq，2H)，4.48(m，1H)，5.26(d，1H，NH)，6.43(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)
实施例15
通过类似于实施例8-13的方法制备了上述式A(实施例14)的下列化合物：R2′ R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)H Me0.95(t，3H)，1.23(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.55-1.77(m，2H)，2.08(s，3H)，2.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50(s，3H)3.59(t，2H)，3.66(q，2H)，6.71(ws，1H)，7.0-7.2(m，3H)CHO Me0.95(t，3H)，1.26(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，2.05(s，3H)，2.438(s，3H)，2.443(s，3H)，2.448(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，6.7(s，1H)，7.39(d，1H)，7.68((d，1H)，9.33(s，1H)CH2OH Me0.96(t，3H)，1.27(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.75(m，2H)，1.95(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，2.44(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，4.15(m，2H)，6.6(s，1H)，7.11(s，1H)，7.26(s，1H)CH2F Me0.96(t，3H)，1.28(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.95(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，2.46(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，5.01(2 setsof ABq，2H)，6.63(s，1H)，7.15(s，1H)，7.25(s，1H)CH(Me)(OH) Me0.96(t，3H)，1.27(t，3H)，1.25-1.409(m，2H)，1.43(d，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.93(s，3H)，2.42(s，6H)，2.45(s，3H)，3.4-3.8(m，4H)，4.37(q，2H)，5.10(s，1H)，6.62(s，1H)，7.09(s，1H)，7.35(s，1H)R2′ R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)I Me0.96(t，3H)，1.27(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.97(s，3H)，2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，2.50(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，6.58(s，1H)，7.10(s，1H)，7.62(s，1H)Cl Me0.95(t，3H)，1.25(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.97(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.48(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，6.61(s，1H)，7.04(s，1H)，7.19(s，1H)C(Me)2(OH) Me0.94(t，3H)，1.18(s，3H)，1.25(t，3H)，1.25-1.5(m，2H)，1.55(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.69(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，2.43(s，3H)，3.5-3.8(m，4H)，4.13(brs，1H)，6.57(s，1H)，7.04(s，1H)，7.39(s，1H)CH2NH2 Me0.96(t，3H)，1.26(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.6-1.8(M，2H)，1.85(s，3H)，2.28(s＜3H)，2.38(s，6H)，3.28(q，2H)，3.5-3.8(m，4H)，6.58(s，1H)，6.93(s，1H)，6.99(s，1H)CH2OMe Me0.96(t，3H)，1.26(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.92(s，3H)，2.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，3.25(s，3H)，3.61(t，2H)，3.68(q，2H)，4.04(ABq，2H)，6.62(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(s，1H)Et Me0.95(t，3H)，1.04(t，3H)，1.26(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.90(s，3H)，2.15-2.35(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，2.47(s，3H)，3.63(m，2H)，3.67(q，2H)，6.57(s，1H)，6.98(s，1H)，7.01(s，1H)CH(Me)(OMe) Me0.96(t，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.25-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.91(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，2.44(s，3H)，3.14(s，3H)，3.5-3.75(m，4H)，3.81(q，1H)，6.54(s，1H)，7.06(s，1H)，7.25(s，1H)
