低结晶水头孢曲松钠晶体及其制备方法.pdf

本发明涉及化学合成领域，具体公开了低结晶水头孢曲松钠晶体，本发明所述低结晶水头孢曲松钠晶体含有的水分子个数为1.5-2.5。本发明还提供所述低结晶水头孢曲松钠的制备方法。本发明所述的低结晶水头孢曲松钠晶体同现有技术的头孢曲松钠晶体相比，在保持相同的动力学特征和抗菌活性的同时，具有更好的稳定性，具有广阔的临床应用前景。

1.  低结晶水头孢曲松钠晶体，其分子式如式I所示：

式I
其中，1.5≤n≤2.5。

2.  如权利要求1所述低结晶水头孢曲松钠晶体，其特征在于，所述晶体中结晶水含量为4.1wt％～7.0wt％。

3.  如权利要求1或2所述低结晶水头孢曲松钠晶体，其特征在于，所述晶体中结晶水的个数n为1.5、2或2.5。

4.  如权利要求1或2或3所述低结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将头孢曲松钠盐与含水量大于15wt％的溶剂按重量比1∶1～20混合，在5～80℃养晶10分钟至2小时；
步骤2：在步骤1的溶液中加入5～20重量份的溶析剂，所述溶析剂为为含氧脂肪烃衍生物中的一种或其两种以上混合物，过滤，取沉淀用洗涤剂洗涤后，所述洗涤剂为含氧脂肪烃衍生物的一种或两种以上的混合物，在真空条件下10～100℃干燥0.5～6小时，得到头孢曲松钠粗晶体；
步骤3：在步骤2所得头孢曲松钠粗晶体加入1～25重量份的带水剂，回流0.5～8小时后在真空条件下干燥，干燥时间0.5～6小时，干燥温度40～160℃。

5.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一种或其两种以上的混合物；优选含水量为20wt％-50wt％的乙醇。

6.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述含氧脂肪烃衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮类；所述脂肪酸优选甲酸或乙酸；所述脂肪醇优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。

7.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述溶析剂和洗涤剂为乙醇与异丙醇的混合物、丙酮与乙醇的混合物或丁醇与丙酮的混合物，混合物中两种物质重量比为1～20∶1～20，优选1～10∶1～10。

8.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述带水剂为乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种。

9.  如权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3为1重量份头孢曲松钠粗晶体加入1～5重量份的带水剂，回流0.5～4.5小时；在真空条件下40～60℃干燥0.5～2.5小时。

10.  如权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3为1重量份头孢曲松钠粗晶体加入5～15重量份的带水剂，回流4～5.5小时；在真空条件80～120℃干燥2～4.5小时。

11.  如权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3为1重量份头孢曲松钠粗晶体加入15～25重量份的带水剂，回流6～8小时；在真空条件120～160℃干燥4～6小时。

低结晶水头孢曲松钠晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及低结晶水的头孢曲松钠晶体及其制备方法。
背景技术
头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)，又名头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、头孢菌素等，化学名为：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。头孢曲松钠为半合成的长效、广谱第三代头孢菌素，作用机理与青霉素相似。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，水溶液因浓度不同而显黄色至琥珀色。
头孢曲松钠主要通过抑制细胞壁的合成而发挥杀菌作用，其抗菌谱比较广泛，对革兰阳性菌有中度抗菌作用，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用，主要敏感菌有金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、沙雷杆菌、各型变形杆菌、枸橼酸杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、消化球菌、梭状芽孢杆菌等。与其它第三代头孢菌素相比，头孢曲松钠具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β～内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、支气管炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。自上市以来，头孢曲松钠在临床得到大量的应用，近年来，一直位居医院用药排行榜前列。
现有的头孢曲松钠制备工艺通常是由氮气保护，在二氯甲烷溶媒中，由7-ACT(化学名称：7-氨基头孢三嗪)和AE-活性酯(化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在缩合剂三乙胺中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入乙酸钠、异辛酸那或碳酸氢钠等成盐剂进行成盐反应，获得结晶为头孢曲松钠粗盐。将粗盐溶于水，经过除菌、脱色处理后，再通过溶析、结晶、分离、提纯得到头孢曲松钠产品。在头孢曲松钠生产的最后一步即精制提纯过程中，目前多采用水作溶剂，以丙酮作溶析剂，进行结晶，生产出一分子含有3.5分子结晶水的头孢曲松钠晶体。
结晶水的存在对头孢曲松钠产品的稳定性有着重要的影响，含有3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体使头孢曲松钠在贮存过程中容易发生降解反应，产生降解产物，影响头孢曲松的质量，最终影响头孢曲松的安全性和有效性。因此，去除或减少头孢曲松钠晶体中的结晶水对于产品的稳定性和最终的临床疗效都具有非常重要的意义，但目前还没有相关的专利或文献报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中含有3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体易降解的缺陷，提供低结晶水的头孢曲松钠晶体，其分子式如下所示：

