本发明提供一种制备5-甲基-1，2，4-三唑(3，4-b)苯并噻唑的新而又特别有效的方法。众所周知，这种化合物是控制稻瘟病病原体一稻梨孢的内吸抗真菌剂。本发明的产品命名为“三环唑”，在下文中将使用该名称。在1977年9月20日公布的美国专利No.4,064,261、1980年1月22日公布的日本专利No984,228、1976年8月7日公布的朝鲜专利№5132，以及1977年10月13日公布的台湾专利№.N19543的说明中均叙述过三环唑并提出权利要求。 那些专利介绍了制备三环唑的各种方法，但都不如本发明的方法有效。
本发明提供一种制备结构式为的三环唑的方法，其特征是用结构式为的2-胺基-4-甲基苯并噻唑与肼或其水合物在乙二醇和盐酸存在下，在大约100°至约150°下反应，生成结构式如下的2-肼基-4-甲基苯并噻唑：
将反应混合物冷却至约100°，加入二甲苯，继续使之冷却到10°至45°，令混合物分层；除去乙二醇层；加水；再令混合物分层；除去水层；向二甲苯层中加入一定量不可逆的酸清除剂，其用量略微超过中和该混合物所需的量；在液体沸点大约100°至约120°下蒸馏中和过的二甲苯层，以除去水与二甲苯的共沸物；继续蒸馏该混合物，以除去乙二醇与二甲苯的共沸物，直至乙二醇基本被除净；如果必要，可将混合物冷却至100°以下；按1摩尔的2-肼基-4-甲基苯并噻唑需5摩尔甲酸的量向混合物中加入重量浓度至少为80％的甲酸；将混合物置于高温下，直至形成所需的产物。最好通过从混合物中蒸出过量甲酸的方法回收该产物；如果需要提供一种流动性浆液则可另外加入二甲苯，并将该混合物与足量水混合，使无机杂质溶解，再分离出结晶产物。
本发明所引用的温度一律用摄氏度表示。
上述方法十分有效并发现可获得高产率的三环唑。本发明提供的产品始终是高纯度的，无需另作纯化。因此，这种产品适合农业用途，不必担心伤害谷物。此外，本方法的主要优点是能够从2-胺基-4-甲基苯并噻唑一步制得三环唑。
本方法的第一步是将2-胺基-4-甲基苯并噻唑(AMBT)与肼或肼的水合物在盐酸(最好是浓盐酸)和乙二醇存在下反应。最好在这步反应中不存在其他有机溶剂。但是，在循环使用乙二醇时，其中将存在大约5～10％(体积比)的二甲苯。AMBT的浓度是较重要的，每500毫升乙二醇大约应含1克摩尔的AMBT。当然浓度是可变的，每一克摩尔AMBT可以用大约300毫升至750毫升乙二醇，但是每克摩尔AMBT使用约500毫升溶剂时得到的结果最佳。
反应混合物中最好每摩尔AMBT至少含有约1摩尔的盐酸，过量太多的酸并不需要。从大约百分之几至50％过量的酸都在可取用范围之内，可由操作者斟酌选用。正如下文中将要介绍的，乙二醇溶剂可以并且应当循环使用，一些盐酸也将随溶剂一起循环使用。操作者应当分析循环使用的乙二醇，且应当在计算下一批量时将残留在乙二醇中的酸计算在内。
每摩尔AMBT最好使用至少3摩尔的肼。肼的用量不必十分准确，但是若反应混合物中它的含量少于大约3摩尔，则得不到最好的结果。较大的用量可高达5摩尔，这对反应无妨。但似乎也没有什么好处。本发明不主张使用超过5摩尔的肼。另外，应当测定在循环使用的乙二醇中肼的量，而且在循环操作时应将其计算在内。可以使用纯的肼或者肼的水合物，在某些情况下，这样做可能是经济而方便的。
当制备好第一步反应物后，将其加热至约100°至约150°的高温。显然，该操作需要配备冷凝装置，它能使离开混合物的有机蒸汽冷凝，并使冷凝液回流到反应釜中去。最好将反应釜作为蒸馏釜，这样可以避免在下一步反应中将反应混合物从一个釜转移至另一个釜。AMBT与肼的反应在约100°至约140°下进行较为可取。在约125°至130°下进行最为可取。常常需要蒸出少量的水以提高混合物的沸点使之达到所需的操作温度，特别是当反应料中含有循环使用的乙二醇或使用肼的水合物的稀溶液时，更是如此。为使AMBT充分转化成肼基中间产物(称为HBT)，所需的反应时间约为1至4小时。不难明白，最佳反应时间将由各个操作者自行决定，同时也取决于操作温度以及在既定高产率条件下产物的单机产量。