实施例16
A.按照类似于实施例8-13的方法，由正丁基锂与4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-溴-或2，4-二甲基-6-溴-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶反应，然后用合适的亲电子化合物处理，制备了下列化合物：R2′ R4′1H NMR(CDCl2)δ(ppm)Me Et1.25(t，3H)，1.89(s，6H)，2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，2.62(m，2H)，6.78(s，1H)，6.99(s，2H)Me OH1.79(s，6H)，2.50(s，3H)，2.74(s，3H)，6.36(s，2H)，6.80(s，1H)，8.60(s，1H)Me C(Me2)(OH)1.60(s，6H)，1.93(s，6H)，2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，6.78(s，1H)，7.23(s，1H)CH2F Me1.92(s，3H)，2.43(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，4.87(ABq，1H)，5.11(ABq，1H)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)Et Me1.01(t，3H)，1.87(s，3H)，2.20(q，2H)，2.38(s，3H)，2.53(s，3H)，2.65(s，3H)，6.81(s，1H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)C(Me2)(OH) Me1.26(s，3H)，1.43(s，3H)，1.66(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52(s，3H)，2.62(s，3H)，6.83(s，1H)，7.07(s，1H)，7.45(s，1H)H Me2.04(s，3H)，2.40(s，3H)，2.51(s，3H)，2.67(s，3H)，6.92(s，1H)，7.13(s，2H)，7.18(s，1H)R2′ R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)CHO Me2.00(s，3H)，2.47(s，3H)，2.54(s，3H)，2.63(s，3H)，6.92(s，1H)，7.45(m，1H)，7.70(m，1H)，9.39(s，1H)CH2OH Me1.88(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50(s，3H)，2.57(s，3H)，3.56(brs，1H)，4.05-4.25(m，2H)，6.84(s，1H)，7.08(s，1H)，7.25(s，1H)
B.使用实施例5的方法，在DMSO中用合适的胺和合适的4-氯-2，5-二甲基-7-(取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(上面16A表中所列化合物或其他有关化合物)为原料，制备下列化合物：NR1R2R2′R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeEt1.07(t，3H)，1.23(t，3H)，1.45-1.56(m，2H)，1.90(s，3H)，1.91(s，3H)，2.43(s，3H)，2.45(s，3H)，2.60(q，2H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，4.00(m，1H)，5.17(d，1H)，6.49(s，1H)，6.95(s，2H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)EtMe1.00(t，3H)，1.07(t，3H)，1.6-1.85(m，2H)，1.88(s，3H)，2.15-2.30(m，2H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，3.92-4.10(m，1H)，5.25(d，1H)，6.5(s，1H)，6.94(s，1H)，7.0(s，1H)NR1R2R2′R4′1H NMR(CDCl3)δ(ppm)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeCMe2OH1.08(t，3H)，1.58(s，6H)，1.6-1.9(m，2H)，1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，2.46(s，3H)，2.50(s，3H)，3.5-3.95(m，2H)，4.2(brs，1H)，5.28(brs，1H)，6.53(s，1H)，7.24(s，2H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)C(OH)(Me2)Me1.11(t，3H)，1.24(s，3H)，1.5-1.9(m，2H)，1.50(s，0.5×3H)，1.53(0.5×3H)，1.71(s，3H)，2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，2.48(s，3H)，3.16(brs，0.5H)，3.29(brs，0.5H)，3.6-3.95(m，2H)，3.95-4.10(m，1H)，5.2-5.3(m，1H)，6.54(s，1H)，7.05(s，1H)，7.40(s，0.5H)，7.43(s，0.5H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)HMe1.10(t，3H)，1.5-1.9(m，2H)，2.05(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(s，6H)，3.6-3.9(m，2H)，3.9-4.1(m，1H)，5.23(d，1H)，6.64(s，1H)，7.0-7.2(m，2H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)CHOMe1.09(t，3H)，1.55-1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，2.42(s，6H)，2.47(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，4.0-4.15(m，1H)，5.27(t，1H)，6.62(s，1H)，7.39(s，1H)，7.65(s，1H)，9.36(s，1H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)CH2OHMeboth