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趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途
    相关申请

    本申请是2001年11月21日提交的美国申请序列号No.09/989,086的部分继续申请，美国申请序列号No.09/989,086是2000年7月28日提交的美国申请序列号No.09/627,886的部分继续申请，美国申请序列号No.09/627,886是1999年7月28日提交的美国申请序列号No.09/362,837的部分继续申请，美国申请序列号No.09/362,837是1999年1月21日提交的美国申请序列号No.09/235,102的部分继续申请，美国申请序列号No.09/235,102是1998年9月4日提交的美国申请序列号No.09/148,823的部分继续申请，通过在此引证将上述相关申请的全文合并于本文。

    【发明背景】

    趋化细胞因子或趋化因子是一类促炎中介体家族，可促进多种种系的白细胞和淋巴细胞的募集和活化。它们可由多种组织经活化后释放。在发炎部位持续释放趋化因子可介导慢性炎症的效应细胞的迁移。表征趋化因子的数据与初级结构相关，它们具有四个保守的形成二硫键的半胱氨酸。根据此保守地半胱氨酸基序，该家族可分为两个主要分支，称为C-X-C趋化因子(α-趋化因子)和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前两个保守的半胱氨酸分别被一个插入残基间隔开或者相邻(Baggiolini，M.andDahinden，C.A.，Immunology Today，15：127-133(1994))。

    C-X-C趋化因子包括多种有效的嗜中性白细胞的化学趋化物和活化剂，例如白细胞介素8(IL-8)，PF4和嗜中性白细胞活化肽-2(NAP-2)。C-C趋化因子包括RANTES(活化后可调节的，正常T细胞表达并分泌的)，巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)，eotaxin和人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2，MCP-3)，它们可作为单核细胞或淋巴细胞的趋化物和活化剂，但是没有表现为嗜中性白细胞的趋化物。趋化因子，例如RANTES和MIP-1α，已被广泛应用于包括呼吸系统疾病如哮喘和变应性紊乱在内的人急性和慢性炎症疾病中。

    趋化因子受体是G蛋白偶连受体(GPCR)超家族的成员，其具有一般信号传导作用机制的结构特征(Gerard，C.and Gerard，N.P.，Annu Rev.Immunol.，12：775-808(1994)；Gerard，C.andGerard，N.P.，Curr.Opin.Immunol.，6：140-145(1994))。保守特征包括七个跨膜疏水结构域，其通过亲水的细胞内和细胞外环相连。大部分初级序列的同源性出现在带有更多不同亲水区域的疏水跨膜域中。克隆并表达的C-C趋化因子的第一受体结合趋化因子MIP-1α和RANTES。因此，这种MIP-1α/RANTES受体被称为C-C趋化因子受体1(也称为CCR-1；Neote，K.，et al.，Cell，72：415-425(1993)；Horuk，R.et al.，WO94/11504，May 26，1994；Gao，J.-I.et al.，J.Exp.Med.，177：1421-1427(1993))。现已鉴定了三种结合和/或应答RANTES的受体：CCR3介导包括eotaxin，RANTES，和MCP-3在内的趋化因子的结合和信号传导，所述趋化因子包括(Ponath et al.，J.Exp.Med.，183：2437(1996))，CCR4结合包括RANTES，MIP-1α，和MCP-1在内的趋化因子(Power，etal.，J.Biol.Chem.，270：19495(1995))，CCR5结合包括MIP-1α，RANTES，和MIP-1β在内的趋化因子(Samson，et al.，Biochem.35：3362-3367(1996))。RANTES是多种细胞类型的化学趋化因子，包括单核细胞，嗜曙红细胞，和T细胞的亚种。这些不同细胞的反应可能不都是由相同的受体调节的，可能受体CCR1，CCR4和CCR5会在白细胞类型间的受体分布和功能上表现出一定的选择性，如CCR3已显示出的那样(Ponath et al.)。特别是，RANTES诱导单核细胞和循环T-细胞记忆群定向移动的能力(Schall，T etal.，Nature，347：669-71(1990))说明这种趋化因子及其受体在慢性炎症疾病种起着重要的作用，因为这些疾病的特点在于T细胞和单核细胞的破坏性渗透。

    已经开发出的许多现有药物都是作为生物胺的受体拮抗剂，例如，作为多巴胺和组胺受体拮抗剂。至今还没有成功开发出较大蛋白如趋化因子和C5a的受体拮抗剂。包括RANTES和MIP-1α在内的C-C趋化因子受体及其配体之间相互作用的小分子拮抗剂，可提供用于抑制由受体配体相互作用“引发”的有害炎症过程的化合物，也可以作为研究受体-配体相互作用的有价值的工具。

    发明概述

    业已发现有一类小的有机分子是趋化因子受体功能的拮抗剂，能够抑制白细胞的活化和/或募集。趋化因子受体功能拮抗剂是一种能抑制一种或多种趋化因子，包括C-C趋化因子如RANTES，MIP-1α，MCP-2，MCP-3和MCP-4与一种或多种趋化因子受体在白细胞和/或其它细胞类型上结合和/或活化的分子。因此，由趋化因子受体介导的过程和细胞应答可被这些小的有机分子抑制。基于这些发现，在此公开了治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病，以及治疗由趋化因子受体功能介导的疾病的方法。所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的已被识别为趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小有机分子。被识别为趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小有机分子在下文进行详细描述，它们也能用于制备治疗或预防与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的药物。在一种实施方式中，所述化合物具有下述结构式：

    或其生理学可接受的盐，其中Z，n，M，R70，R71，R72和R73如下所述。

    本发明还涉及到所公开的用于治疗或预防异常白细胞募集和/或活化相关疾病的化合物和小有机分子。本发明还包括药用组合物，所述药用组合物包含一种或多种在本发明中识别为趋化因子功能拮抗剂的化合物和小有机分子以及合适的药学载体。本发明进一步包括能用于治疗患有异常白细胞募集和/或活化相关疾病的个体的新型化合物以及它们的制备方法。

    附图描述

    图1是制备结构式(I)所示化合物的示意图。

    图2是制备化合物(VI-b)所示化合物的示意图。

    图3是制备结构式(I)所示化合物的示意图。

    图4是制备结构式(I)所示化合物的示意图，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A和/或环B被R40取代。

    图5是制备结构式(I)所示化合物的示意图，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A和/或环B被下式取代：

    -(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，

    -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。

    图6A-6Z显示了本发明的示例化合物的结构。

    图7显示了结构式(I)所示化合物的制备，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A或环B被R40取代。

    图8A是制备4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶的示意图。

    图8B是制备4-4-叠氮基-4-(4-氯苯基)哌啶的示意图。

    图8C是制备4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶的示意图。

    图9A是制备结构式(I)，(VIII)和其中R1是胺的结构式(VIII)所示的化合物的示意图。

    图9B是制备结构式(I)，(VIII)和其中R1是烷氨基的结构式(VIII)所示的化合物的示意图。

    图9C是制备2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺的示意图。

    图9D是制备3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷的示意图。

    图9E是制备3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷的示意图。

    图10A是制备3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲基氨基丙烷的示意图。

    图10B是制备1-(4-氯苯甲酰基)-1，3-亚丙基二胺的示意图。

    图10C是结构式(I)，(VII)，(VIII)，(IX)和(XI)所示化合物的三种制备方法，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A或环B被R40取代，在图10C中，R40由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是1，t是0。

    图10D是制备4-(4-氯苯基)-4-吡啶的示意图。

    图11A-11T显示了本发明的示例化合物的结构。

    图12是制备式(VI-c)所示化合物的示意图。

    图13是制备式(VI-e)所示化合物的示意图。

    图14是实施例434和435的制备方法的示意图。

    图15是实施例436-438的制备方法的示意图。

    图16是式(I-f)所示化合物的制备方法示意图。

    图17是实施例441和442的制备方法的示意图。

    图18是实施例443的制备方法的示意图。

    图19是实施例315，455，338和446的制备方法的示意图。

    图20-28是本发明的示例化合物的结构。

    发明详述

    本发明涉及作为趋化因子受体功能调节剂的小分子化合物。在一个优选的实施方案中，所述小分子化合物是趋化因子受体功能拮抗剂。因此，由趋化因子和受体结合介导的过程或细胞应答能够得到抑制(减轻或预防，全部或部分)，包括白细胞迁移，整联蛋白活化，胞内游离钙[Ca++]i的浓度的瞬间提高，和/或促炎中介体的颗粒释放。

    本发明进一步涉及一种异常白细胞募集和/或活化相关的或由趋化因子或趋化因子受体功能调节的疾病的治疗方法，包括预防性和疗效性治疗，所述疾病包括由RANTES，MIP-1α，MCP-2，MCP-3和/或MCP-4应答T细胞，单核细胞核/或嗜曙红细胞的存在所表征的慢性炎性紊乱，包括但不限于疾病如关节炎(如风湿性关节炎)，动脉粥样硬化，动脉硬化，狭窄症，局部缺血/多次灌注损伤，糖尿病(如1型糖尿病)，牛皮癣，多发性硬化，炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，移植器官和组织的排斥(如急性同种异体排斥，慢性同种异体排斥)，移植物抗宿主病，以及过敏症和哮喘。其它能用本文公开的方法治疗(包括预防性治疗)的其它异常白细胞募集和/或活化相关疾病还有与人免疫缺陷病毒(HIV)感染相关的疾病，如AIDS相关的脑炎，AIDS相关的斑丘疹性斑疹，AIDS相关的间质性肺炎，AIDS相关的肠病，AIDS相关的门静脉周肝炎和AIDS相关的血管球性肾炎。所述方法包括：给需要治疗的患者施用有效量的能抑制趋化因子受体功能，抑制趋化因子和白细胞和/或其它细胞类型的结合，和/或抑制白细胞向炎症部位迁移，和/或在炎症部位活化的化合物(即一种或多种化合物)。

    本发明进一步涉及拮抗哺乳动物中趋化因子受体如CCR1的方法，包括给哺乳动物施用本文所述的化合物。

    根据这种方法，趋化因子介导的带有趋化因子受体的促炎细胞的趋化性和/或活化可被抑制。如本文所使用的，“促炎细胞”包括但不限于白细胞，因为趋化因子受体也可以在其它细胞类型中表达，如神经元和上皮细胞。

    虽然不希望被任何特定的理论或机制所限制，有理由相信本发明的化合物是趋化因子受体CCR1的拮抗剂，并且从本发明的方法中获得的疗效是CCR1功能的拮抗作用的效果。因此本发明的方法和化合物可用于治疗涉及其表面表达CCR1并对通过CCR1转导的信号产生应答的细胞的病理状况，以及上述的具体病况。

