3R,5S3,5,6三羟基己酸乙酯衍生物的制备方法.pdf

(3R,5S)‑3,5,6‑三羟基己酸乙酯衍生物的制备方法 
    【技术领域】

    本发明涉及他汀类药物合成中间体(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物的制备方法 

    背景技术

    6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物是合成他汀类药物的中间体，其化学结构如式II所示，文献报道其类似物的合成方法有如下几类。 

    

    1990年，Wess等[Tetrahedron Lett.，1990，31(18)：2545‑2548]在合成西立伐他汀时，(3R，5S)‑3，5‑二羟基化合物V经2，2‑二甲氧基丙烷保护制得VI，VI经四丁基氟化铵脱硅保护基制得6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸酯衍生物VII。 

    

    1995年，Beck等[Synthesis，1995(8)：1014‑1018]报道(3R，5S)‑3，5‑二羟基化合物VIII经2，2‑二甲氧基丙烷保护制得IX，IX经钯炭脱苄制得6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸酯衍生物VII。 

    

    Tararov等[WO2005047276，2005‑05‑26；Adv.Synth.Catal.，2006，348(18)：2633‑2644.]报道用Ru[(R)‑BINAP]Cl2·NEt3将X不对称催化氢为 I，de％大于99；I经叔丁基二甲基氯硅烷保护制得XI，XI再于AcOH‑H₂O中内酯化制得6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸酯衍生物XII。 

    

    上述方法在制备6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸酯衍生物时，均需要选择性保护3，5‑二羟基，然后再脱去6‑位羟基保护基，共经历两步反应制得，增加了操作流程及试剂成本，不便于规模化制备。 

    【发明内容】

    本发明需要解决的技术问题是提供一种结构式如式II所示的6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于规模化生产的制备方法。 

    

    其中： 

    R₁为苯环上的取代基，如氢、甲基、硝基或含1～6个碳原子的烷氧基； 

    本发明所提供的用于制备式II所示的6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物的技术方案如下。 

    如化学式I所示的(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯在酸的存在下与苯甲醛衍生物反应制得如化学式II所示的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物，一步实现将5，6‑缩酮转化为6‑位羟基未保护的3，5‑缩醛。 

    

    在背景技术所示的技术方案中，是将羟基的选择性保护和脱保护反应(即先将3，5‑二羟基保护，然后再脱去6‑位羟基保护基共经历两步反应)分步进行，以此制备6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物。本发明则在酸的存在下I与苯甲醛衍生物反应制得如化学式II所示的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物，一步实现将5，6‑缩酮转化为6‑位羟基未保护的3，5‑缩醛，该过程即可称为羟基保护基的区域转换。由此，本发明合成路线简短、操作简便，原子经济性高。 

    该合成反应中所采用的所述苯甲醛衍生物的化学结构如下式III或IV所示： 

    

    一般地，结构式III或者结构式IV中的取代基具有如下定义： 

    R₁为苯环上的取代基，如氢、甲基、硝基或含1～6个碳原子的烷氧基，优选地，R₁为氢； 

    R₂为甲基或乙基。 

    在本发明中，所述反应中采用的苯甲醛衍生物与(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯的投料摩尔比为1∶1～3∶1。 

    增加苯甲醛衍生物的用量有利于加快反应，但增加过多造成不必要的浪费及成本增加；减少苯甲醛衍生物的用量有利于节约生产成本，但减少过多容易造成反应不完全，为产物的分离纯化带来困难。 

    本领域技术人员应当了解，本发明所提供的上述投料摩尔比可以用于实现本发明的技术方案，但不排除该投料摩尔比范围之外的其它数值也可以用于实现本发明技术方案的可能性。在实际应用时，本领域技术人员可根据需要对具体的数值进行调整。本文中出现的其它数值范围也应当作同样的理解。 

    在本发明中，所述反应中采用的酸选自一种或多种下列酸：对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、盐酸；优选樟脑磺酸和/或对甲苯磺酸。其用量相对于所述(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯为1～50mol％，优选为5～15mol％。 