diastereoisomers wereseparated by columnchromatography and showedidentical spectra.1.11(t，3H)，1.55-1.90(m，2H)，1.95(s，3H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，3.6-3.95(m，2H)，4.0-4.3(m，2H)，4.4(brs，1H)，5.30(d，1H)，6.57(s，1H)，7.11(s，1H)，7.27(s，1H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)CH2FMe1.11(t，3H)，1.5-1.85(m，2H)，1.94(s，3H)，2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，4.75-5.25(m，2H)，5.24(m，1H)，6.58(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24(s，1H)
实施例17
通过与实施例8-13的类似方法，由过量正丁基锂和4-取代氨基-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三取代的苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶反应，然后用合适的亲电子剂处理，制备了下列化合物：NR1R2R2′R4′1H NMR(CDCl3)δNH-(S)-CH(Et)(CH2OH)CH2CH2OHMe1.11(t，3H)，1.5-1.9(m，2H)，1.84(s，3H)，2.37(s，3H)，2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，2.45-2.65(m，2H)，3.6-3.95(m，4H)，4.15(m，1H)，5.28(d，1H)，6.54(s，1H)，7.02(s，1H)，7.09(s，1H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeCHO1.08(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)，2.02(s，6H)，2.42(s，3H)，2.46(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，4.0(brs，1H)，5.20(d，1H)，6.49(s，1H)，7.65(s，2H)，9.98(s，1H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeI1.06(t，3H)，1.6-1.9(m，2H)，1.88(s，6H)，2.42(s，3H)，2.44(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，4.08(brs.1H)，5.20(d，1H)，6.45(s，1H)，7.48(s，2H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeCH2OH1.08(t，3H)，1.6-1.85(m，2H)，1.93(s，6H)，2.45(s，6H)，3.6-3.95(m，2H)，4.10(brs，1H)，4.60(s，2H)，5.24(brs，1H)，6.50(s，1H)，7.11(s，2H)NH-(S)-CH(Et)(CH2OH)MeC(Me)-(C＝CH2)1.08(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.94(s，6H)，2.13(s，3H)，2.44(s，3H)，2.45(s，3H)，3.55-3.90(m，2H)，4.00(brs，1H)，5.07(s，1H)，5.20(d，1H)，5.35(s，1H)，6.50(s，1H)，7.21(s，2H)
实施例18
4-仲丁氧基-1-(2，5，6-三甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将氢化钠(0.114g，4.77mmol，60％在油中)用己烷洗涤，然后用2-丁醇(1.18g，15.90mmol)处理。20分钟后，将4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.500g，1.59mmol)在5ml无水四氢呋喃中的混合物加至反应混合物中并搅拌2小时。将混合物浓缩至干，溶于乙酸乙酯和水中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到澄清的油。该油残余物用在己烷中的20％乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化得到澄清的油，该油在高真空下结晶得到0.450g(80.5％)米色固体。该固体从异丙醇中重结晶得到金色结晶，熔点：178-180℃。
实施例19
使用实施例18的方法，由合适的醇或硫醇以及4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为原料，制备了下列化合物：BR4′ R4 R51H NMR(CDCl3)δ(ppm)OCHEt2Me Me Me0.99(t，6H)，1.74(m，4H)，1.84(s，6H)，1.92(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，5.34(m，1H)，6.98(s，2H)OCHMe2Me Me Me1.41(d，6H)，1.82(s，6H)，1.91(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，5.55(m，1H)，6.98(s，2H)OCH(Me)(Et)Me Me Me1.02(t，3H)，1.28(d，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.83(s，6H)，1.92(s，3H)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，5.38(m，1H)，6.98(s，2H)OCH(Et)(n-Pr)Me Me