当反应在所要求的时间内进行完毕后，将混合物冷却。严格的冷却温度并不重要，但是应当冷却至约100°以下。然后，按每一克摩尔AMBT大约400毫升的量加入二甲苯。二甲苯的用量并无严格要求，但其用量范围最好约为300毫升至500毫升(按每克摩尔AMBT计算)。并且以等于乙二醇体积的40～80％为好，最好是60～70％。
二甲苯加入后，混合物中的HBT开始沉淀。当HBT沉淀时，将混合物冷却至约10°至约45°，最好冷却至20～25°，冷却至室温更好。冷却混合物时，停止搅拌，或用极慢的速度搅拌使乙二醇与二甲苯分层。HBT沉淀物溶入上层的二甲苯中。
分层后，分离出乙二醇层，将其弃去或最好留待下批反应时循环使用。然后将含有HBT的二甲苯层用水洗涤，并分出水层。再加入碱以中和含HBT的二甲苯层，这种碱做为不可逆酸的清除剂并与之生成最温下稳定的盐。这类碱的例子有碱金属氢氧化物，碳酸氢盐或碳酸盐。“碱金属”一词包括钠、钾和锂。其中钠和钾，尤其是钠的化合物最为可取。碳酸盐较适用。加入的碱量稍超过中和二甲苯层残余盐酸所需的量。
蒸馏中和后的混合物以除去水和乙二醇以及一些原料物。当将混合物加热至约100～110°时，开始蒸出水和二甲苯的共沸物。最为方便的(虽然并不必需)是将从共沸蒸馏物中得到的冷凝液通过一个析器分离并将分出的二甲苯送回反应混合物中。在大约120°下使二甲苯与水的共沸物继续蒸出，直至水份基本除净。过量的肼也将在接近此温度时蒸出。
本发明最先进的方面之一是可以借助于乙二醇-二甲苯共沸物以除去乙二醇，当把水蒸出后，该共沸物开始从反应混合物中蒸出。较好的方法是减压条件下，在约75°至约100°之间蒸出共沸物。也可以在常压下，在约186。和约143°范围内蒸出；当乙二醇基本上从混合物中除净时，可到达此温度。留下的HBT悬浮于实际上纯的二甲苯中。
为了节省回收的乙二醇以备后用，可以而且最好是使乙二醇—二甲苯共沸物蒸出液澄清分层，并使二甲苯返回混合物中。
本领域的熟练技术人员了解，本文所指的二甲苯的沸点是可交的，因为二甲苯实际上是三种可能的异构体(邻位、间位和对位二甲苯)的混合物。因此，市售二甲苯的沸点在一小范围内变动，取决于商品中三种异构体的相对含量。本发明之操作中最好使用市售二甲苯、它除含三种二甲苯异构体外还含有乙基苯。
当所有乙二醇实际上从二甲苯—HBT悬浮液中完全除去后，降低反应混合物的温度，如若必要可降至100°以下，但不析出HBT。
将过量甲酸加到二甲苯—HBT浆液中。最好每摩尔的HBT至少加入5.0摩尔的甲酸，不过加入10.5摩尔的甲酸也得到极好的结果，现已发现甲酸的用量大于10.5摩尔对于本方法没有任何损害，但是再大的用量没有好处。因此，没有理由使用超过约10.5摩尔量的甲酸。但是，甲酸的浓度是重要的。其浓度至少为约80％(重量)、最好为约85％至约95％(重量)。当用较小摩尔数的甲酸时，最好用高浓度的甲酸。因此，使用回收的甲酸时，分析其浓度是重要的。可以通过蒸馏浓缩回收的甲酸，或通过加入较纯的甲酸以配得所需的高浓度甲酸。
然后，将混合物加热，在高温并适当搅拌下维持一段时间直至HBT完全转化成三环唑。最佳的且最方便的反应温度是常压下的回流温度，大约为100～110°。但是，反应温度并不严格，可以在约50°至约150°范围内。当然，若要提高反应混合物的沸点，也可以使用高于大气压的压力条件。最好的反应时间约为4小时，但如上所述，本方法的操作者可以按其目的调整反应时间。