其中，1.5≤n≤2.5。
所述低结晶水头孢曲松钠晶体中结晶水含量为4.1wt％～7.0wt％。
本发明还具体提供低结晶水头孢曲松钠晶体，所述晶体中结晶水的个数n为1.5、2或2.5。
本发明还提供所述低结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将头孢曲松钠盐与含水量大于15％的溶剂按重量比1∶1～20混合，在5～80℃养晶10分钟至2小时；
步骤2：在步骤1的溶液中加入5～20重量份的溶析剂，所述溶析剂为为含氧脂肪烃衍生物中的一种或其两种以上混合物，过滤，取沉淀用洗涤剂洗涤，所述洗涤剂为含氧脂肪烃衍生物的一种或两种以上的混合物，在真空条件下10～100℃干燥0.5～6小时，得到头孢曲松钠粗晶体；
步骤3：在步骤2所得头孢曲松钠粗晶体加入1～25重量份的带水剂，回流0.5～8小时后，在真空条件下干燥，干燥时间0.5～6小时，干燥温度40～160℃。
步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一种或其两种以上的混合物；优选含水量为20wt％-50wt％的乙醇。
步骤2所述含氧脂肪烃衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮类；所述脂肪酸优选甲酸或乙酸；所述脂肪醇优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
步骤2所述溶析剂和洗涤剂更优选为乙醇与异丙醇的混合物、丙酮与乙醇的混合物或丁醇与丙酮的混合物，混合物中两种物质重量比为1～20∶1～20，优选1～10∶1～10。
步骤3所述带水剂为乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种。
当步骤3具体选择1重量份头孢曲松钠粗晶体加入1～5重量份的带水剂，回流0.5～4.5小时；在真空条件下40～60℃干燥0.5～2.5小时，所制备的头孢曲松钠晶体中含2.5个结晶水。
当步骤3具体选择1重量份头孢曲松钠粗晶体加入5～15重量份的带水剂，回流4～5.5小时；在真空条件80～120℃干燥2～4.5小时，所制备的头孢曲松钠晶体中含2.0个结晶水。
当步骤3具体为1重量份头孢曲松钠粗晶体加入15～25重量份的带水剂，回流6～8小时；在真空条件120～160℃干燥4～6小时，所制备的头孢曲松钠晶体中含1.5个结晶水。
经试验证实，本发明所述方法制备的低结晶水头孢曲松钠的稳定性优于含3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体，同丁基胶塞的相容性与3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体相似，其差异无统计学意义；本发明所述方法制备的低结晶水头孢曲松钠晶体的药动学特征，与3.5个结晶水的头孢曲松钠晶体相同。
本发明所述方法制备的低结晶水头孢曲松钠晶体，可采用药学上可以接受的方法，制备成散剂、冲剂、胶囊、片剂、粉剂等各种制剂，用于临床。
附图说明
图1为本发明所述低结晶水头孢曲松钠与对照药物的加速稳定性实验结果。
具体实施方式：
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：一分子含2.5个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-无水乙醇溶液(体积比为1∶3)160mL，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为15℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶20min后，继续滴加无水乙醇400mL。真空过滤，用300mL无水乙醇洗涤2次。在真空、40℃条件下干燥2小时。取所得头孢曲松钠粗晶体4g，加入无水乙醇4g，回流4.5小时。在真空、60℃条件下干燥2.5小时，得到一分子含2.5个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：乙醇可用甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或异丁醇代替。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例2：一分子含2.5个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-丙酮溶液(体积比为1∶4)120ml，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为80℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶20min后，继续滴加甲酸400mL。真空过滤，用300mL丙酮洗涤2次。在真空、100℃条件下干燥0.5小时。取所得头孢曲松钠粗晶体4g，加正丁醇20g，回流0.5小时。在真空、40℃条件下干燥0.5小时，得到一分子含2.5个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例3：一分子含2.0个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-三氯甲烷溶液(体积比为1∶3)160mL，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为5℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶20min后，继续滴加乙醇与异丙醇的混合物400mL。