    在一个实施方案中，趋化因子受体功能拮抗剂由结构式(I)表示：

    及其生理学可接受的盐。

    Z是环烷基或与一个，两个或多个芳香环稠和的非芳香族杂环基团，其中Z的每个环独立地是取代的或未取代的。

    n是整数，例如1-4的整数。优选地，n是1，2或3。更优选地，n是2。在可替换的实施方案中，其它脂族或芳香族间隔基团(L)可用来替代(CH2)n。

    M是＞NR2或＞CR1R2。M优选是＞C(OH)R2。

    R1是-H，-OH，-N3，卤素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者R1可以是M上的环原子和含有M的换上的相邻碳原子之间的共价键。R1优选是-H或-OH。

    R2是-H，-OH，卤素，酰基，取代的酰基，NR5R6，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，-O-(取代或未取代的芳香基团)，-O-(取代或未取代的脂族基)或-C(O)-(取代或未取代的芳香基团)，或-C(O)-(取代或未取代的脂族基)。R2优选是芳香基团或取代的芳香基团。

    R3，R4，R5和R6独立地是-H，酰基，取代的酰基，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团。

    R1和R2，R3和R4，或者R5和R6和与它们连接的原子一起，可选择地构成取代或未取代的非芳香族的碳环或杂环。

    在实施方案中，M是＞CR1R2，R1是M上的碳原子和含有M的环上的相邻碳原子之间的共价键，所述趋化因子功能拮抗剂由结构式(Ia)表示。

    Z，n和R2如结构式(I)中所述。

    在一个实施方案中，Z是三环体系，包括两个与五元，六元，七元或八元环烷基稠和或与非芳香族的杂环稠和的碳环芳香基团。在一个实施例中，Z由结构式(II)表示：

    结构式(II)中的苯环，用“A”和“B”标注，在这里分别称为“环A”和“环B”。中间环用“C”标注，称为“环C”，它可以是五元，六元，七元或八元非芳香族的碳环(例如环庚烷或环辛烷环)或非芳香族的杂环。当环C是非芳香族的杂环时，它可以包含一个或两个杂环子如氮，硫或氧。在特定的实施方案中，当Z由结构式(II)表示的时候，环C是三环体系，它可通过环C中的碳原子和如结构式(I)中所述的与Z连接的碳原子之间的共价双键，与分子的其余部分相连。

    结构式(II)环A和/或环B可以不被取代。可选择地，环A和/或环B可以具有一个或多个取代基。适合的取代基如下所述。在一个实施例中，环A或环B可被-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代。

    u是0或1。

    t是整数，如1-3的整数，亚甲基-(CH2)t-可以被取代，如本文对脂族基所述，或者不被取代。

    R20，R21或R22独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团或非芳香族的杂环基团。可选择地，R21和R22与和它们键连的氮原子一起构成非芳香族的杂环。

    环C任选地包含一个或多个取代基，如下所述。合适的三环体系Z由结构式(III)表示：

    结构式(III)中的环A和环B如结构式(II)中所述。

    X1是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。优选的X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。

    Rc是氢，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基或取代的苄基。

    在一个实施例中，Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30，其中s是整数，例如1-3的整数。

    R30，R31和R32独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团或非芳香族的杂环基团。可选择地R31和R32与和它们键连的氮原子一起构成非芳香族的杂环。

    对Z合适的三环体系的其它实例包括苯并二氮杂庚英，苯并氧杂氮杂庚英，苯并恶嗪，吩噻嗪和由下述结构式表示的基团：

    在其它实施方案中Z是包含两个与七元或八元环烷基或与非芳香族的杂环稠合的芳香环，其中至少有一个芳香环是杂芳环。在一个实施例中，Z由结构式(IV)表示：

    结构式(IV)中的环A可以是取代或未取代的杂环基团。结构式(IV)中的环B可以是取代或未取代的芳香基团，例如杂芳基或碳环芳基。合适的取代基如下所述。在一个实施例中，环A和/或环B被-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代。u，t，R20，R21和R22如上所述。X1和Rc如结构式(III)中所述。

    在本发明的另一个实施方案中Z由结构式(IV)表示，其中环A是吡啶基，环B是芳香基团或者杂芳香基团。在一个实施例中，Z由结构式(IVa)表示：

    在此实施方案中环A和环B独立地是取代或未取代的，环B优选是苯基。X1和Rc如结构式(III)中所述。

    在另一个实施方案中，环A和环B是吡啶基，Z由结构式(IVb)表示：

    环A和环B独立地是是取代或未取代的，如结构式(II)中所述，X1如结构式(III)所述。

    在优选的实施方案中，Z由结构式(V)表示：

    环A和环B独立地是是取代或未取代的，如结构式(II)中所述，X1如结构式(III)所述。

    在特别优选的实施方案中，结构式(V)中的环B在与环C的X1键连的环B的碳原子的对位被取代，Z由结构式(VI)表示：

    X1如结构式(II)中所述，优选X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-或-CH2-S-。

    这里所说的R40是芳香基团的取代基。在一个实施方案中，R40是-OH，-COOH，卤素，-NO2，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，-NR24R25，-CONR24R25，-C(＝NR60)NR21R22，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-O-(芳香基团)，-O-(取代的芳香基团)，电子离去基团，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。Q，R20，R21，R22，R24，R25，R60，u和t如本文所述。

    优选R40是脂族基，取代的脂族基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)。在特定的实施方案中R40是-O-烷基，例如-O-CH3，-O-C2H5，-O-C3H7或-O-C4H9。

    在另一个实施方案中，R40可由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是1，t是0，R21和R22如本文所述。在这一实施方案中，R21和R22分别独立地是-H，取代或未取代的脂族基，取代或未取代的芳香基团，或者R21和R22与和它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环(例如吡咯烷，哌啶，吗啉)。

    在另一个实施方案中，R40可由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是0，t是1至大约3，R21和R22如本文所述。

    在另一个实施方案中，R40可由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u和t都是0，R21和R22如本文所述。

    在另一个实施方案中，R40是被-NR24R25或-CONR24R25取代的脂族基(例如甲基，乙基，丙基)，其中R24和R25如本文所述。

    例如，R40可由下式表示：

    or

    在另一个实施方案中，R40是-O-C(O)-NR21R26，其中R21如本文所述，R26可以是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，非芳香族的杂环基团，-C(O)-O-(取代或未取代的脂族基)，-C(O)-O-(取代或未取代的芳香基团)，-S(O)2-(取代或未取代的脂族基)，-S(O)2-(取代或未取代的芳香基团)，或者R21和R26与和它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环。

    在另一个实施方案中，R40可以是-S(O)2-NR21R22或-N-C(O)-NR21R22，其中R21和R22如本文所述。

    在优选的实施方案中，所述趋化因子受体拮抗剂由结构式I表示，其中n是3，M是C(OH)R2，R2是苯基或卤代苯基(例如4-氯苯基)，Z由结构式(VI)表示，其中X2是-CH2-O-。在此实施方案的一个实施例中，R40可以是-O-(取代的脂族基)，例如

    在特别优选的实施方案中，R40是

    or

    在其它优选的实施方案中，R40是取代的脂族基，取代的芳香基团，-O-取代的脂族基，-O-取代的芳香基团。优选取代的脂族基，取代的芳香基团，-O-取代的脂族基，-O-取代的芳香基团中的脂族分子或芳香族分子具有选自-OH，-COOR，-Q-脂族基或-Q-芳香族取代基的取代基。Q如本文所述。优选地，Q是-C(O)O-。例如，R40可以是直链的，枝链的或环状的脂族基，含有1-6个碳原子，例如C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，被-OH，-COOH，-C(O)O-(C1-C6脂族基)或-C(O)O-(芳香基)取代。

    在另一个实施方案中，趋化因子活性拮抗剂可由结构式(VII)表示：

    及其生理学可接受的盐。

    n如结构式(I)中所述。Z如本文所述，优选如结构式(V)或(VI)中所述。

    M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-或-CH2-CR1R2-O-。

    R1和R2如结构式(I)中所述。

    q1是整数，如0至大约3的整数，q2是0至大约1的整数。包含M的环可以是取代的或未取代的。

    因此，趋化因子功能拮抗剂可以由结构式(VIIa)-(VIIk)表示

    及其生理学可接受的盐，其中Z，n和M如结构式(VII)中所述，含有M的环可以是取代的或未取代的。含有M的环可以具有一个或多个相同或不同的合适的取代基。对于含有M的环和其它非芳香族的杂环，合适的取代基如本文所述。例如，含有M的环可以被甲基，乙基，丙基，丁基或氧代基取代。

    当含有M的环被取代时，所述化合物可由结构式(VIII)表示：

    或其生理学可接受的盐。

    R70，R71，R72，R73，R74，R75，R76和R77独立地是-H，OH，-N3，卤素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4，酰基，取代的酰基，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，-O-(取代或未取代的芳香基团)，或者R70，R71，R72，R73，R74，R75，R76和R77中的任意两个和与它们键连的原子一起构成三元至八元环。

    n如结构式(I)中所述。Z如本文所述，优选如结构式(V)或(VI)中所述。M如结构式(VII)中所述，优选地，M是＞NR2或＞CR1R2。

    在特定的实施方案中，R74，R75，R76和R77是-H。在其它的实施方案中，R74，R75，R76和R77是-H，并且R70，R71，R72和R73中的至少一个是脂族基或取代的脂族基。优选R70，R71，R72，R73，R74，R75，R76和R77的脂族基是C1-C6烷基，优选取代的脂族基是被-OH，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20或-O-(脂族基)取代的C1-C6烷基，其中t是0-3，u是0或1，R20是C1-C6烷基。在更多特定的实施方案中，所述化合物具有结构式VIII所示结构，其中R70，R73，R74，R75，R76和R77是-H，R71和R72中至少有一个是-CH3。

    在优选的实施方案中，趋化因子受体拮抗剂由结构式VIII表示，其中n是2；M是＞C(OH)R2；R2是卤代苯基(例如4-氯苯基)；

    R72，R73，R74，R75，R76和R77是-H，R70和R71独立地是C1-C6烷基；或者R70，R71，R74，R75，R76和R77是-H，R72和R73独立地是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。

    Z由结构式(VI)表示，其中X1是-CH2-O-。

    当R72和R73各自都是-CH3时，此优选实施方案的化合物具有下述结构：

    或其生理学可接受的盐，其中R2是4-卤代苯基。优选地R2选自下组：4-氯苯基，4-溴苯基和4-氟苯基。R40的优选基团如本文所示。R40特别优选的是脂族基(如C1-C6烷基)和取代的脂族基。

