N3氯吡啶4基2羟基5氯苯甲酰胺的制备与用途.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200910263642.X

申请日:

2009.12.18

公开号:

CN101723887A

公开日:

2010.06.09

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 213/75公开日:20100609|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 213/75申请日:20091218|||公开

IPC分类号:

C07D213/75; A61K31/44; A61P31/06

主分类号:

C07D213/75

申请人:

兰州迈德生医药科技有限责任公司

发明人:

黄金程; 李小军; 邱楠楠; 董永喜

地址:

730030 甘肃省兰州市城关区南面滩268号

优先权:

专利代理机构:

兰州振华专利代理有限责任公司 62102

代理人:

张晋

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内容摘要

本发明公开的化合物是N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺,其制备方法之一是:将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯用氯仿溶解,三乙胺做缚酸剂,加入4-氨基-3-氯吡啶,在室温下反应得到目标化合物;其制备方法之二是:将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯与4-氨基-3-氯吡啶加热回流反应,得到目标化合物。本发明的化合物具有抗结核菌作用。

权利要求书

1: 如下式所示的化合物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺。
2: 权利要求1所述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法,其特征是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯与4-氨基-3-氯吡啶用氯仿做溶剂,三乙胺做缚酸剂,在室温下反应,反应完成后用盐酸淬灭反应,反应液用10%盐酸萃取,水相合并后调pH值至8~9,待反应液中析出黄色沉淀物后分离出黄色沉淀物,再用无水乙醇重结晶得到结晶的目标产物。
3: 权利要求2所述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法,其特征是将0.022mol的2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯与三乙胺0.023mol加入100mL氯仿中,冷却至4℃,再将4-氨基-3-氯吡啶0.022mol缓慢分次加入冷却溶液中,待4-氨基-3-氯吡啶全溶后,室温搅拌过夜反应,待反应完全后,加入1mL2mol·L -1 HCl淬灭反应,反应液用10%盐酸溶液多次萃取,水相合并,用冷却的饱和NaHCO 3 溶液调PH至8-9,静置至体系析出黄色沉淀,分离出黄色沉淀,再无水乙醇重结晶,得黄色颗粒状结晶的目标产物。
4: 权利要求1所述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法,其特征是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯与4-氨基-3-氯吡啶加热回流反应,反应结束后在反应产物中加入乙酸乙酯搅拌溶解,再依次用饱和NaHCO 3 溶液和饱和食盐水洗涤,取乙酸乙酯层进行干燥处理,经过滤,浓缩后过中性柱,合并洗脱液,蒸除溶剂,析出目标产物的结晶。
5: 权利要求4所述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法,其特征是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯0.04mol与4-氨基-3-氯吡啶0.02mol置于50mL带回流装置的烧瓶中,加热回流,待4-氨基-3-氯吡啶全溶,继续回流反应,反应结束后冷却,得黄色固体,将其加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解,依次用饱和NaHCO 3 溶液、饱和食盐水各3mL洗涤2次,取乙酸乙酯层,无水Na 2 SO 4 干燥,过滤,浓缩后过中性Al 2 O 3 柱,所用滤液为石油醚/乙酸乙酯=4∶1,合并R f =0.59(氯仿/丙酮/三乙胺=28∶28∶1)的单一斑点洗脱液,蒸除溶剂,析出目标产物结晶。
6: 权利要求14所述化合物N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺在制备抗结核药物中的应用。

说明书


N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备与用途

    【技术领域】

    本发明涉及一种有机化合物,这种化合物的制备方法以及这种化合物的用途。确切讲本发明所涉及的化合物是一种新的具有药用价值,特别是具有可抗结核菌作用的化合物。

    背景技术

    经典的抗结核药物为异烟肼、利福平和链霉素,但因结核菌对其已产生明显的耐药性及这类药物引发的副作用,使其临床应用受到影响。

    利福喷汀(Rifapentine)与利福布汀(Rifabutin)两药均为利福霉素的衍生物,其杀菌效果都不如利福平,且利福平和利福喷汀之间存在着完全交叉耐药,参见陈国良,谭国良,孙平华.抗结核药物的研究与开发[J].药学进展,2004,28(12):529-537。