Me0.94(t，3H)，0.97(t，3H)，1.38-1.60(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，1.82(s，6H)，1.90(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(S，3H)，2.46(s，3H)，6.96(s，2H)OCH(Et)(n-Bu)Me Me Me0.90(t，3H)，0.99(t，3H)，1.3-1.5(m，4H)，1.6-1.8(m，4H)，1.832(s，3H)，1.837(s，3H)，1.92(s，3H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，5.39(m，1H)，6.98(s，2H)BR4′ R4 R51H NMR(CDCl3)δ(ppm)OCH(Et)(n-Pentyl)Me Me Me0.88(t，3H)，0.98(t，3H)，1.4-1.6(m，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.82(s，6H)，1.90(s，3H)，2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，5.40(m，1H)，6.96(s，2H)OCH(Et)(n-hexyl)Me Me Me0.85(t，3H)，0.97(t，3H)，1.20-1.50(m，8H)，1.6-1.8(m，4H)，1.82(s，6H)，1.90(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，5.37(m，1H)，6.96(s，2H)OCH(n-Pr)3Me Me Me0.94(t，3H)，1.4-1.6(m，4H)，1.6-1.8(m，4H)，1.83(s，6H)，1.91(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(S，3H)，2.48(s，3H)，5.50(m，1H)，6.97(s，2H)OCH(Et)(CH2OMe)Me Me Me1.03(t，3H)，1.82(s，3H)，1.83(s，3H)，1.91(s，3H)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.47(s，3H)，3.43(s，3H)，3.68(m，2H)，5.55(m，1H)，6.97(s，2H)OCHEt2Me Me H0.99(t，6H)，1.63(m，4H)，1.92(s，6H)，2.32(s，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，5.35(m，1H)，6.52(s，1H)，6.96(s，2H)OCH(Et)(CH2OMe)Me Me H1.00(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.86(s，3H)，1.87(s，3H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，2.489s，3H)，3.40(s，3H)，3.62(m，2H)，5.51(m，1H)，6.48(s，1H)，6.92(s，2H)OCH2-(S)-CH(NH2)(Et)Br Me H1.03(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.91(s，6H)，2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，4.13(m，1H)，4.26(m，1H)，4.44(m，1H)，6.52(s，1H)，7.29(s，2H)S-CH(Me)-CH(OH)(Me)Br Me H1.25(d，3H)，1.41(d，3H)，1.87(s，3H)，1.89(s，3H)，2.50(s，3H)，2.55(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，6.63(s，1H)，6.65(brs，1H)，7.30(s，2H)
实施例20
A.2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈
将4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.000g，31.90mmol)和氰化钾(20.75g，319mmol)在100ml二甲基亚砜中的混合物在130℃油浴中加热过周末。该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到9.61g(99％)棕色固体。该固体从异丙醇中重结晶，得到6.34g(65％)淡金色结晶的标题化合物，熔点：188-190℃。1H NMR(CDCl3)δ1.8(s，6H)，2.07(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50(s，3H)，2.65(s，3H)，7.00(s，2H)。
B.2-甲基-1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁-1-酮
在室温向仲丁基氯化镁(1.5ml，3.0mmol，2M，在乙醚中)在24ml无水四氢呋喃中的溶液中加入2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(0.814g，2.67mmol)，并搅拌5小时。用5ml 2N HCl使混合物骤冷，用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到黄色固体。该固体用氯仿作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到0.884g(90％)黄色晶状标题化合物，熔点：133-135℃。
实施例21
使用实施例20B的通用方法，由2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈分别与氯化乙基镁及正丁基锂反应制得[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮和1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-1-酮。
实施例22
[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-醇
在室温用硼氢化钠(NaBH4)(0.169g，4.47mmol)处理2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.300g，0.89mmol)在10ml甲醇中的溶液，并搅拌15分钟。该混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到0.291g(96％)淡黄色晶状标题化合物。该结晶从异丙醇中重结晶，得到淡黄色结晶，熔点：143-144℃。