    在特别优选的实施方案中，所述化合物是式(XII)所示化合物的(S)-对映异构体，结构如下：

    或其生理学可接受的盐，其中R2是4-卤代苯基。

    本发明的特别优选的化合物具有式XIII的结构，其中R2是4-氯苯基，R40选自下组：

    and

    在另一个实施方案中，所述化合物由结构式VIIi表示：

    或其生理学可接受的盐，其中n，R1和R2如结构式(I)中所述，Z如结构式(V)或(VI)中所述。

    在特定的实施方案中，Z由结构式(VI)表示，其中X1是-CH2-O-；n是2，R1是-H，R2是-NR5R6。优选地，这些实施方案的化合物具有如下结构：

    或其生理学可接受的盐，其中R5和R6如结构式I中所述，R40的优选基团如本文所述。

    在特定的实施方案中，R5是脂族基(如C1-C6烷基)或取代的脂族基，R6是苄基或取代的苄基；或者R5和R6与和它们键连的原子一起构成取代的或未取代的非芳香族的碳环或杂环。在更特定的实施方案中，R5是C1-C6烷基R6是氯代苄基(例如4-氯苄基)。

    含有M的环中的氮原子可以是如结构式(IV)中所述的叔氮原子，或者是被合适的取代基季铵化，例如C1到大约C6或C1到大约C3取代或未取代的脂族基。含有季氮原子的化合物也可以包含平衡阴离子，例如氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。

    趋化因子功能拮抗剂可由结构式(VII)表示，其中含有M的杂环被适当的二价基团取代，所述二价基团与环中的两个原子键连，构成双环部分。适当的二价基团包括，例如取代或未取代的二价脂族基，如C1-C6亚烷基。

    趋化因子受体拮抗剂可包含多个双环部分。在一个实施方案中，趋化因子受体拮抗剂可由结构式(VIII)表示：

    和其生理学可接受的盐。

    M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-或-CH2-CR1R2-O-。优选地，M是＞NR2或＞CR1R2。R1和R2如结构式(I)中所述，n和Z如结构式(VII)中所述。

    在另一个实施方案中，趋化因子受体拮抗剂可由结构式(IX)表示：

    和其生理学可接受的盐。

    Z如本文所述，优选如结构式(V)或(VI)中所述。

    n是整数，如1-4的整数。优选地，n是1，2或3。更优选地n是2。在可选择的实施方案中，其它脂族基或芳香族间隔基团(L)可用于代替(CH2)n。

    R50和R51分别独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-NR3R4，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，或者氮原子和相邻碳原子之间的共价键。

    R3和R4独立地是-H，酰基，取代的酰基，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团或取代的非芳香族的杂环基团。

    R3和R4与和它们键连的原子一起，可选择地构成取代或未取代的非芳香族的碳环或杂环。

    在优选的实施方案中，R50是取代的脂族基，例如取代的C1到大约C12烷基，R51是-H或取代或未取代的脂族基。更优选地，R50是取代的直链或枝链C2到大约C7脂族基，其中一个或多个碳原子可以被杂原子取代，例如氮，氧或硫，R51是-H或直链或枝链的C1到大约C6或C1到C3脂族基，其中一个或多个碳原子可被杂原子取代。R50和R51可被一个或多个合适的取代基取代，如本文所述，优选被芳香基团取代(例如苯基，4-氯苯基)。例如，R50可被选自下组的基团取代：

    和

    由结构式IX表示的趋化因子受体拮抗剂的活性可受到与R50和R51键连的氮原子的特性的影响。可以相信，所述氮原子是碱性的化合物可以具有有效的趋化因子受体拮抗剂活性。已知当氮原子连接到羰基，磺酰基或亚硫酰基上的时候，氮原子的碱性会降低。因此优选R50或R51都不包含直接键连到氮原子上的羰基，磺酰基或亚硫酰基。

    另一方面，趋化因子受体功能拮抗剂由结构式(X)表示：

    和其生理学可接受的盐。

    Z是环烷基或者与一个，两个或多个芳香环稠和的非芳香族杂环基团，其中Z中的每个环独立地是取代的或是未取代的。优选地，Z如结构式(VI)中所述。

    n是整数，如1-4的整数。优选地，n是1，2或3。更优选地n是2。在可选择的实施方案中，其它脂族基或芳香族间隔基团(L)可用于代替(CH2)n。

    M是＞NR2或＞CR2。

    R2是-H，-OH，酰基，取代的酰基，NR5R6，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，-O-(取代或未取代的芳香基团)或-O-(取代或未取代的脂族基)。R2优选是芳香基团或取代的芳香基团。

    R5和R6独立地是-H，酰基，取代的酰基，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，苄基，取代的苄基，非芳香族的杂环基团或取代的非芳香族的杂环基团。

    R5和R6与和它们键连的原子一起，可选择地构成取代或未取代的非芳香族的碳环或杂环。

    X-是生理学可接受的阴离子。优选地，X-是Cl-或Br-。

    本文所述的趋化因子受体拮抗剂可制备而得，并且可作为活性化合物和前体药物给药。通常，前体药物是药物试剂的类似物，所述药物试剂能够通过新陈代谢过程经历化学转换而得到充分活化。例如，本发明的前体药物能够通过为R40选择适当的基团而制备。在一个实施方案中，前体药物可由结构式(XI)表示：

    其中R40是Q-取代的脂族基，所述脂族基被-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20取代，其中Q是-C(O)O-，u是1，t是0，R20是环脂族基。例如，当取代的脂族基是取代的乙基的时候，R40由下式表示：

    这样的前体药物可以转换为由结构式XI表示的活性趋化因子受体拮抗剂，其中R40是-COOH。

    本发明的另一个实施方案包括这些方法中所使用的新的化合物。

    本文公开的化合物可以获得E-和Z-构型的异构体。特别要指出的是本发明包括围绕着连接Z的环C和分子其余部分的双键的E-构型和Z-构型的化合物，以及使用E-构型，Z-构型化合物，及其混合物治疗患者的方法。相应地，在本文的结构式中，符号：

    用于表示E-构型和Z-构型两者。优选环A和与环C相连的亚烷基链呈顺式构型。例如，所述化合物可以有如下的构型：

    可以理解，某一种构型可能比另一种构型具有更大的活性。所期望的构型可以用本文所述的筛选活性的方法确定。

    另外，本发明的某些化合物可以获得不同的立体异构体(如非对映异构体和对映异构体)。本发明的化合物可获得其外消旋体或基本上纯的立体异构体。本发明的立体异构体(例如(S)-和(R)-对映异构体)可以用任何适当的方法制备。例如，对映异构体可以用手性层析或再结晶从外消旋体分解而得。优选地，立体异构体(如(S)-和/或(R)-对映异构体)通过本文所述的立体特异性合成制备。

    本发明的立体异构体的光学构型用Cahn-Ingold-Prelog的(R)，(S)方法分类。(参见J.March，“Advanced Organic Chemistry，”4th Edition，Wiley Interscience，New York，pp.109-111(1992).)

    本发明包括所公开的化合物的所有异构体形式及其外消旋混合物，以及同时使用纯异构体和其包括外消旋混合物在内的混合物治疗患者的方法。立体异构体可以用任何适当的方法分离纯化，例如层析。还可以理解，一种立体异构体可能比另一个立体异构体更具有活性。可以用筛选的方法确定所需的异构体。

    本发明还包括结构式(I)-(XIII)所示化合物的生理学可接受的盐。可以获得含有胺或其它碱性基团的化合物的盐，例如，通过与适当的有机或无机酸反应，如盐酸，氢溴酸，乙酸，柠檬酸，高氯酸等。带有季铵基团的化合物还含有平衡阴离子，如氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。含有羧酸或其它酸性功能基团的化合物的盐可以通过与适当的碱反应来制备，如氢氧化物碱，酸性功能基团的盐包含平衡阳离子，如钠，钾，铵，钙等。(参见，例如Berge S.M.et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharma.Sci.，66：1(1977))。

    如本文所使用的，脂族基包括直链，枝链或环形的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的C1-C20烃。优选的脂族基是C1至大约C10烃。更优选的是C1至大约C6或C1至大约C3烃。脂族基的一个或多个碳原子可被杂原子，如氮，氧或硫取代。例如，适当的脂族基包括取代或未取代的直链，枝链或环形C1-C20烷基，烯基或炔基。氨烷基是被-NR24R25取代的烷基，R24和R25如本文所述。优选此烷基部分包含1至大约12个，更优选地包括1至大约6个碳原子。氨烷基团的烷基部分可以是未取代的或是取代的，如对脂族基所述。适当的氨烷基的实例包括氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基，4-氨丁基，二甲基氨乙基，二乙基氨甲基，甲基氨己基，氨亚乙基。

    芳香基团包括碳环芳香基团，例如苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，杂环芳香基团或杂芳基例如N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-呃唑基，4-呃唑基和5-呃唑基。在这些环的稠合部位，如与环C的稠合部位，连接点可以是两个稠合键的任一个。

    芳香基团还包括稠合的多环芳香环体系，其中碳环芳香环或杂芳环与一个或多个其它环稠合。实例包括四氢萘基，2-苯并噻嗯基，3-苯并噻嗯基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并呃唑基，2-苯并咪唑基，1-异喹啉基，3-喹啉基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，丫啶基，3-苯并异呃唑基等。本文所使用的术语“芳香基团”还包括其中一个或多个碳环芳香环和/或杂芳环与环烷基或非芳香族的杂环，如苯并环戊烷，苯并环己烷稠合的基团。

    非芳香族的杂环是在环上含有一个或多个杂原子如氮，氧或硫的非芳香族的碳环。该环可以是5，6，7，或8元环，并且/或可以与其它环稠合，如芳香环上的环烷基。实例包括1，3-二氧戊环-2-基，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮，3-1-甲基-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃，3-四氢呋喃，2-四氢噻吩，3-四氢噻吩，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪，2-哌嗪，1-哌啶，2-哌啶，3-哌啶，4-哌啶，4-噻唑烷基，二吡咯基，N-取代的二吡咯基，1-苯并吡咯基，1-3-烷基-苯并吡咯基，苯并恶烷，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧羟基烷基，苯并硫羟烷基，苯并硫丙烷基，四氢呋喃-2-酮-3-基，2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-硫杂二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧杂硫杂二唑-4-基，

    and

    脂族基，芳香基团(碳环和杂芳基)，非芳香族的杂环或苯甲基上的适合的取代基包括，例如电子离去基团，卤素(氯，溴，氟，碘)，叠氮基，-CN，-COOH，-OH，-CONR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，-S(O)2NH2，胍基，脲基，草酰基，脒基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基团)，-Q-(取代的芳香基团)，-Q-(CH2)p-(取代或未取代的芳香基团)p是1-5的整数)，-Q-(非芳香族的杂环基团)或-Q-(CH2)p-(非芳香族的杂环基团)。