    氟喹诺酮类药物氧氟沙星(Ofloxacin)和左氧氟沙星(Levofloxacin)具有较强的抗结核杆菌活性,为临床治疗结核病展示良好前景。由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低,为1/106~1/107,与其它抗结核药之间无交叉耐药性,因此这类药物已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。氟喹诺酮类的主要优点是口服后胃肠道吸收好,消除t1/2长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类药物通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解乃至细菌死亡,参见The GlobalAlliancefor TB Drug Development[EB/OL].[2008-08-09].http://www.tballiance.org/home/home.php.;SPIGELMAN MK.New tuberculosis therapeutics:a growing p ipeline[J].J Infect Dis,2007,196(Suppl 1):S28-S34.;ZHANG Y,POST2MARTENS K,DENKIN S.New drug candidatesand therapeutic targets for tuberculosis therapy[J].Drug Discov Today,2006,11(122):21-27.;ZHANG Y.Advances in the treatment of tuberculosis[J].Clin Pharmacol Ther,2007,82(5):595-600。

    目前标准的结核病疗法周期长且较为复杂,对于免疫抑制的患者效果不好,所以迫切需要发现潜在的新抗结核药物靶点,开发能有效治疗多重耐药结核和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。理想的抗结核药物应具备:杀菌效果好,能杀灭细胞内外和静止期的结核杆菌;不易产生耐药性;和其他抗结核药物同时使用有协同作用;良好的组织分布,经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度;疗效迅速而持久,不良反应小,患者易耐受,能坚持长期用药;使用方便,易储存,价格便宜,药源充足。因此新的抗结核药物的开发仍是重点。

    【发明内容】

    本发明提供一种新的化合物,这种化合物可以具有抗结核作用;本发明同时提供这种化合物的制备方法和其用途。

    本发明的化合物为N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺,参见式1。

    式1

    N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法之一是:将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯用氯仿溶解,三乙胺做缚酸剂,加入4-氨基-3-氯吡啶,在室温下反应,反应完成后用盐酸淬灭反应,反应液用10%盐酸萃取,水相合并后调pH值至8~9,待反应液中析出黄色沉淀物后分离出黄色沉淀物,再用无水乙醇重结晶得到结晶的目标产物,其反应参见式2。

    式2

    前述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法中,更具体的作法是将0.022mol的2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯与三乙胺0.023mol加入100mL氯仿中,冷却至4℃,再将4-氨基-3-氯吡啶0.022mol缓慢分次加入冷却溶液中,待4-氨基-3-氯吡啶全溶后,室温搅拌过夜反应,待反应完全后,加入1mL2mol·L-1HCl淬灭反应,反应液用10%盐酸溶液多次萃取,水相合并,用冷却的饱和NaHCO3溶液调PH至8-9,静置至体系析出黄色沉淀,分离出黄色沉淀,再无水乙醇重结晶,得黄色颗粒状结晶的目标产物。

    N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法之二是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯与4-氨基-3-氯吡啶加热至145-150℃,回流反应,反应结束后在反应产物中加入乙酸乙酯搅拌溶解,再依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤,取乙酸乙酯层进行干燥处理,经过滤,浓缩后过中性柱,合并洗脱液,蒸除溶剂,析出目标产物的结晶,其反应参见式3。

    式3

    前述的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备方法中,更为具体的作法是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯0.04mol与4-氨基-3-氯吡啶0.02mol置于50mL带回流装置的烧瓶中,加热至145-150℃,待4-氨基-3-氯吡啶全溶,继续回流反应,反应结束后冷却,得黄色固体,将其加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解,依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水各3mL洗涤2次,取乙酸乙酯层,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩后过中性Al2O3柱,所用滤液为石油醚/乙酸乙酯=4∶1,合并Rf=0.59(氯仿/丙酮/三乙胺=28∶28∶1)的单一斑点洗脱液,蒸除溶剂,析出目标产物结晶。

    本发明的N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺制备方法有较高的收率。

    相关的实验表明N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺对结核分枝杆菌Mycobacteriumtuberculosis PHL 474/528株有较好的作用,但对牛分枝杆Mycobacterium avium PHL 599/778的MIC是对照药异烟肼的1/4,而安全指数是异烟肼的2倍。因此,N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺可望开发成广谱、更安全的新型抗结核活性。

    N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺合成方法1明显优于方法2,原因有二:方法1合成步骤少,操作简便;方法1收率比方法2高1.5倍。