实施例23
按照实施例22所述方法，用NaBH4还原相应的酮衍生物制备了下列化合物：
1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-1-醇；和
2-甲基-1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁醇。
实施例24
采用类似于实施例12的方法，通过相应的醇衍生物与NaH反应，然后与烷基碘反应，制备下列化合物：
4-(1-甲氧基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4， 6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[ 2，3-d]嘧啶；
4-(1-乙氧基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和
4-(1-甲氧基-2-甲基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
实施例25
[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇
在0℃用溴化乙基镁(0.787mmol，0.39ml，2.0M，在THF中)处理1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.220g，0.656mmol)在10ml无水THF中的溶液，并在室温搅拌1时。混合物用稀HCl处理，用NaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到黄色固体。该固体从乙醚/乙酸乙酯中重结晶，得到米色结晶，熔点：164-166.5℃。
实施例26
[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]-4-基]-己-3-醇
用实施例25所述方法，通过1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮与氯化正丙基镁反应，制备了标题化合物。
实施例27
(1-乙基-1-氟-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
用实施例11所述方法，通过3-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇与二甲氨基三氟化硫反应，制备了标题化合物。
实施例28
(1-乙基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将3-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-戊-3-醇(0.041g，0.122mmol)、浓硫酸(0.055g，0.56mmol)和乙酸(0.136g，2.27mmol)的混合物加热回流1小时，冷却，用水稀释，用2N NaOH碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到43mg澄清油状的标题化合物。该油状物经硅胶柱色谱纯化，得到40mg白色固体标题化合物，熔点：59-61℃。
实施例29
其中B是CH(OAc)(CHMeEt)的下表II中所列化合物和两种异构体4-(1-乙基-丁烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-(1-正丁基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合物[见表II，其中B是C(＝CHEt)(Et)和C(＝CHMe)(n-Pr)]，通过用类似于实施例28所述的方法制得。
实施例30
(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将在乙酸乙酯(18ml)和10％Pd/C(38mg)中的两种异构体，即4-(1-乙基-丁烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-(1-正丙基-丙烯基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶(67mg，0.185mmol)的混合物在50 psi氢化15小时。混合物经硅藻土过滤。过滤物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到119mg油。该油用在己烷中的7％乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到31mg(46％)米色晶状标题化合物，熔点：100-102℃。
实施例31
1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮肟
在室温将1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮(0.598g，1.783mmol)、盐酸胲(0.370g，5.35mmol)、乙酸钠[0.439g，5.35mmol)在MeOH(30ml)中的混合物搅拌24小时。将混合物浓缩至干。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到0.657g白色玻璃泡沫。该玻璃泡沫经硅胶柱色谱纯化，以分离E(白色结晶，熔点：162-164℃，经X-线结构分析证实)和Z(白色结晶，熔点：84-87℃)异构体和E与Z异构体的混合物(熔点：150-190℃)。
实施例32
1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙胺
使用实施例28所述的通用方法，在MeOH中用10％Pd/C使1-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙-1-酮肟氢化，得到了标题化合物。
实施例33
[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-甲酰胺
在室温，将2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(1.000g，3.29mmol)、1∶1 Al/Ni合金(1.0g)在70％甲酸水溶液(10ml)中的混合物搅拌1小时。混合物经硅藻土过滤，用100ml水和100ml乙酸乙酯洗涤。分离有机层，干燥并浓缩，得到淡绿色油状物。该油状物用在氯仿中的2％甲醇作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到0.960g(86.5％)米色固体标题化合物。该固体从乙酸乙酯中重结晶，得到淡黄色固体，熔点：202-204℃。