    R20，R21和R22独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基团，取代的芳香基团，非芳香族的杂环基团，-NHC(O)-O-(脂族基)，-NHC(O)-O-(芳香基团)或-NHC(O)-O-(非芳香族的杂环基团)，其中R21和R22和与它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环基团。

    R60是-H，-OH，-NH2，芳香基团或取代的芳香基团。

    t是0至大约3的整数，亚甲基，-(CH2)t-，可以是取代的，如本文中对脂族基所述，或是未取代的。

    u是0或1。

    Q是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)C(O)-O-，-O-C(O)C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NH-C(O)-NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-N(R23)-，-C(NR23)NHNH-，-NHNHC(NR23)-，-NR24C(O)-或-NR24S(O)2-。

    R23是-H，脂族基，苄基，芳基或非芳香族的杂环基团。

    R24和R25独立地是-H，-OH，脂族基，取代的脂族基，苄基，芳基，非芳香族的杂环基团，或者R24和R25与和它们键连的氮原子一起构成取代或未取代的非芳香族的杂环。

    取代的非芳香族的杂环，苄基或芳香基团也可以含有芳香基团，脂族基或取代的脂族基作为取代基。当非芳香环(碳环或杂环)或芳香环(碳环芳香环或杂芳环)被另一个环取代的时候，这两个环可以稠合。取代的脂族基也可以含有氧代基，桥氧基，非芳香族的杂环，苄基，取代的苄基，芳香基团或取代的芳香基团作为取代基。取代的非芳香族的杂环也可以含有＝O，＝S，＝NH或＝N(脂族基，芳香基团或取代的芳香基团)作为取代基。取代的脂族基，取代的芳香基团，取代的非芳香族的杂环或取代的苄基可以具有一个或多个相同或不同的取代基。

    酰基包括取代和未取代的脂族羰基，芳香族羰基，脂族磺酰基和芳香族磺酰基。

    适当的电子离去基团包括例如烷氨基，烷磺酰基，羧氨基，羧酸烷基酯，-CH＝NH，-CN，-NO2和卤素。在本文所述结构式中，连接在化学基团或部分与分子或化合物其余部分之间的单键或双键由下述符号表示：

    例如，结构式(II)，(III)和(IV)中相应的符号表示三环体系的中间环与结构式(I)表示的分子其余部分连接的双键。

    “患者”优选是鸟类或哺乳动物，如人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如家养动物(如狗，猫等)，畜养动物(如牛，羊，家禽，猪，马等)以及实验用动物(如大鼠，小鼠，豚鼠等)。

    化合物的“有效量”是指在患有异常白细胞募集和/或活化相关疾病的患者中，对一种或多种由趋化因子和受体的结合介导的过程产生抑制的量。这样的过程的实例包括白细胞迁移，整联蛋白活化，胞内游离钙[Ca2+]i的浓度瞬时提高，促炎中介体的颗粒释放。可选择地，化合物的“有效量”是足以获得所需治疗和/或预防效果的量，例如能够预防或减轻异常白细胞募集和/或活化相关疾病的相关症状的量。

    给个体施用的化合物的量取决于疾病的类型和严重程度，以及个体的特征，例如通常的健康状况，年龄，性别，体重和耐药性。它还取决于疾病的程度，严重性和类型。技术人员可以根据这些因素和其它因素确定适合的剂量。典型地，化合物的有效量是成人大约每天0.1mg至大约每天100mg。优选的剂量范围是大约每天1mg至大约每天100mg。趋化因子受体功能拮抗剂也可以与一种或多种其它治疗剂组合给药，例如茶碱，β-肾上腺素支气管扩张剂，皮质类固醇激素，抗组胺剂，抗过敏剂，免疫抑制剂(如环孢菌素A，FK-506，强的松，甲基强的松)，激素(如促肾上腺皮质激素(ACTH))，细胞因子(如干扰素(如IFNβ-1a，IFNβ-1b))。

    所述化合物可以采用任何适当的途径给药，包括，例如以胶囊，悬液或片剂口服，或者肠胃外给药。肠胃外可以包括，例如全身给药如肌肉，静脉内，皮下或腹膜内注射。所述化合物也可以口服给药(如通过饮食)，通过皮肤给药，局部给药，吸入给药(如支气管，鼻，口吸入或鼻滴剂)，或者直肠给药，这取决于要治疗的疾病或病况。口服或肠胃外给药是优选的给药方式。

    所述化合物可以和药学可接受的或生理学可接受的载体一起组成药物组合物给个体施用，以治疗HIV感染，炎性疾病，或上述其它疾病。化合物的给药配方随所选的给药途径(例如溶液，乳液，胶囊)的不同而不同。适合的载体可以含有不与所述化合物反应的惰性成分。可是用标准的制药配方技术，如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA中所述的。肠胃外给药的适合载体包括，例如无菌水，生理盐水，抑菌盐水(含有0.9％苯甲醇的盐水)，磷酸缓冲盐水，Hank溶液，Ringer乳酸盐等。将组合物装入胶囊的方法(例如装入硬明胶或环糊精中)是本领域公知的(Baker，et al.，“Controlled Release ofBiological Active Agents”，John Wiley and Sons，1986)。

    组合物中活性成分(本发明的一种或多种化合物)的量可以为重量百分比大约0.1％至大约99.9％。优选活性成分的量是重量百分比大约10％至大约90％，或者大约20％至大约80％。单位剂量可包含1mg至大约1000mg活性成分，优选大约10mg至大约100mg活性成分。如果需要，该组合物也可以含有其它相容的治疗试剂，例如茶碱，β-肾上腺素支气管扩张剂，皮质类固醇激素，抗组胺剂，抗过敏剂，免疫抑制剂(如环孢菌素A，FK-506，强的松，甲基强的松)，激素(如促肾上腺皮质激素(ACTH))，细胞因子(如干扰素(如IFNβ-1a，IFNβ-1b))等。

    在一个实施方案中，所述药物组合物包括本发明化合物的(S)-对映异构体(例如结构式(XIII)所示的化合物)和生理学可接受的载体或赋形剂。例如，在一个实施方案中，组合物包括(S)-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-乙二酸-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇和药学可接受的载体或赋形剂。在特定的实施方案中药物组合物包括本发明化合物的(S)-对映异构体(例如结构式(XIII)所示的化合物)并且基本上不含相应的(R)-对映异构体(含有至少98％或至少99％的(S)-对映异构体)。在另一个实施方案中，组合物包含本发明化合物的(S)-对映异构体(例如结构式(XIII)所示的化合物)，相应的(R)-对映异构体和生理学可接受的载体或赋形剂。在更特定的实施方案中，组合物包括结构式(XII)的外消旋化合物，例如，外消旋-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-乙二酸-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4醇。在其它实施方案中，组合物中(S)-对映异构体：(R)-对映异构体(w/w)的比率至少是2∶1或大约5∶1或大约10∶1或大约20∶1或大约50∶1。

    本发明化合物的活性可以用适当的检测方法评定，例如受体结合检测和趋化性检测。例如，如在示例部分所描述的，已用可结合RANTES和对RANTES和MIP-1α应答的趋化物的THP-1细胞作为白细胞趋化性的模型，识别了RANTES和MIP-1α结合的小分子拮抗剂。特别地，用可监控125I-RANTES和125I-MIP-1α与THP-1细胞膜的结合的高通量受体结合检测识别可阻断RANTES和MIP-1α结合的小分子拮抗剂。本发明的化合物还可以通过它们能抑制由趋化因子和其受体结合引发的活化步骤，例如趋化性，整联蛋白活化和颗粒中介体释放的能力而被识别。它们还可以通过它们能阻断RANTES和MIP-1α介导的HL-60，T-细胞，外周血单核细胞和嗜曙红细胞趋化反应的能力而被识别。

    本文公开的化合物可以依据图1-5和7中的方案制备。制备方案将在下文详细描述。

    图1显示了结构式(I)所示化合物的制备。L1是PPh3Cl，PPh3Br，PPh3I或(EtO)2P(O)，L2是适当的离去基团如卤素，对甲苯磺酸盐，甲磺酰盐，烷氧基和苯氧基；Pg是适当的保护基团如四氢呋喃；其它符号如前文所定义。

    在图1的步骤1中，在溶剂如乙醚，或四氢呋喃(THF)中，在存在碱如氢化钠，正丁基锂或二异丙基酰胺锂(LDA)的情况下，在0℃到所用溶剂的回流温度间可进行Wittig反应，持续5分钟至72小时。图1中式II表示的化合物可以用JP61/152673，美国专利US5089496，WO89/10369，WO92/20681和WO93/02081中公开的方法制备，通过在此引述将这些文献的全文合并于本文。

    在图1的步骤2中，在溶剂如甲醇中，在室温到所用溶剂的回流温度间，可用酸进行去保护反应，持续5分钟至72小时。可选择地，图1中式V表示的化合物可以直接从步骤1制备，而不需要分离中间产物。在步骤1所述的反应完成后得到的反应混合物可溶解到溶剂中并与酸反应。

    在图1的步骤3中，可用已知的方法将羟基转换为离去基团。图1中式VI表示的化合物可以用J.Med.Chem.，1992(35)2074-2084和JP61/152673中公开的方法制备。

    在图1的步骤4中，在溶剂如丙酮，甲基乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在存在碱如碳酸钾或氢化钠以及催化剂如碱金属碘化物的情况下，在室温到所用溶剂的回流温度间可进行烷化反应，持续5分钟至72小时。

    图2显示了结构式(VI-b)所示化合物的制备。在图2的步骤1中，在在溶剂如乙醚，或四氢呋喃(THF)中，在0℃到所用溶剂的回流温度间可进行Grignard反应，持续5分钟至72小时。化合物VII是商业可获得的。

    在图2的步骤2中，在溶剂如乙酸，二氯甲烷或二氯乙烷中，在室温到所用溶剂的回流温度间，可用溴化试剂如氢溴酸，溴三甲基硅烷或三溴化甲基硼硫化复合物，进行溴化反应，持续5分钟至72小时。

    图3显示了结构式(I)所示化合物的制备。在图3中，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)，二氯代甲烷或二氯代乙烷中，在室温到所用溶剂的回流温度间，可用还原试剂如氰硼氢化钠，乙酰硼氢化钠或硼氢化钠进行还原性胺化反应，持续5分钟至72小时。

    图4显示了结构式(I)所示化合物的制备，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A和/或环B被R40取代。在图4中，在溶剂如丙酮，甲基乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在存在碱如碳酸钾或氢化钠以及催化剂如碱金属碘化物的情况下，在室温到所用溶剂的回流温度间可进行烷基化反应，持续5分钟至72小时。