生成的三环唑溶解在反应釜内的甲酸层中，反应完全时自然在二甲苯层中基本已无产物。当使用较小摩尔数的甲酸(相对于每摩尔的HBT)时，最好在反应进行过程中通过共沸蒸馏同时除去二甲苯。通过层分离法，可从反应釜中除去二甲苯层或者将其留在反应釜中供下步反应之用。无论用何种方法处理二甲苯，都用蒸馏法除去过量的甲酸。将反应釜内物质加热，若在常压下，大约加热到100～110°甲酸开始蒸出。若二甲苯还留在反应釜内，全部过量甲酸可通过共沸蒸馏除去。当所有甲酸基本除净后，最终液体的温度大约是139°至141°，此温度取决于二甲苯中的异构体混合物。当然，蒸馏也可在部份减压和相应的较低温度下完成。
另一方面，如果在开始蒸馏前就已将二甲苯层从反应器中除去，则只有大约80％(体积比)。过量的甲酸可以通过蒸馏除去。在这种情况下，液体温度达到约130°(常压)时，应当停止蒸馏并将反应釜中混合物稍加冷却，再另加入二甲苯。每克摩尔产物加入约300-400毫升二甲苯为宜。再将反应混合物加热进行共沸蒸馏以除去几乎所有残留的甲酸，使液体在常压下的最终温度达约139°至141°。
此时，反应釜内物质是三环唑的二甲苯溶液并含有相当少量的有机和无机杂质。在把混合物冷却后，可以加入一些二甲苯，以便于将悬浮物用泵抽出并过滤。
为使无机杂质溶解，将悬浮物稍加冷却并与水混合，通常是将悬浮物加到水中。每克摩尔AMBT反应物大约需要加100毫升至200毫升水。
为方便起见，将反应物冷至室温，并将产物收集在一适当的过滤器或离心器中。最后，用另外的水和二甲苯洗涤过滤器，以获得所需的纯度。再将洗涤后的固体干燥。可用任何种类的干燥设备，只要不使固体的温度超过约100～110°即可。
通常只要按照上述最佳条件操作，以投入的AMBT量计的产率将达理论值的约85～93％。产物纯度约为98％。此外，将会发现所投入的乙二醇、二甲苯、大部份过量的肼、大部份过量的盐酸均可循环使用。同时，用蒸馏方法从制备过程中回收的部份过量甲酸可与98％的市售甲酸混合制成新的80％的甲酸以供下一次使用。
用下述实施例进一步介绍和阐明本发明。
实施例1
使用适当的搪瓷反应釜，它配有加热和冷却夹套、搅拌器、冷凝器、簿析器、冷凝液回流和收集阀门。向该反应器中加入8000升循环使用的乙二醇(含873千克—水合肼和355千克盐酸)。1400千克AMBT和460千克100％的—水合肼。无需另加盐酸。
将混合物在搅拌下加热至125～130°，并在恒温下搅拌2小时。将混合物冷至95°以下，加入29O0升二甲苯，将悬浮物冷却至30～85°。停止搅拌后，令其分层，再将下层的乙二醇分离出备下次反应循环使用。
将2000升水加到二甲苯-HBT浆液中，将悬浮体搅拌15分钟。停止搅拌后，令其分层，除去下层水相。
将10千克碳酸钠加到二甲苯-HBT浆液中，然后在搅拌下将悬浮物加热至沸点，蒸汽经冷凝并通过析器，除去二甲苯—水共沸物，冷凝液中的二甲苯层返回反应釜中。继续共沸蒸馏直至混合物的液体温度达110°，此时实际上全部水份都已从混合物中除去。在减压条件下开始蒸馏二甲苯—乙二醇共沸物，令混合物的液体温度冷却至85°，并在保持此温度。共沸物的冷凝液也经析器分离，使二甲苯返回反应器，收集乙二醇以备再用。继续蒸馏共沸物，使全部乙二醇基本除净。然后让浆状物冷却至60～65°。此二次浆液实际上与前边制得的浆液相同，将其合并继续进行处理。