    【具体实施方式】

    以下给出本发明的实施例:

    一、制备方法

    制备方法实施例1(N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的第一种合成方法)

    1)2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯的合成,

    100mL的三颈瓶中加入2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸(10.73g,0.05mol),于50℃以下点滴氯化亚砜(4.00mL),吡啶(0.02mL),反应物呈黄色,逐渐升温至90℃搅拌回流3h。冷却,90℃减压除去过量的氯化亚砜,冷却得白色粘稠状物(10.49g),收率90%,置干燥器中密封待用。

    以上的2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯的合成方法可参见以下文献:

    [1]Paris,G Y,Garmaise,DL,Cimon,DG,et al.Glycerides as prodrugs.Synthesis and antiinflammatory activity of 1,3-bis(alkanoyl)-2-(O-acety lsalicyloyl)glycerides(aspirin triglycerides)[J].J.Med.Chem.1979,22(6):683-687.

    [2]Chatterje R M,Das K R,Dep C,et al.Synthesis of 3-substituted 4-hydroxy coumarin[J].Journal of the Institution of Chemists(India),1982,54(3):113-115.。

    2)N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的合成

    2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯与4-氨基-3-氯吡啶用氯仿做溶剂,三乙胺做缚酸剂,在室温下反应过夜,TLC监控反应,有两个性质相近的产物,所得产物经处理,得到目标化合物。其具体过程是:

    将5.13g(0.022mol)2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯的氯仿溶液与三乙胺3.5mL(0.023mol)加入100mL氯仿中,用冰浴冷却至4℃,5分钟后,4-氨基-3-氯吡啶2.83g(0.022mol)缓慢分次加入冷却溶液中,15分钟加毕。待4-氨基-3-氯吡啶全溶后,室温搅拌过夜。TLC监控反应,待反应完全后,加入1mL2mol·L-1HCl淬灭反应,将反应液移入分液漏斗中,用10%盐酸溶液50mL、30mL、30mL萃取,水相合并,用冷却的饱和NaHCO3溶液调PH至8-9,放置,析出黄色沉淀。抽滤,干燥,无水乙醇重结晶,得黄色颗粒状结晶5.67g,收率91%。

    产物检测数据如下:

    mp 355-357℃;IR(KBr):v(C=O)1659cm-1;1H NMR:δ10.85(bs,1H,NH),8.71(s,1H,H2′),8.53(d,1H,J=9.08Hz,H6′),7.93(d,1H,J=9.07Hz,H5′),7.82(d,1H,J=1.97Hz,H6),7.44(dd,1H,J=7.96Hz,J=1.97Hz,H4),7.01(d,1H,J=7.96Hz,H3);13C NMR:δ164.9,156.9,150.2,144.3,143.6,133.3,129.0,122.4,121.7,120.9,119.4,115.4;Anal.(C12H8Cl2N2O2)C,H,Cl,N.

    制备方法实施例2(N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的第二种合成方法)

    本方法是将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸与无水甲醇酯化得到2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯做为酰化剂,再与4-氨基-3-氯吡啶发生反应得目标化合物。其具体做法如下:

    1)2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯的制备:

    将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸10.73g(0.05mol)溶于34mL无水甲醇中,低温下加入氯化亚砜5.4mL(0.075mol)催化,70-80℃回流,TLC检控反应进程,约3小时后反应完全。蒸除甲醇后,冷却得白色固体,加入1,2-二氯乙烷萃取,萃取液用饱和碳酸氢钠溶液快速洗涤2次,再用饱和食盐水洗涤3次,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸除1,2-二氯乙烷析出无色片状结晶8.8g,收率约77%,m.p:94-95℃。

    2)N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺合成

    将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯9.15g(0.04mol)、4-氨基-3-氯吡啶2.6g(0.02mol)置于50mL带回流装置的烧瓶中,油浴加热至145-150℃,4-氨基-3-氯吡啶全溶,继续回流反应2小时,反应结束,冷却,为黄色固体,加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解,依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水各3mL洗涤2次,取乙酸乙酯层,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩后过中性Al2O3柱(石油醚/乙酸乙酯=4∶1),合并Rf=0.59(氯仿/丙酮/三乙胺=28∶28∶1)的单一斑点洗脱液,蒸除溶剂,析出结晶2.1g,收率约37%。

    检测数据与方法1一致。

    二、N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的药理实验

    1、N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺对结核分枝杆菌体外抗菌效果试验:

    1.1实验材料

    菌株来源:结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis PHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacterium avium PHL 599/778均由兰州肺科医院提供。

    细菌培养采用罗氏鸡卵琼脂培养基(参见:李仲兴.细菌诊断学[M].第一版,香港:黄河文化出版社,1992:625.)