    图5显示了结构式(I)所示化合物的制备，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A和/或环B被-(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20取代。在图5中，在碱金属氢氧化物水溶液和溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷的混合物中，在室温到所用溶剂的回流温度间可进行水解反应，持续5分钟至72小时。在溶剂如四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中，在存在碱如吡啶或三乙基胺(必要时)的情况下，在0到100℃间，可用二环己基碳化二亚胺(DCC)或(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)(DEC)进行酰基化反应5分钟至72小时。

    图7显示了结构式(I)所示化合物的制备，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A或环B被R40取代。L4是适当的离去基团如卤素或三氟甲基磺酸盐。在图7中，在溶剂如四氢呋喃(THF)，1，4-二氧杂环己烷，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)中，在存在添加剂(必要时)如三苯基膦，1，1’-双(二苯基膦)二茂铁，三乙胺，碳酸氢钠，氯化四乙铵，或氯化锂的情况下，在室温到所用溶剂的回流温度间，使用钯催化剂如四(三苯基膦)钯，氯化双(三苯基膦)钯，和乙酸钯，可进行钯耦合反应如Stille耦合，Suzuki耦合，Heck反应，或使用一氧化碳的羧基化反应，反应持续5分钟至72小时。

    图10C显示了结构式(I)，(VII)，(VIII)和(IX)所示化合物制备的三种方法，其中Z由结构式(III)表示，Z中的环A或环B被R40取代。在图10C中，R40由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，u是1，t是0。在图10C中，在存在碱如氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠的情况下，在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃到所用溶剂的回流温度间，含有苯酚的化合物可以和碳酸盐等价物如氨甲酰氯(方法A)，异氰酸盐(方法B)或酰基咪唑(方法C)反应，反应进行5分钟至72小时。

    结构式(I)所示的化合物可以通过对图1-5和7中的方案作适当修改来制备，其中Z由结构式(III)或(IV)表示，X是-CO-NRc-，Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30。一种修改方案是使用图1中所示的起始物，其中X是-CO-NH-。然后用上述烷基化步骤，用L3-(CH2)s-COOR30将酰胺烷基化，其中L3是适当的离去基团。合成的其余部分如图1-5和7中所示。

    图12显示了式(VI-c)的化合物的制备。在存在Lewis酸，如三氯化铝或四氯化钽的情况下，在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，硝基苯或二硫化碳中，可进行Friedel-Crafts酰化反应。反应可在大约室温至所选溶剂的回流温度间进行，反应时间是5分钟至72小时。

    图13显示了式(VI-e)的化合物的制备。在图13的步骤1中，在溶剂如二氯甲烷中或在没有溶剂的条件下，可使用氯磺酸在大约0℃到60℃间进行氯磺酰化反应，反应持续5分钟至72小时。在图12的步骤2中，在存在碱如三乙胺的条件下，在溶剂如二氯甲烷，丙酮，乙醇，THF或DMF中，可用胺进行耦合反应。反应可在大约室温至所选溶剂的回流温度间进行，反应时间是5分钟至72小时。

    虽然图1-5，7，12和13所示的化合物的制备中，环A和B都是苯环，但环A和B是杂芳基的类似化合物也可以通过使用相应位置具有杂芳基的起始物质制备而得。这些起始物质可以根据JP61/152673，美国专利US5089496，WO89/10369，WO92/20681和WO93/02081中公开的方法制备。

    下述实施例是举例说明而并非以任何方式限制本发明。

    实施例

        实施例1：4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-5H-

          二苯并[a，d]环庚烯-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(JP48-030064中所述)(200mg)的DMF(10ml)溶液中加入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(230mg)，碳酸钾(360mg)和碘化钾(50mg)。将混合物在70℃搅拌24小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(250mg)。1H-NMR(CDCl3)d：1.65-2.11(5H，m)，2.32-3.10(8H，m)，3.22-6.67(4H，m)，5.87(1H，t)，7.03-7.44(12H，m).MS m/z：444(M+1).

    实施例2：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢二苯并[b，e]

             氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。1H-NMR(CDCl3)d：1.61-2.16(5H，m)，2.37-2.80(8H，m)，5.22(2H，brs)，5.70(0.6x1H，t)，6.03(0.4x1H，t)，6.73-6.90(2H，m)，7.09-.7.45(10H，m).MS m/z：446(M+1).

       实施例3：趋化因子结合的膜制备以及结合检测

    用THP-1细胞(ATCC # TIB202)制备膜。离心收集细胞，用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤两次。细胞沉淀在-70至-85℃冷冻。冷冻的沉淀在冰冷却的含有5mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸)pH 7.5，2mM EDTA(乙二胺四乙酸)，每种5g/ml的抑肽酶，亮肽素和抑凝乳蛋白酶素(蛋白酶抑制剂)，和100g/ml PMSF(苯基甲基磺酰氟-也是一种蛋白酶抑制剂)的裂解缓冲液种溶解，浓度为1到5×107细胞/ml。该步骤可使细胞裂解。将悬液充分混合，重悬所有冷冻细胞沉淀。4℃ 400xg离心10分钟除去核和细胞碎片。将上清液转移到干净试管中，4℃ 25,000xg离心30分钟收集膜片段。吸去上清液，将沉淀重悬于含10mM HEPES pH 7.5，300mM蔗糖，每种1μg/ml的抑肽酶，亮肽素和抑凝乳蛋白酶素，10μg/ml PMSF的冰缓冲液中(大约每108细胞0.1ml)。将所有团块用微型匀浆器分解，总蛋白浓度用蛋白质检测试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA，cat#500-0002)确定。然后将膜溶液等分冰在-70至-85℃冷冻，直至需要时使用。

    用上述膜进行结合检测。膜蛋白(2-20μg总膜蛋白)与0.1-0.2nM125I-标记的RANTES或MIP-1α在存在或不存在未标记竞争物(RANTES或MIP-1α)或不同浓度的化合物的情况下共培育。在室温，在60-100μl的含有10mM HEPES pH 7.2，1mMCaCl2，5mM MgCl2，和0.5％BSA(牛血清清蛋白)的结合缓冲液中进行结合反应，反应持续60分钟。通过用预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡过的玻璃纤维过滤器(GF/B或GF/C，Packard)快速过滤收集膜终止结合反应。过滤器用约600μl含有0.5M NaCl的结合缓冲液冲洗，干燥，用Topcount beta-板计数器进行闪烁计数，确定结合放射性。

    检测化合物的活性在下面的表中以IC50值或以在使用125I-RANTES或125I-MIP-1α作为配体和THP-1细胞膜的受体结合检测中，对特异性结合达到50％抑制所需要的抑制剂浓度列出。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合；非特异性结合时在存在过量的未标记的RANTES或MIP-1α的条件下仍能检测到的cpm的量。

                                表：生物数据实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)1＜1 38＜1 63＜10 114＜12＜1 39＜10 64＜1 117＜18＜1 40＜1 65＜1 118＜112＜1 41＜1 66＜1000 120＜117＜10 42＜1 67＜1 122＜118＜1 43＜10 68＜10 123＜119＜1 44＜1 69＜1 128＜121＜1 45＜1 7 1＜1 130＜122＜1 46＜1 72＜10 131＜123＜1 47＜1 73＜10 132＜124＜10 48＜1 74＜1000 133＜125＜1 49＜1 75＜10 134＜126＜1 51＜1 76＜10 135＜127＜1 52＜1 77＜1 138＜128＜1 53＜1 78＜1 139＜129＜1 54＜1 79＜1 140＞1030＜1 55＜1 83＜1000 141＜131＜1 56＜1 85＜1 142＜1032＜1 57＜10 86＞10 143＜133＜1 59＜1 89＞10 144＜134＜1 60＜1 90＜1 145 1035＜1 61＜10 91＜1 146＞1036＜1 62＜10 111＜1

                                     表 实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM) 147＜10 180＜1 212＜1 282＜1 148＜10 181＜1 215＜1 283＜1 149＜1000 182＜1 216＜1 284＜1 150＜10 183＜1 218＜1 285＜1 151＜1 184＜10 242＜1 286＜1 152＜1 185＜1000 248 10 287＜1 153＜1 186＜1 249＜1 288＜1 154＜1 187＜1 262＜1 289＜1 155＜1 188＞10 263＜1 290＜1 158＜1 190＞10 264＜1 291＜1 159＜1 191＞10 265＜1 292＜1 160＜1 192＞10 266＜1 306＜1 161＜1 193＜1 267＜1 422＜1 162＜1 194＜1 268＜1 423＜1 163＜1 195＜10 269＜1 424＜1 166＜10 197＜1 270＜1 425＜1 167＞1 198＜1 271＜1 426＜1 168 1 199＜1 272＜1 427＜1 172＜1 200＜1 273＜1 428＜1 173＜1 201＜1 277＜1 429＜1 174＜1 203＜1 278＜1 430＜1 175＜1 204＜1 279＜1 431＜1 176＜1 205＜1 280＜1 432＜1 178＜1 211＜1 281＜1＜1

                                   表实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM) 456＜1 479＜1 502＜1 525＜20 457＜1 480＜1 503＜1 526＜1 458＜10 481＜1 504＜1 527＜1 459＜10 482＜1 505＜1 528＜10 460＜1 483-1＜1 506＜1 529＜20 483-2＜10 461＜10 484＜1 507＜1 530＜20 462＜10 485＜1 508＜1 531＜1 463＜10 486＜1 509＜1 532＜2 464＜1 487＜1 510＜1 533＜10 465＜1 488＜1 511＜1 534＜1 466＜50 489＜10 512＜1 535＜10 467＜1 490＜1 513＜1 536＜1 468＜1 491＜1 514＜1 537＜1 469＜1 492＜10 515＜1 538＜10 470＜1 493＜10 516＜1 539＜10 471＜1 494＜1 517＜1 540＜10 472＜1 495＜1 518＜1 541＜10 473＜1 496＜10 519＜1 542＜10 474＜1 497＜10 520＜1 543＜10 475＜1 498＜10 521＜1 544＜10 476＜1 499＜10 522＜1 545＜10 477＜10 500＜10 523＜1 546＜1 478＜10 501＜10 524＜1 547＜1

                                 表实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM)实施例IC50(μM) 548＜10 554＜1 560＜10 566＜20 549＜1 555＜1 561＜10 567＜1 550＜1 556＜1 562＜10 568＜1 551＜1 557＜1 563＜10 569＜1 552＜1 558＜10 564＜10 570＜10 553＜1 559＜1 565＜10 571＜10

    实施例8：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-二苯并[b，e]

              硫杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂庚英，除了用6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂庚英-11-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.50-2.64(2H，m)，3.36-3.47(3H，m)，4.99(1H，d)，5.94(1H，t)，6.98-7.31(8H，m).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.70(3H，m)，3.55(1H，d)，4.98(1H，d)，5.96(1H，t)，7.09-7.43(12H，m).