在搅拌下向此合并的浆液中加入3230千克93.7％的甲酸水溶液和1180千克从上一次制备中回收的76％的甲酸水溶液。将反应釜中的物料加热到沸点，使蒸汽冷凝通入析器。分离出二甲苯层以备再用，甲酸层被送回反应釜。继续进行共沸蒸馏。直至全部二甲苯基本除净。将反应釜内物料在约110°下回流搅拌2小时。然后开始蒸馏，将冷凝液收集在一合适的容器中。继续蒸馏并观察反应釜内液体的温度直达13O°为止。此时将反应釜内物料冷却至110°以下，然后将前边回收的二甲苯及150升新鲜的二甲苯加入。接着将混合物加热至沸，使蒸汽冷凝通入折器。保留二甲苯—甲酸共沸物以备重复使用，使二甲苯层返回反应釜中。继续蒸馏直至液体温度达到142°，此时的冷凝液基本上是纯二甲苯。这时，加入2065升二甲耕将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至30°，并将其转移到容有8000升水的搅拌着的反应釜中，并搅拌15分钟。
将浆料送入一篮式离心机中过滤，收集固体产物。用少量水和二甲苯在离心机上洗涤产物，然后将其移至一锥形干燥器中干燥，真空下加热至170°，直至二甲苯基本除净。
制得的三环唑产品为3014千克(产率为93.1％)，与本文开头所提及的专利中叙述过的情况符合；经液体色谱分析，产品纯度达98.17％。
实施例2
使用合适的搪瓷反应器，它配有加热和冷却夹套、搅拌器、冷凝器、析器和冷凝液回流和收集阀门。将80O0升回收的乙二醇(含864千克一水合肼及855千克盐酸)、14500千克AMBT和470千克—水合肼(100％)加入反应器内。无需另加盐酸。在搅拌下将混合物加热至125～130°，并在恒温下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至95°以下，加入29OO升二甲苯，将悬浮液冷却至30～35°。停止搅拌，令混合液分层，分出下层乙二醇以备以后循环使用。
将2000升水加到二甲苯—HBT浆液中，将此悬浮液搅拌15分钟。停止搅拌，令液体分层，除去下层的水。
取10千克碳酸钠加到二甲苯-HBT浆液中，然后在搅拌下将悬浮液加热至沸点，使蒸汽冷凝并通入析器中。除去二甲苯-水共沸物，将冷凝液中的二甲苯层送回反应器中。继续共沸蒸馏直至混合物的液体温度达110°，此时混合物中的水基本除净。在常压下继续进行蒸馏以除去乙二醇和二甲苯共沸物，直至乙二醇被基本除净为止。然后将浆液冷却至65～70°，在搅拌下加入2184千克95％的甲酸水溶液和3092千克回收的69.7％的甲酸水溶液。将反应釜中物料加热到沸点，大约为104°，搅拌并回流4小时。然后，将混合物冷却至55-60°，停止搅拌令其分层，分出下层的甲酸以备后用。保留二甲苯层以备再用。此时，第二次甲酸层实际与第一次相同，将两次所回收的甲酸合并，并继续进行下一步操作。将混合物加热至沸点，令蒸汽冷凝并将其收集于适当的器皿中。将第一份3600千克的甲酸蒸出物弃去，令液体温度达130°。收集剩余的甲酸蒸出物以备再用。将液体冷却至110°，再将前边回收的二甲苯及150升新鲜二甲苯加入其中。然后将混合物加热至沸点，使蒸汽冷凝并通入析器。收集二甲苯-甲酸共沸物备以后重复使用，将二甲苯层送回反应釜中。
继续蒸馏直至液体温度达142°，此时的冷凝液基本上是纯二甲苯。于此时加入2065升二甲苯，将混合物搅拌1小时。使混合物冷却至30°，然后转移至含有8000升水搅拌着的反应釜中，搅拌15分钟。
用篮式离心机过滤浆料，收集固体产物。用少量水和二甲苯洗涤产物，将洗过的产物收集于锥型干燥器中干燥，在真空下加热至70°，直至将二甲苯基本除净。
所得产物为2954千克的三环唑(产率91.5％)，与本文开头提及的专利中所述情况相同；经液体色谱分析，产物的纯度为98.9％。
勘误表文件名称 页行 补正前 补正后说明书 3 4 6 10倒2倒6倒3倒4 100° 最温下 (体积比)。过量的 二甲苯洗涤 120° 高温下 (体积比)过量的 二甲苯在离心机中洗涤