    细菌接种后,结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis PHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacterium avium PHL 599/778 37℃培养四周。

    受试药物:N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺由本课题组合成。对照药异烟肼(天津药业集团新郑股份有限公司,批号0801102)。

    1.2实验方法

    体外抗结核分枝杆菌效果观察采用二倍试管稀释法测定MIC。培养基为1%溶血半流体培养基[1],每管2.9ml。异烟肼和N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺分别溶解于pH值为7.2的磷酸缓冲液中,加入上述培养管中,使其终浓度分别为1200,600,300,150,75,37.5,18.8,9.4,4.7,2.3和1.2μmol.L-1。用含0.05%(V/V)吐温-80的灭菌生理盐水将结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis PHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacteriumavium PHL 599/778稀释至3×106CFU/ml,在每管培养基中分别加入各菌液0.1ml。实验中同时设置不加药物、但接种等量细菌的正常对照,以及不加药物和细菌地空白对照。结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis PHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacterium avium PHL599/77837℃培养四周。以未见细菌生长的药物最高稀释度为该药物的MIC。

    1.3实验结果

    MIC测定结果正常生长对照中各菌株生长良好,空白对照未见细菌生长。N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺对结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis PHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacterium avium PHL 599/778的MIC分别为9.4,75μmol.L-1,对照药异烟肼M1C则分别为1.2,300μmol.L-1。

    N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺对结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosisPHL 474/528株和牛分枝杆Mycobacterium avium PHL 599/778的MIC分别为9.4,75μmol.L-1,对照药异烟肼M1C则分别为1.2,300μmol.L-1。上述实验结果表明N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺体外抑制上述结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosisPHL 474/528株活性明显低于异烟肼,但抑制上述牛分枝杆Mycobacterium avium PHL599/778株活性明显高于异烟肼。这表明N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺比异烟肼更具有广谱抗结核谱。

    2、N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的体内急性毒性实验观察

    2.1实验材料:昆明种小鼠,体重在20~25克,雌雄兼用,购于兰州大学动物实验中心。实验前一周饲养于20~25℃环境中,相对湿度为35~45%,除实验时间外动物可以自由觅食和饮水。1mL注射器、电子秤,N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺溶解于pH值为7.2的磷酸缓冲液中,腹腔注射给药。

    2.2实验方法:取健康小鼠56只,雌雄各半,随机分为7组,每组8只小鼠。N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺按7个剂量组给药,最低剂量组和最高剂量组的间隔依照等比数列进行划分,比例为1∶1.2。给药后观察并记录死亡率,并按改良寇氏(Karber)法计算各化合物的LD50和95%可信限。

    LD50=lg-1[Xm-i(∑P-0.5)]

    LD50的95%可信限=LD50±4.5LD50·SX50

    其中SX50=i×(∑P-∑P2/n-1)1/2;Xm:最大剂量的常用对数值;i:相邻两组比值的对数(lgr);P:各组动物的死亡率;∑P:各组动物死亡率总和;n:每组动物数;SX50为lgED50的标准误,其中X50=lgED50。

    2.3实验结果:LD50的测定结果见表1。计算可知N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的LD50为589.25mg·kg-1,换算为摩尔剂量为2.08mol·kg-1。

    表1N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺LD50的测定结果

    异烟肼文献报道半数致死量LD50为151mg·kg-1,换算为摩尔剂量为1.10mol·kg-1。而N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的LD50为2.08mol·kg-1,后者几乎是前者的2倍。本实验说明N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的安全性比异烟肼明显要高。

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本发明公开的化合物是N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺,其制备方法之一是:将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰氯用氯仿溶解,三乙胺做缚酸剂,加入4-氨基-3-氯吡啶,在室温下反应得到目标化合物;其制备方法之二是:将2-乙酰氧基-5-氯苯甲酸甲酯与4-氨基-3-氯吡啶加热回流反应,得到目标化合物。本发明的化合物具有抗结核菌作用。。

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