    MS m/z：462(M+1)

    实施例12：1-[3-(5-苄基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并

     [b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    向4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇的氢氯化物(实施例39)(300mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(溶解于油中60％，200mg)，苄基溴(0.15ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(180mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.99-2.20(3H，m)，2.33-2.65(8H，m)，5.10(1H，d)，5.75(1H，d)，5.94(1H，t)，7.11-7.42(16H，m)，7.91(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

    实施例17：1-[3-(5-羧甲基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并

      [b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-乙氧羧甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(实施例18)(1.0g)溶解于1M氯化氢的二乙基醚溶液中，室温搅拌24小时。向反应混合物中加入水溶氢氧化钠和乙酸乙酯，分离水相层，用稀盐酸中和。将沉淀过滤得到标题化合物(250mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.61(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.35-3.01(9H，m)，4.28(1H，d)，4.59(1H，d)，5.83(1H，t)，7.18-7.71(12H，m).

    MS m/z：517(M+1)

    实施例18：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-乙氧基羰甲基-6-氧代

         -5H-二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-5-乙氧基羰甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.64-1.69(2H，m)，1.97-2.10(3H，m)，2.38-2.71(8H，m)，4.27(2H，q)，4.32(1H，d)，4.84(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.88(1H，dd).

    MS m/z：545(M+1)

    实施例19：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-

           二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.06(5H，m)，2.39-2.75(8H，m)，3.53(3H，s)，5.84(1H，t)，7.10-7.44(11H，m)，7.85-7.89(1H，m).MS m/z：473(M+1).

       实施例21：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5H-二苯并[a d]

              环庚烯-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用5-(3-溴亚丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.63(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.26-2.46(6H，m)，2.62-2.66(2H，m)，5.55(1H，t)，6.85(2H，s)，7.24-7.40(12H，m).

    MS m/z：442(M+1).

    实施例22：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基羰基

         二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢-2-甲氧基羰基二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.13(3H，m)，2.41-2.80(7H，m)，3.85(3H，s)，5.40(2H，brs)，5.73(0.6x1H，t)，6.76(0.6x1H，d)，6.82(0.4x1H，d)，7.21-7.43(8H，m)，7.73(1H，dd)，7.87(0.6x1H，d)，7.97(0.4x1H，d).

    MS m/z：504(M+1).

    实施例23：1-[3-(2-丁氧基羰基-6，11-二氢二苯并[b，e]

        氧杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-2-丁氧基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t)，1.53(2H，q)，1.70-1.77(3H，m)，2.02-2.14(3H，m)，2.39-2.78(5H，m)，4.27(2H，t)，5.27(2H，brs)，5.75(0.8x1H，t)，6.10(0.2x1H，t)，6.78(1H，d)，7.27-7.43(8H，m)，7.76(1H，dd)，7.89(0.8x1H，d)，7.98(0.2x1H，d).

    MS m/z：546(M+1).

       实施例24：1-[3-(2-羧基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚

              英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    向4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基羰基二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(实施例22)(100mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1 5％氢氧化钠水溶液(0.6ml)，将混合物加热回流12小时。减压蒸馏除去溶剂。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离水相层，用稀盐酸中和。将沉淀过滤得到标题化合物(80mg)。

    1H-NMR(CD3OD)δ：1.73-1.79(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.80-2.93(3H，m)，3.02-3.11(3H，m)，3.24-3.29(2H，m)，5.25(2H，brs)，5.61(0.7x1H，t)，6.05(0.3x1H，t)，6.72(1H，d)，7.22-7.40(8H，m)，7.52-7.65(1H，m)，7.75(0.7x1H，d)，7.80(0.3x1H，d).

    MS m/z：490(M+1)

    实施例25：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-二甲基氨基

       羰基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-2-二甲基氨基羰基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.37-2.47(8H，m)，2.89(6H，s)，5.25(2H，brs)，5.68(0.7x1H，t)，6.03(0.3x1H，t)，6.71(0.3x1H，d)，6.78(0.7x1H，d)，7.13-7.40(10H，m).

    MS m/z：517(M+1).

       实施例26：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟甲基 

         二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢甲氧基羰基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(110mg)的THF(8ml)中逐滴加入氢化铝锂(1.0M，0.42ml)，将混合物在室温搅拌1小时，在反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1M)，搅拌30分钟，然后将乙酸乙酯和盐水加入混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(90mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.66(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.39-2.48(3H，m)，2.57-2.79(6H，m)，4.52(2H，s)，5.20(2H，brs)，5.66(0.8x1H，t)，6.01(0.2x1H，t)，6.67(0.2x1H，d)，6.79(0.8x1H，d)，7.06(1H，dd)，7.15-7.37(9H，m).

    MS m/z：476(M+1).

    实施例27：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-(1-羟基-1-甲基)

         乙基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基羰基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(60mg)THF(6ml)中逐滴加入甲基氯化镁(3.0M，0.16ml)，将混合物在室温搅拌2小时，用饱和氨水溶液淬灭反应混合物，然后将乙酸乙酯和盐水加入混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(20mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(0.7x6H，x)，1.62(0.3x6H，s)，1.63-1.70(2H，m)，2.03-2.10(3H，m)，2.38-2.49(3H，m)，2.62-2.82(4H，m)，5.17(2H，brs)，5.68(0.7x1H，t)，6.05(0.3x1H，t)，6.75(0.3x1H，d)，6.83(0.7x1H，d)，7.18-7.43(10H，m).

    MS m/z：504(M+1).

    实施例28：4-(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氢二苯

            并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-2-氰基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.37-2.77(8H，m)，5.35(2H，brs)，5.75(0.7x1H，t)，6.07(0.3x1H，t)，6.78(0.3x1H，d)，6.82(0.7x1H，d)，7.25-7.51(10H，m).

    MS m/z：471(M+1).

    实施例29：1-[3-(2-氨甲基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂

         庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    向4-(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(380mg)的EtOH(20ml)溶液中加入雷尼镍(50％水溶浆，60mg)，将混合物在15psi的压力下氢化2小时。将混合物用硅藻土过滤并减压蒸馏。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶1)洗脱，得到标题化合物(130mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.94(3H，m)，2.1 8-2.34(2H，m)，2.85-3.10(8H，m)，3.88(2H，s)，5.30(2H，brs，5.59(1H，t)，6.78(1H，d)，7.13-7.40(10H，m).

    MS m/z：475(M+1).

       实施例30：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-硝基

          二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例1的步骤制备标题化合物，除了用11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢-2-硝基二苯并[b，e]氧杂庚英代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.80-2.12(3H，m)，2.28-2.78(8H，m)，5.05(0.3x2H，brs)，5.40(0.7x2H，brs)，5.90(0.7x1H，t)，6.17(0.3x1H，t)，6.82(0.3x1H，d)，6.92(0.7x1H)，7.28-7.41(8H，m)，7.82(1H，dd)，8.15(0.7x1H，d)，8.22(0.3x1H，d).

    MS m/z：491(M+1).

       实施例31：1-[3-(2-氨基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂

            庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    向4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-硝基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(120mg)的EtOH(15ml)溶液中加入氯化锡(II)(190mg)，将混合物加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和钠水溶液中和。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(70mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.54-1.60(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.30-2.80(8H，m)，3.88(2H，s).5.07(2H，brs)，5.66(1H，t)，6.41-6.46(2H，m)，6.59(1H，d)，7.24-7.49(8H，m).

    MS m/z：461(M+1)

       实施例32：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯

            并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢-2-羟基二苯并[b，e]氧杂庚英，除了用6，11-二氢-2-羟基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(2H，q)，3.39(2H，t)，5.20(2H，brs)，5.92(1H，t)，6.50-6.81(4H，m)，7.17-7.37(4H，m).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.75(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.3 5-2.80(8H，m)，5.10(2H，brs)，5.93(1H，t)，6.56(2H，brs)，6.71(1H，brs)，7.11-7.35(8H，m).

    MS m/z：462(M+1)

        实施例33：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧

          基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢-2-甲氧基二苯并[b，e]氧杂庚英，除了用6，11-二氢-2-甲氧基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，q)，3.43(2H，t)，3.77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.38(4H，m).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.65(2H，m)，1.95-2.66(11H，m)，3.75(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.69(2H，brs)，6.82(1H，brs)，7.20-7.40(8H，m).

    MS m/z：476(M+1)

        实施例34：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-乙氧基二

              苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇(实施例32)(200mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％溶解于油中，200mg)，碘乙烷(0.052ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(170mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t)，1.60-1.65(2H，m)，1.95-2.08(3H，m)，2.28-75(8H，m)，3.96(2H，q)，5.15(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.68(2H，brs)，6.82(1H，brs)，7.19-7.42(8H，m).

    MS m/z：490(M+1)

       实施例35：1-[3-(3-溴-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英

              -11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备3-溴-11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英，除了用3-溴-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英-11-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，q)，3.43(2H，t)，3.77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.38(4H，m).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.70(3H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.32-2.69(8H，m)，5.20(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.92-7.00(2H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.24-7.42(8H，m).

    MS m/z：524，526(M+1)

        实施例36：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢二苯并

          [b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]-4-甲氧基哌啶

    向1-[3-(2-氨甲基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(实施例2)(400mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％溶解于油中，50mg)，碘甲烷(0.07ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(100mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.04(4H，m)，2.34-2.62(8H，m)，2.93(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.09-7.37(9H，m).

    MS m/z：460(M+1)

       实施例37：4-乙酰氧基-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢

             二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶

    向1-[3-(2-氨甲基-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(实施例2)(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酰氯(0.06ml)，三乙胺(0.19ml)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物(190mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.98-3.85(12H，m)，2.02(3H，s)，2.93(3H，s)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.73-6.90(3H，m)，7.11-7.40(9H，m).

    MS m/z：488(M+1)

    实施例38：1-[3-(8-溴-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧

         杂庚英-10-叉)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备8-溴-10-(3-溴亚丙基)-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂庚英，除了用4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并氧杂庚英-10-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(2H，q)，3.45(2H，t)，5.10(2H，s)，6.11(1H，t)，6.65(1H，d)，7.03-7.08(2H，m)，7.38-7.43(2H，m).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(3H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.40-2.86(8H，m)，5.09(0.7x2H，s)，5.14(0.3x2H，s)，5.90(0.3x1H，t)，6.10(0.7x1H，t)，6.64(.07x1H，d)，6.75(0.3x1H，d)，6.90(0.3x1H，d)，7.03-7.09(2H，m)，7.21-7.45(6H，m).