实施例34
N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-乙酰胺
将2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-腈(0.500g，1.64mmol)和10％Pd/C(0.500g)在乙醇中的混合物在55psi下氢化5小时。该混合物经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到0.500g(98.8％)N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-胺。
在室温将N-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲基]-胺(0.200g，0.648mmol)、乙酸酐(0.132g，1.30mmol)、三乙胺(0.132g，1.30mmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的混合物搅拌1小时。混合物用水骤冷，并用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥并浓缩，得到0.217g(95.6％)淡棕褐色固体标题化合物。该固体用在氯仿中的5％甲醇作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得到0.200g(88.1％)金色晶状标题化合物，熔点；140-143℃。
实施例20-34中所述化合物的1H NMR数据列于下表中。
表IIB1H NMR(CDCl3)δ(ppm)CO-(n-Bu)1.00(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，1.83(s，6H)，2.06(s，3H)，2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，3.27(t，2H)，7.03(s，2H)COEt1.26(t，3H)，1.81(s，6H)，2.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.68(s，3H)，3.27(q，2H)，7.00(s，2H)CO-CH(Me)(Et)0.99(t，3H)，1.24(d，3H)，1.45-1.65(m，1H)，1.7-1.9(m，1H)，1.83(s，6H)，2.05(s，3H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，2.68(s，3H)，3.91(m，1H0，7.03(s，2H)CH(OH)(n-Bu)0.95(t，3H)，1.2-1.8(m，6H)，1.77(s，3H)，1.87(s，3H)，2.00(s，3H)，2.37(s，3H)，2.39(s，3H)，2.63(s，3H)，5.20(dd，1H)，7.02(s，2H)CH(OH)(Et)1.12(t，3H)，1.6-2.0(m，2H)，1.77(s，3H)，1.87(s，3H)，2.00(s，3H)，2.37(s，3H)，2.39(s，3H)，2.63(s，3H)，4.97(d，1H)，5.15(m，1H)，7.02(s，2H)CH(OMe)(Et)1.02(t，3H)，1.82(s，3H)，1.83(s，3H)，2.01(s，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.669s，3H)，3.359s，3H0，4.68(t，1H)，7.01(s，2H)CH(OEt)(Et)1.02(t，3H)，1.22(t，3H)，1.82(s，3H)，1.83(s，3H)，1.7-2.1(m，2H)，2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，2.65(s，3H)，3.49(m，2H)，4.75(t，1H)，7.01(s，2H)CH(OMe)(CHMeEt)0.68(d，1.8H)，0.83(t，1.2H)，0.95(t，1.8H)，1.10(d，1.2H)，1.1-1.5(m，2H)，1.9-2.2(m，1H)，1.8(3 sets of s，6H)，2.0(s，3H)，2.359s，3H0，2.53(s，3H0，2.65(s，3H)，3.25(s，1.8H)，3.30(s，1.2H)，4.42(d，0.6H)，4.5(d，0.4H)，7.0(s，2H)CH(OAc)(CHMeEt)0.7(d，1.5H)，0.85(t，1.5H)，0.94(t，1.5H)，1.1(d，1.5H)，1.1-1.5(m，2H)，1.81(s，1.5H)，1.83(s，3H)，1.869s，1.5H)，2.0(s，3H)，2.22(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，2.2-2.4(m，0.5H)，2.32(s，3H)，2.49(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，2.60(s，3H)，3.0-3.2(m，0.5H)，6.12(m，1H)，7.0(s，2H)CFEt20.90(t，6H)，1.83(s，6H)，2.03(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，2.38(s，6H)，2.59(s，3H)，7.02(s，2H)CEt2(OH)071(t，6H)，1.79(s，6H)，2.02(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.61(s，3H)，7.01(s，2H)B1H