    本发明是在溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自一种或多种下列溶剂：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯；优选二氯甲烷作为反应溶剂。 

    与现有技术相比，本发明具有路线简短、操作简便，原子经济性高等优点，避免了先将3，5‑二羟基保护，然后再脱去6‑位羟基保护共经历两步反应制备6‑位羟基未经保护的(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸酯衍生物的过程，使得本发明路线简短、操作简便，原子经济性高。 

    【具体实施方式】

    下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。 

    实施例1 

    1)制备(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯 

    本发明所述的(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯可以参考Tararov等[WO2005047276，2005‑05‑26；Adv.Synth.Catal.，2006，348(18)：2633‑2644.]报道的方法进行制备，其合成过程如下式所示： 

    

    用Ru[(R)‑BINAP]Cl₂·NEt₃将化学式X所示化合物不对称催化氢化为(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯，de％大于99；其中化合物X的制备方法可以参照中国专利200610025601.3(2006‑04‑11)。 

    2)制备(3R，5S)‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯衍生物 

    将步骤1)中获得的(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯(de％＝99，3.0g，12.9mmol)、CSA(樟脑磺酸，0.30g)及苯甲醛(式IV化合物R₁＝H，3.45g，32.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温搅拌30小时，用饱和NaHCO₃水溶液(40ml)洗涤，水层用二氯甲烷(30ml×2)提取，有机层合并 后依次经饱和食盐水洗涤、无水MgSO₄干燥、浓缩、硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到2.83g化学式II所示的化合物(R₁＝H)，收率78.2％。[α]_D²¹‑15.60°(c 1.00，EtOH)；ESI‑MS m/z：[M+Na]⁺ 303.1；¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，3H，CO₂CH₂CH₃)，1.55‑1.69(m，2H，CHCH₂CH)，1.95(brs，1H，OH)，2.54(dd，1H，CH₂CO₂)，2.73(dd，1H，CH₂CO₂)，3.64‑3.74(m，2H，HOCH₂)，4.03(m，1H，HOCH₂CH)，4.16(q，2H，CO₂CH₂CH₃)，4.51(m，1H，CHCH₂CO)，5.61(s，1H，PhCH)，7.25‑7.49(m，5H，Ph‑H). 

    实施例2 

    本实施例中，(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯的制备方法可以参照实施例1的步骤1)。然后将制备得到的(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯(de％＝99，3.0g，12.9mmol)、对甲苯磺酸(0.20g)及苯甲醛二甲缩醛(式III化合物R₁＝H，R₂＝CH₃，3.93g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温搅拌30小时，用饱和NaHCO₃水溶液(40ml)洗涤，水层用二氯甲烷(30ml×2)提取，有机层合并后依次经饱和食盐水洗涤、无水MgSO₄干燥、浓缩、硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到2.87g化学式II所示的化合物(R₁＝H)，收率79.3％。[α]_D²¹‑15.60°(c1.00，EtOH)；ESI‑MS m/z：[M+Na]⁺ 303.1；¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，3H，CO₂CH₂CH₃)，1.55‑1.69(m，2H，CHCH₂CH)，1.95(br s，1H，OH)，2.54(dd，1H，CH₂CO₂)，2.73(dd，1H，CH₂CO₂)，3.64‑3.74(m，2H，HOCH₂)，4.03(m，1H，HOCH₂CH)，4.16(q，2H，CO₂CH₂CH₃)，4.51(m，1H，CHCH₂CO)，5.61(s，1H，PhCH)，7.25‑7.49(m，5H，Ph‑H). 