    MS m/z：532(M+1)

      实施例39：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-

           二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备11-(3-溴亚丙基)-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氧杂庚英，除了用6，11-二氢-6-5H-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基吡啶并[2，3-c][1]苯并氧杂庚英-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.70-2.92(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.08-7.58(7H，m)，8.05(1H，dd)，9.00(1H，brs).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.66(2H，m)，1.97-2.20(3H，m)，2.35-2.68(8H，m)，5.80(1H，t)，7.03-7.53(11H，m)，8.02(1H，dd)，9.27(1H，brs).MS m/z：459(M+1)

    实施例40：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-乙基-6-氧代-5H-

           二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例12的步骤制备标题化合物，除了用碘乙烷代替苄基溴。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.28(3H，m)，1.63-1.69(2H，m)，1.99-2.16(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，5.85(1H，t)，7.12-7.45(11H，m)，7.85(1H，dd).

    MS m/z：487(M+1)

    实施例41：1-[3-(5-正丁基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并

      [b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例12的步骤制备标题化合物，除了用碘代正丁烷代替苄基溴。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.98(3H，m)，1.25-2.20(9H，m)，2.40-2.87(8H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，5.85(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.88(1H，dd).

    MS m/z：515(M+1)

    实施例42：4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-5-(3-羟丙基)-6-氧

         代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向盐酸4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇的(实施例39)(500mg)的DMF(8ml)溶液中加入氢化钠(溶解于油中60％，50mg)，2-(3-溴代丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.5ml)，将混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于1M氯化氢的二乙醚溶液中，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(250mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-2.87(15H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，5.86(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.82(1H，dd).

    MS m/z：517(M+1)

    实施例43：1-[3-(5-叔丁氧基羰甲基-6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并

          [b，e]氮杂庚英-11-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例12的步骤制备标题化合物，除了用叔丁基溴乙酯代替苄基溴。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.42-2.75(8H，m)，4.24(1H，d)，4.75(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.46(11H，m)，7.90(1H，dd).

    MS m/z：573(M+1)

    实施例44：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并

          氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    向实施例45，步骤1的产物(4.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三溴化硼-甲硫醚复合物(19.3g)，将混合物加热回流3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用稀NaOH溶液中和，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱，得到5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶(3.2g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，q)，3.45(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.66-6.80(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.51(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.29-2.51(8H，m)，5.15(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.61-6.70(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.47(1H，dd)，9.06(1H，s).

    MS m/z：463(M+1)

       实施例45：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

          苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    在0℃向5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮(5.0g)的THF(50ml)溶液中加入1.1M溴化环丙基镁THF溶液(25ml)。将反应混合物升温至室温，搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。过滤残余物并用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗涤得到5-环丙基-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-醇(5.0g)。

    步骤2

    在10℃向步骤1的产物(4.3g)的乙酸(30ml)溶液中加入48％溴化氢水溶液(25ml)。将反应混合物升温至室温，搅拌12小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用稀NaOH溶液中和，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶(5.6g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，q)，3.46(2H，t)，3.78(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    步骤3

    向步骤1的产物(1.1g)的DMF(15ml)溶液中加入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(0.81g)和碳酸钾(0.53g)，室温搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物的主要区域异构体(0.86g)和次要异构体(0.05g)。

    主要异构体

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.91-2.08(3H，m)，2.34-2.69(8H，m)，3.77(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.2 1-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：477(M+1)

    次要异构体

    1H-NMR(CDCl3)d：1.65-1.79(3H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.35-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(1H，t)，6.72-6.80(2H，m)，7.06(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.28(2H，d)，7.42(2H，d)，7.66(1H，dd)，8.39(1H，dd).

    MS m/z：477(M+1)

    实施例46：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基[1]苯并

           氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例34的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇(实施例44)代替4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-羟基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.40-2.80(8H，m)，3.99(2H，q)，5.26(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.71-6.82(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：491(M+1)

    实施例47：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-异丙氧基[1]

       苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例46的方法制备标题化合物，除了用异丙基溴代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，d)，1.60-1.70(3H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.33-2.69(8H，m)，4.37-4.48(1H，m)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.82(3H，m)，7.21-7.43(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：505(M+1)

    实施例48：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基羰基甲

      氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例46的方法制备标题化合物，除了用溴乙酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t)，1.63-1.68(2H，m)，1.97-2.02(3H，m)，2.33-2.68(8H，m)，4.24(2H，q)，4.55(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.88(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd).MS m/z：549(M+1)

    实施例49：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰甲氧基-5，11-二氢[1]

        苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例46的方法制备标题化合物，除了用溴乙腈代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.34-2.66(8H，m)，4.70(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80(2H，brs)，6.92(1H，brs)，7.22-7.41(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：502(M+1)

    实施例50：1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并

     氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    用实施例46的方法制备标题化合物，除了用2-乙酸溴乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.72(3H，m)，1.97-2.09(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.57-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

    实施例51：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙基)氧[1]

          苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(实施例50)(140mg)的乙醇溶液(5ml)中加入15％氢氧化钠水溶液(2ml)，将混合物加热回流1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(120mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.98-2.10(3H，m)，2.36-.279(8H，m)，3.89-3.94(2H，m)，3.99-4.04(2H，m)，5.24(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.71-6.84(3H，m)，7.23-7.41(5H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：507(M+1)

    实施例52：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-吗啉代乙基)

       氧[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例46的方法制备标题化合物，除了用4-(2-氯乙基)吗啉氢氯化物代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.20-2.67(13H，m)，2.74(2H，t)，3.67-3.71(4H，m)，4.04(2H，t)，5.23(2H，brs)，6.05(2H，brs)，6.73-6.82(3H，m)，7.20-7.41(5H，m)，7.53(1H，dd)，8.42(1H，dd).

    MS m/z：576(M+1)

        实施例53：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并

            氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶，除了用5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(2H，q)，3.46(2H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，7.01-7.17(3H，m)，7.29(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.53(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，2.00-2.20(3H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.34(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.83-6.96(3H，m)，7.17-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    MS m/z：447(M+1)

    实施例54：1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]

          吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备8-溴-5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶，除了用8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(2H，q)，3.50(2H，t)，5.38(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.85-6.98(2H，m)，7.18-7.35(3H，m)，7.59(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.90-2.07(3H，m)，2.30-2.67(8H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，7.00-7.07(2H，m)，7.13(1H，d)，7.25-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：525，527(M+1)

    实施例55：4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-10-氧-5H-吡

       啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例45，步骤1和2的过程制备5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英，除了用10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.75-2.90(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.04-7.70(5H，m)，8.10(1H，dd)，8.48(1H，dd)，10.00(1H，brs).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的过程制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环己烯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(3H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，5.82(1H，t)，7.08(1H，dd)，7.23-7.62(8H，m)，8.04(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.76(1H，brs).

    MS m/z：460(M+1)

    实施例56：4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氢-11-甲基-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    用实施例36的方法制备标题化合物，除了用5-(3-溴亚丙基)-10，11-二氢-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英代替4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]-4-甲氧基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.70(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.41-2.69(8H，m)，3.62(3H，s)，5.82(1H，t)，7.07(1H，dd)，7.25-7.54(8H，m)，7.91(1H，dd)，8.34(1H，dd).

    MS m/z：474(M+1)

    实施例57：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

         并氧杂庚英[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    在0℃经30分钟向甲基三苯基溴化膦(2.2g)的THF溶液(20ml)加入1.6M正丁基锂己烷溶液(2.9ml)。待反应混合物冷却至0℃，逐滴加入5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-酮(1.0g)的THF溶液(5ml)，使混合物升温至室温，搅拌3小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到5，11-二氢-7-甲氧基-5-亚甲基吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂庚英(0.14g)。

    步骤2

    在0℃经10分钟向DMF溶液(0.54ml)中加入磷酰氯(0.41ml)。向反应混合物中加入步骤1的产物(210mg)的四氯化碳溶液(5ml)，将混合物加热回流5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)乙醛(130mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(0.7x3H，s)，3.79(0.3x3H，s)，5.31(2H，s)，6.46(0.7x1H，d)，6.52(0.3x1H，d)，6.78-7.40(4H，m)，7.68(0.3x1H，dd)，7.78(0.7x1H，dd)，8.55(0.7x1H，dd)，8.64(0.3x1H，dd)，9.62(0.3x1H，d)，9.79(0.7x1H，d).

    步骤3

    按照实施例58，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤2的产物代替3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英[2，3-b]吡啶-5-叉)丙醛。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.82(2H，m)，1.92-2.22(3H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.79-3.45(6H，m)，3.68(0.3x3H，s)，3.70(0.7x3H，s)，5.24(2H，brs)，6.18(0.7x1H，t)，6.21(0.3x1H，t)，6.72-7.42(8H，m)，7.78(0.3x1H，dd)，7.85(0.7x1H，dd)，8.42(0.7x1H，dd)，8.46(0.3x1H，dd).

    MS m/z：463(M+1)

    实施例58：4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例57，步骤2的方法制备3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙烯醛，除了用5，11-二氢-7-甲氧基-5-(丙基-1-烯)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶(实施例45，步骤3的副产品)代替5，11-二氢-7-甲氧基-5-亚甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(0.3x3H，s)，3.80(0.7x3H，s)，-5.43(2H，brs)，6.34-6.39(1H，m)，6.72-7.38(6H，m)，7.58(0.7x3H，s)，7.77(0.3x1H，dd)，8.49(0.3x1H，dd)，8.60(0.7x1H，dd)，9.51(0.7x1H，d)，9.54(0.3x1H，d).

    步骤2

    向步骤1的产物(90mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三乙酰氧硼氢化钠(170mg)，4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(70mg)和乙酸(0.02ml)，室温搅拌混合物24小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脱，得到4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丁烯-2-基]哌啶-4-醇(110mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.43-2.72(3H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.08-3.13(0.3x3H，s)，3.77(0.7x3H，s)，5.20(2H，brs)，5.98-6.05(1H，m)，6.23-7.43(10H，m)，7.58(0.7x1H，dd)，7.65(0.3x1H，dd)，8.37(0.3x1H，dd)，8.45(0.7x1H，dd).

    MS m/z：489(M+1).

    步骤3

    向步骤2的产物(8mg)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd-C(2mg)，在室温在氢气下(在气球下)搅拌1小时。将混合物用硅藻土过滤并减压蒸馏得到标题化合物(6mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-3.00(15H，m)，3.77(3H，s)，5.18-5.35(2H，m)，5.94(0.4H，t，E异构体)，6.06(0.6H，t，Z异构体)，6.65-6.88(3H，m)，7.05-7.73(6H，m)，8.30-8.56(1H，m).