真空过滤，用300mL乙酸洗涤2次。在真空、10℃条件下干燥6小时。取所得头孢曲松钠粗晶体4g，加入正丁醇4g，回流5.5小时。在真空120℃条件下干燥2小时，得到一分子含2.0个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例4：一分子含2.0个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-乙醚溶液(体积比为1∶2)160mL，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为20℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶60min后，继续滴加乙醇与异丙醇的混合物400mL。真空过滤，用300mL乙酸洗涤2次。在真空、10℃条件下干燥6小时。取所得头孢曲松钠粗晶体4g，加入正丁醇20g，回流4小时。在真空、80℃条件下干燥4.5小时，得到一分子含2.0个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例5：一分子含1.5个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-无水乙醇溶液(体积比为1∶5)200mL，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为15℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶20min后，继续滴加分钟无水乙醇400mL。真空过滤，用300mL无水乙醇洗涤2次。在真空、40℃条件下干燥2小时。取所得头孢曲松钠晶体4g，加入无水乙醇4g，回流8小时。在真空160℃条件下干燥6小时，得到一分子含1.5个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例6：一分子含1.5个结晶水头孢曲松钠晶体的制备方法
在带夹套的结晶器内加入溶剂水-三氯甲烷溶液(体积比为1∶3)160mL，加入45g头孢曲松钠盐，控制结晶温度为30℃，滴加无水乙醇300mL，加晶种或0.2g，养晶30min后，继续滴加丁醇与丙酮的混合物400mL。真空过滤，用300mL乙酸洗涤2次。在真空、10℃条件下干燥6小时。取所得头孢曲松钠粗晶体4g，加入正丁醇4g，回流6小时。在真空120℃条件下干燥4小时，得到一分子含2.0个结晶水的头孢曲松钠晶体。
其中：最后一步干燥温度和时间在一定范围内可以变动，温度每升高10℃，干燥时间可以缩短约0.5小时。
实施例7：本发明所述方法制备的头孢曲松钠晶体中水分子含量和结合形式的检测
对实施例1-63所获得的头孢曲松钠晶体样品进行TG-DSC分析，TG-DSC条件：25～700℃，升温速率为5℃/min。假设测定样品的中含水量百分比为M％，根据如下公式计算出每一分含水分子个数(n)。
计算公式：n＝598.6×M％/[(1-M％)×18]
上述实施例1-6的头孢曲松钠晶体测定结果M％分别等于6.99％、6.87％、5.67％、5.71％、4.26％、4.31％，代入上述公式计算得出，n分别等于2.5、2、5、2.0、2.0、1.5和1.5。经综合分析，2.5、2.0和1.5个水分子均以结晶水的形式存在。
实施例8：头孢曲松钠晶体含水分子个数对产品稳定性的影响
取分别含3.5、2.5、2.0和1.5个水分子的头孢曲松钠样品，即现有技术的头孢曲松钠晶体、实施例1-6制备的头孢曲松钠晶体，进行加速稳定性实验。在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置12个月。在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末各取样一次，测定头孢曲松含量，检测方法按照《中国药典2005年版二部》执行。结果显示，含3.5个结晶水的头孢曲松钠在第3个月后含量逐渐下降。而2.5、2.0和1.5个水分子的头孢曲松钠分别在第9个月、12个月、12个月才出现含量下降，减少量也明显小于3.5个结晶水的头孢曲松钠(见图1)。说明本发明制备的低结晶水头孢曲松钠晶体与现有技术的头孢曲松钠晶体相比，具有更好的稳定性。
实施例9：本发明所述低结晶水头孢曲松钠与丁基胶塞的相容性
以3.5水头孢曲松钠为对照，研究实施例1-6制备的低结晶水头孢曲松钠与丁基胶塞的相容性。取样品3g放入注射用玻璃瓶内。用同一批次丁基胶塞盖住，密封。于60℃恒温箱内，倒置放置5天，取出后测定样品溶液的澄清度，检测方法按照《中国药典2005年版二部》执行。结果显示，7种头孢曲松钠溶液的澄清度无差异，均小于1#浊度标准液。说明，本发明所述低结晶水头孢曲松钠同丁基胶塞具有好的相容性。
实施例7：本发明所述低结晶水头孢曲松钠的药代动力学特征
以3.5水头孢曲松钠为对照，研究健康Beagle犬单剂量分别静注实施例1-63制备的三种低结晶水孢曲松钠(3.2g)药动学特征，比较四种头孢曲松钠的动力学差异。取8只Beagle犬进行交叉试验，分为4组，间隔1周后交叉给药。采用HPLC法测定头孢曲松的血药浓度；采用3P97药动学程序对经时血药浓度进行室模型拟合。SPSS软件进行参数比较。结果显示7种头孢曲松在犬体内的处置均符合二室模型；四种头孢曲松的药动学参数α、β、AUC_(o-∞)、AUC_(o-t)、t_(1/2α)、t_(1/2β)、CL和Vc经方差分析和配对t检验，差异均无统计学意义(α＝0.05)，结果见表1.。
表1.犬单剂量注射含不同结晶水头孢曲松钠后的药动学参数(n＝8)