NMR(CDCl3)δ(ppm)C(Et)(n-Pr)(OH)0.71(t，3H)，0.84(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，1.80(s，3H)，1.81(s，3H)，2.04(s，3H)，1.9-2.2(m，4H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，2.63(s，3H)，6.83(s，1H)，7.03(s，2H)CH(Et)(NH-n-Pr)0.87(t，3H)，0.90(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，2.00(s，3H)，1.9-2.2(m，2H)，2.36(s，3H)，2.41(s，3H)，2.42(s，3H)，2.3-2.5(m，1H)，2.7-2.9(m，1H)，4.48(m，1H)，7.019s，2H)，7.15(s，1H)，＝NOH)(Et)1.0-1.2(m，3H)，1.79(s，1.5H)，1.80(s，1.5H)，1.99(s，1，.5H)，2.00(s，1.5H)，2.22(s，3H0，2.35(s，3H)，2.65(s，1.5H)，2.68(s，1.5H)，2.7(q，1H)，2.99(q，1H)，6.93(s，2H)，9.05(brs，1H)CH(Et)(NH2)1.04(t，3H)，1.79(s，3H)，1.85(s，3H)，1.7-2.0(m，2H)，1.99(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42(s，3H)，2.62(s，3H)，4.52(m，1H)，7.01(s，2H)＝CHMe)(Et)1.00(t，2.1H)，1.1(t，0.9H)，1.47(d，0.9H)，1.82(s，6H)，1.9(d，2.1H)，2.02(s，3H)，2.25(s，3H)，2.4-2.8(m，5H)，5.6-5.8(m，1H)，7.0(s，2H)＝CHEt)(Et)+C(＝CHMe)(n-Pr)(m，5.4H)，1.82(s，6H)，1.869d，1.8H)，2.0(s，3H)，2.20(s，.1.2H)，2.21(s，1.8H)，2.359s，3H)，2.60(s，1.8H)，2.61(s，1.2H)，2.3-2.8(m，2.8H)，5.4-5.8(m，1H)，6.959s，2H)CH(n-Bu)(Et)0.83(t，3H)，0.88(t，3H)，1.1-1.49(m，2H)，1.6-2.2(m，4H)，1.82(s，3H)，1.83(s，3H)，1.98(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，2.61(s，3H)，3.33(m，1H)，7.00(s，2H)CH2NHCHO1.79(s，6H)，2.00(s，3H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，2.62(s，3H)，4.98(d，2H)，7.01(s，2H)，8.05(brs，1H)，8.38(s，1H)CH2NHCOCH31.79(s，6H)，1.97(s，3H)，2.12(s，3H)，2.34(s，3H)，2.43(s，3H)，2.61(s，3H)，4.90(d，2H)，6.99(s，2H)，7.46(brs，1H)
实施例35
A.1-[2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-乙基-丁-1-酮
将3-羟基-2-丁酮(0.637g，7.23mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.973g，0.719mmol)和对甲苯磺酸(0.012g)在15ml苯中的混合物在迪安-斯达克榻分水器中回流3小时。将(Et)2CHCOCH2CN(1.008g，7.24mmol)溶液加至反应混合物中并加热回流过夜。将混合物冷却并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水、碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤；干燥并浓缩，得到含所需化合物的棕色油。用氯仿作洗脱剂进行硅胶柱色谱后，分离0.368g所需化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，6H)，1.5-1.8(m，4H)，1.73(s，3H)，1.98(s，6H)，2.26(s，3H)，2.34(s，3H)，3.00(m，1H)，5.78(宽单峰，2H)，6.99(s，2H)ppm。
B.N-[3-(2-乙基-丁酰)-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙酰胺
将实施例35A的标题化合物(0.326g，1mmol)与乙酸酐(0.108q，1.05mmol)在乙酸(3ml)中的混合物加热回流2小时。将混合物浓缩至干，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黑色油。该油经硅胶色谱纯化，得到107 mg棕色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.76(s，3H)，1.88(s，3H)，1.93(s，6H)，2.25(s.3H)，2.28(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，6.89(s，2H)ppm。
C.4-(1-乙基丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将实施例35B的标题化合物(100mg，0.27mmol)和氯化铵在1.6g乙酰胺中的混合物加热回流2小时。混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，得到所需产物，该产物经硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，6H)，1.7-2.0(m，4H)，1.83(s，6H)，1.99(s，3H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.61(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，7.00(s，2H)ppm。
下列制备说明了中间体的合成。
制备1
用实施例1A的通用方法，由合适的胺开始制备了下列化合物：R51H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3，5-二三氟甲基苯基2.2(s，3H)，4.0(s，2H)，6.15(s，1H)，7.9(s，2H)2，5-二甲基苯基2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，3.85(s，2H)，5.90(s，1H)，7.0(s，1H)，7.10-7.25(m，2H)2-甲基-4-碘苯基2.05(s，3H)，2.10(s，3H)，3.80(s，2H)，5.85(s，1H)，6.92(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)3-甲基-4-氯苯基2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，4.03(s，2H)，6.03(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.45(d，1H)4-溴-2，6-二甲基苯基2.01(s，6H)，2.10(s，3H)，3.70(brs，2H)，5.72(s，1H)，7.30(s，2H)2-溴-4，6-二甲基苯基2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，2.35(s，3H)，3.83(brs，2H)，5.81(s，1H)，7.08(s，1H)，7.35(s，3H)4-氯-2，6-二甲基苯基2.01(s，6H)，2.10(s，3H)，3.75(brs，2H)，5.75(s，1H)，7.14(s，2H)