    实施例3 

    1)制备(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯 

    本发明所述的(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯也可以通过下列制备方法用酒石酸修饰的Raney‑Ni[(R，R)‑TA‑NaBr‑MRNi‑U]将化合物X不对称催化氢化为(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯，de％为48。 

    催化剂(R，R)‑TA‑NaBr‑MRNi‑U的制备： 

    Raney‑Ni‑U的制备：将45.0g氢氧化钠溶于200ml水中，冰水浴下分批加入19.0g镍铝合金(镍含量：40～50％)，约15分钟加完，搅拌至气泡放出速度变缓慢后升温至100℃下搅拌1小时，冷至室温，在磁铁辅助下倾倒出水层，再用蒸馏水洗涤催化剂，每次300ml，直至中性。所得Raney‑Ni浸泡于200ml蒸馏水中，用超声波(200W，59kHz)洗涤3分钟，倾倒出水层，此操作重复两次，即制得Raney‑Ni‑U。 

    修饰溶液的配制：将(R，R)‑酒石酸(12.0g)、溴化钠(120.0g)溶于水(1200ml)中，再用1N的NaOH水溶液(100ml左右)调节pH至3.2即可。 

    (R，R)‑TA‑NaBr‑MRNi‑U的制备：将上述所得修饰溶液的50％与Raney‑Ni‑U混合后于100℃下修饰30分钟，倾倒出水层，用200ml蒸馏水洗涤一次，再用剩下的50％的修饰溶液于100℃下修饰30分钟，倾倒出水层，再用蒸馏水(100ml×2)、甲醇(100ml×2)、THF(100ml×2)洗涤，即制得催化剂(R，R)‑TA‑NaBr‑MRNi‑U，保存在THF中备用。 

    (3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯(I)的制备： 

    

    将式X所示化合物(20.0g，86.9mmol)、催化剂(R，R)‑TA‑NaBr‑MRNi‑U(4.0g，湿重)、THF(200ml)及冰醋酸(2ml)投入到500ml的氢化釜中，在氢气压力为8.0Mpa，温度为100℃下氢化24小时，冷至室温后加入乙酸乙酯(400ml)稀释反应液，经饱和NaHCO₃水溶液(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，所得水层合并后再用乙酸乙酯(100ml)萃取一次，有机层合并后经无水MgSO₄干燥、浓缩得19.31g油状物，de％为48，收率97.3％。ESI‑MSm/z：[M+Na]⁺ 255.1；¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.26(m，3H，CO₂CH₂CH₃)，1.35(s，3H，C(CH₃)₂)，1.39‑1.42(s+s，3H，C(CH₃)₂)，1.71‑1.79(m，2H，CHCH₂CH)，2.43‑2.57(m，2H，CH₂CO₂Et)，3.19(s，0.74H，OH for(3S，5S))，3.39(s，0.26H，OH for(3R，5S))，3.55‑3.60(m，1H，OCH₂CH)，4.09(dd，1H，OCH₂CH)，4.17(m，2H，CO₂CH₂CH₃)，4.20(m，1H，CHOH)，4.30(m，1H，OCH₂CH). 

    将(3R，5S)‑5，6‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三羟基己酸乙酯(4.0g，17.4mmol)、 CSA(樟脑磺酸，0.30g)及苯甲醛(即式IV化合物R₁＝H，3.69g，34.8mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，室温搅拌30小时，用饱和NaHCO₃水溶液(40ml)洗涤，水层用二氯甲烷(30ml×2)提取，有机层合并后依次经饱和食盐水洗涤、无水MgSO₄干燥、浓缩、硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到1.84g化学式II所示的化合物(R₁＝H)，收率51.5％。[α]_D²¹‑15.60°(c1.00，EtOH)；ESI‑MS m/z：[M+Na]⁺ 303.1；¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，3H，CO₂CH₂CH₃)，1.55‑1.69(m，2H，CHCH₂CH)，1.95(br s，1H，OH)，2.54(dd，1H，CH₂CO₂)，2.73(dd，1H，CH₂CO₂)，3.64‑3.74(m，2H，HOCH₂)，4.03(m，1H，HOCH₂CH)，4.16(q，2H，CO₂CH₂CH₃)，4.51(m，1H，CHCH₂CO)，5.61(s，1H，PhCH)，7.25‑7.49(m，5H，Ph‑H).