制备2
用实施例2A的通用方法，由3-羟基-2-丁酮或4-羟基-3-己酮开始，制备了下列化合物：R4和R5 R51H-NMR(CDCl3)δ(ppm)Me 2，4-二甲基苯基1.70(s，3H)，1.95(s，3H)，2.05(s，3H)，2.38(s，3H)，3.7(s，2H)，6.95-7.20(m，3H)Me 2，6-二甲基苯基1.67(s，3H)，1.98(s，6H)，2.05(s，3H)，2.90(brs，2H)，7.05-7.21(m，3H)Et 2，4，6-三甲基苯基未纯化，该物质直接用于下一反应步骤
制备3
用实施例1B和1C的通用方法，由相应的制备1和2的化合物开始，制备了下列化合物：R4＝Me，R6＝H1H-NMR(溶剂t)δ(ppm)R5＝3，5-二三氟甲基苯基(DMSO-d6)2.32(s，3H)，7.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.55(s，1H)，12.10(s，1H)R5＝2，5-二甲基苯基(CDCl3)2.04(s，3H)，2.35(s，3H)，2.467(s，3H)，2.470(s，3H)，6.57(s，1H)，7.0-7.3(m，3H)，12.08(s，3H)R5＝3-甲基-4-氯苯基(DMSO-d5)2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，2.38(s，3H)，7.12(s，1H)，7.55(m，2H)，7.67(d，1H)，11.90(s，1H)R5＝4-溴-2，6-二甲基苯基(CDCl3)1.94(s，6H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，6.39(s，1H)，7.29(s，2H)R5＝2-溴-4，6-二甲基苯基(DMSO-d6)1.91(s，3H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，6.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.44(s，1H)，11.80(s，1H)R5＝4-氯-2，6-二甲基苯基(CDCl3)1.91(s，6H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，6.34(s，1H)，7.08(s，2H)R4 & R5＝Me1H-NMR(solvent)δ(ppm)R5＝2，4，6-三甲基苯基(CDCl3)1.85(s，6H)，1.87(s，3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，7.00(s，2H)，12.2(s，1H)R5＝2，4-二甲基苯基(CDCl2)1.90(s，3H)，1.93(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，6H)，7.0-7.2(m，3H)，12.25(s，1H)R5＝2，6-二甲基苯基(CDCl3)1.80-1.90(m，9H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，7.04-7.20(m，3H)，12.2(s，1H)
制备4
用实施例1D的通用方法，由相应的制备3的化合物制备了下列化合物： R4＝Me，R6＝H1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)R5＝3，5-二(三氟甲基)苯基2.53(s，3H)，2.74(s，3H)，7.27(s，1H)，7.82(s，1H)，8.29(s，2H)R5＝2，5-二甲基苯基2.01(s，3H)，2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，2.66(s，3H)，6.91(s，1H)，7.05(s，1H)，7.10-7.30(m2H)R5＝3-甲基-4-氯苯基2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，2.74(s，3H)，7.15(s，1H)，7.47(s，2H)，7.55(s，1H)R5＝4-溴-2，6-二甲基苯基1.89(s，6H)，2.49(s，3H)，2.62(s，3H)，6.75(s，1H)，7.32(s，2H)R5＝2-溴-4，6-二甲基苯基1.96(s，3H)，2.37(s，3H)，2.52(s，3H)，2.65(s，3H)，6.82(s，1H)，7.11(s，1H)，7.38(s，1H)R4和R5＝Me1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)R5＝2，4，6-三甲基苯基1.81(s，6H)，1.99(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，2.59(s，3H)，7.01(s，2H)R5＝2，4-二甲基苯基1.84(s，3H)，2.03(s，3H)，2.39(s，3H)，2.44(s，3H)，2.59(s，3H)，6.90-7.15(m，3H)R5＝2，6-二甲基苯基1.83(s，6H)，1.98(s，3H)，2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，7.10-7.30(m，3H)R5＝4-氯-2，6-二甲基苯基1.91(s，6H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，6.77(s，1H)，7.17(s，2H)R4和R6＝Et1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)R5＝2，4，6-三甲基苯基0.96(t，3H)，1.31(t，3H)，1.85(s，6H)，2.38(s，6H)，2.46(q，2H)，2.62(s，3H)，2.92(q，2H)，7.02(s，2H)