    MS m/z：491(M+1)

    实施例59：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

        并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-苯基-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-苯基-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.73(2H，m)，2.02-2.15(3H，m)，2.39-2.72(8H，m)，3.77(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.21-7.36(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    MS m/z：443(M+1).

    实施例60：4-(4-溴苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.69(2H，m)，2.00-2.10(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.76(3H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.70-6.82(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.44(2H，s)，7.52(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：521，523(M+1).

    实施例61：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

           并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.60(2H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.00-2.18(3H，m)，2.34-2.48(4H，m)，2.63-2.76(2H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.70(3H，s)，5.35(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.74-6.84(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：367(M+1).

    实施例62：4-苄基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂

          庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-苄基-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.57(3H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.22-2.70(8H，m)，2.79(2H，s)，3.80(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.18-7.24(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：457(M+1).

    实施例63：4-氰基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂

        庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-苯基哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-氰基-4-苯基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.97-2.06(4H，m)，2.37-2.60(6H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.79(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.24-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：452(M+1).

    实施例64：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

          并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-苯基哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-苯基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.79(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.37-2.52(5H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：426(M+1).

    实施例65：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并

          氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.74(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.36-2.48(5H，m)，2.89-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.73-6.83(3H，m)，7.10-7.27(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：461(M+1).

    实施例66：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

          并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-哌啶并哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-哌啶并哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.00(12H，m)，2.15-2.60(9H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.80(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.86(3H，m)，7.30(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    MS m/z：434(M+1).

    实施例67：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

           并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-哌啶并哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.79(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.38-2.52(6H，m)，2.93-2.98(2H，m)，3.78(3H，s)，4.30-4.38(1H，m)，5.30(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.01-7.03(3H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：483(M+1).

    实施例68：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]

        吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-酮-3-甲基-1-苯并咪唑啉基)哌啶

    按照实施例36的步骤制备标题化合物，除了用1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氢-2-甲氧基二苯并[b，e]氧杂庚英-11-叉)丙基]哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.76(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.23-2.54(6H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.38(3H，s)，4.30-4.37(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，6.93-7.06(3H，m)，7.23-7.60(2H，m)，8,08(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：497(M+1).

    实施例69：8-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]

        吡啶-5-叉)丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.53-2.79(8H，m)，2.76(3H，s)，4.70(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.88(6H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：497(M+1).

    实施例70：4-苯胺基-4-氨甲酰基-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基

        [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-苯胺基-4-氨甲酰基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.85-1.90(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.19-2.46(6H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.75(3H，s)，3.97(1H，brs)，5.27(2H，brs)，5.53(1H，brs)，6.03(1H，t)，6.60(2H，d)，6.70-6.85(4H，m)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    MS m/z：485(M+1).

    实施例71：1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

         并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(4-氯苯基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.36-2.53(8H，m)，3.07-3.09(4H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.81(5H，m)，7.16-7.28(3H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：462(M+1).

    实施例72：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

          并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(2-嘧啶基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.53(8H，m)，3.74-3.83(7H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.45(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.27(2H，d)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：430(M+1).

    实施例73：1-环己基-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

         并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-环己基哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(6H，m)，1.74-1.86(6H，m)，2.18-2.52(11H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.74-6.81(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：434(M+1).

    实施例74：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

        并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(2-呋喃甲酰)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.34-2.48(8H，m)，3.71-3.74(7H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.42(1H，dd)，6.70-6.80(3H，m)，6.93(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    MS m/z：446(M+1).

    实施例75：4-(3-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(3-氯苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.75(2H，m)，1.98(1H，brs)，1.99(2H，t)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.73(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.04(0.9H，t，Z异构体)，6.71-6.89(3H，m)，6.95(1H，dd)，7.15-7.20(0.3H，m，E异构体)，7.21-7.35(2.7H，m，Z异构体)，7.53(0.9H，dd，Z异构体)，7.65(0.1H，dd，E异构体)，8.35(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9H，dd，Z异构体).

    MS m/z：477(M+1)

    实施例76：4-(2-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.08(2H，m)，2.24(2H，dt)，2.38-2.78(9H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.82-6.75(3H，m)，7.28-7.19(3H，m)，7.33(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，dd)，6.82-6.75(3H，m)，7.28-7.19(3H，m)，7.33(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.40(0.1H，dd，Z异构体)，8.47(0.9H，dd，E异构体).

    MS m/z：477(M+1)

    实施例77：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，2.04(2H，dt)，2.22-2.78(9H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs，6.09(1H，t)，6.70-6.88(3H，m)，7.00(2H，dd)，7.23(1H，dd)，7.42(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.41(1H，dd).

    MS m/z：461(M+1)

    实施例78：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

       并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(对甲苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(对甲苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)，2.02(2H，dt)，2.31(3H，s)，2.24-2.75(9H，m)，3.75(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.13(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56(1H，dd)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：457(M+1)

    实施例79：4-(3，4-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，1.84(1H，brs)，2.02(2H，td)，2.32-2.72(8H，m)，3.76(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.72-6.85(3H，m)，7.12-7.20(0.2H，m，E异构体)，7.21-7.32(0.18H，m，Z异构体)，7.32-7.45(1H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.37(0.9H，dd，E异构体)，8.45(0.1H，dd，Z异构体).

    MS m/z：512(M+1)

    实施例83：4-(5-氯吡啶-2-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(5-氯吡啶-2-基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.82(2H，m)，2.36-2.94(11H，m)，3.77(3H，brs)，5.26(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.76-6.84(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.49-7.48(1H，d)，8.42-8.53(3H，m).

    MS m/z：478(M+1)

    实施例85：4-(5-氯-2-酮-1-苯并咪唑啉基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(5-氯-2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.72(2H，m)，2.03-2.60(8H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.78(3H，s)，4.32-4.21(1H，m)，5.29(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.08(0.9H，t，Z异构体)，6.70-6.92(3H，m)，7.02(1H，dd)，7.08-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(0.9H，dd，Z异构体)，7.70(0.1H，dd，E异构体)，8.42(0.1H，dd，E异构体)，8.48(0.9H，dd，Z异构体)，10.5(1H，s).

    MS m/z：517(M+1)

    实施例86：4-(对氯苯胺基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基

        [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(对氯苯胺基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.54(2H，m)，1.85-2.20(4H，m)，2.24-2.60(4H，m)，2.73(2H，m)，3.18(1H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.47(2H，m)，6.68-6.90(3H，m)，7.07(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.57(1H，m)，8.48(1Hdd).

    MS m/z：476(M+1)

    实施例89：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

       并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(对甲苯磺酰基)哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(对甲苯磺酰基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.54(11H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.73(3H，s)，5.16(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.66-6.85(3H，m)，7.21(1H，dd)，7.31(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.61(2H，m)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：506(M+1)

    实施例90：1’-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

     [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.82(2H，m)，1.92(2H，dt)，2.25-2.85(8H，m)，3.76(3H，s)，5.03(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.68-6.90(3H，m)，7.02-7.34(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：455(M+1)

    实施例91：5-氯-1’-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

       [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.74(2H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.30-2.44(4H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.79(3H，s)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.03(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：489(M+1)

    实施例111：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并

      氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.78(3H，m)，2.04-2.65(10H，m)，3.66(1H，brd)，5.05(1H，brd)，6.03(1H，t)，7.04-7.46(10H，m)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：463(M+1)

    实施例114：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8-甲氧基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢-8-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.70(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.34-2.70(8H，m)，3.75(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.39(1H，d)，6.51(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：477(M+1)

    实施例115：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢-7-甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(1H，brs)，1.66-1.70(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.34-2.42(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.76(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.09(1H，dd)，7.24-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：461(M+1)

    实施例117：1-[3-(7-氯-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

       [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用7-氯-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.44(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.78(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：481(M+1)

    实施例118：1-[3-(7-羧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

       [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    将实施例169的产物(500mg)，乙酸钾(330mg)，二乙酸钯(II)(10mg)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(93mg)的混合物的二甲亚砜溶液(10ml)用一氧化碳清洗5分钟，在60℃在一氧化碳气球下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，过滤沉淀。将固体用乙酸乙酯和稀氢氧化钠溶液溶解。分离水相，用稀盐酸中和，过滤沉淀得到标题化合物(250mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.36-2.62(8H，m)，5.42(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.90(1H，d)，7.40-7.52(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.56(1H，dd).

    MS m/z：491(M+1)

    实施例120：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羧甲基-5，11-二氢[1]

        苯并氧杂庚英并[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向实施例290的产物(3.7g)的甲醇(74ml)，乙酸(6ml)和水(37ml)溶液中加入高碘酸钠(1.7g)的水溶液(15ml)，在室温搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入氨基硫磺酸(1.2g)和亚氯酸钠(0.89g)的水溶液(10ml)，室温搅拌此混合物15分钟。减压蒸馏反应混合物至一半体积。将残余物用1N氢氧化钠中和。过滤沉淀，用水洗涤得到标题化合物(2.6g)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.24-2.50(8H，m)，3.50(2H，s)，4.84(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.74(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    实施例122：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲基氨基羧甲基-5，11-二

        氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用实施例120的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.31-2.66(9H，m)，2.93(3H，s)，3.00(3H，s)，3.61(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.20-7.43(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd).

    MS m/z：532(M+1)

    实施例123：1-[3-(7-(2-羧基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚

        英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例288的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.22-2.48(10H，m)，2.75(2H，t)，4.82(1H，brs)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：519(M+1)

    实施例128：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-丙氧基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用碘丙烷代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，1.78(2H，q)，1.98-2.09(3H，m)，2.37-2.45(4H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.88(2h，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.48(1H，dd)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：505(M+1)

    实施例130：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环丙基甲基氧-5，11-二

      氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用环丙基甲基溴代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.31-0.37(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.21-1.28(1H，m)，1.66-1.72(3H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.72(2H，d)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：517(M+1)

    实施例131：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-二甲基氨乙基)

        氧)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b吡吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用2-(二甲基氨)乙基氯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.76(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，2.38(6H，s)，2.40-2.79(11H，m)，4.07(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.27-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：534(M+1)

    实施例132：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(四唑-5-基)甲氧

       基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例46的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲氧基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲基氯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.70(3H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.35-2.71(8H，m)，5.29(2H，brs)，5.53(2H，s)，6.03(1H，t)，6.77(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.04-7.08(6H，m)，7.23-7.45(14H，m)，7.54(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    步骤2

    步骤1的产物(530mg)的丙酮(2.5ml)，乙酸(2.5ml)和水(2.5ml)溶液在55℃搅拌30分钟。减压蒸馏反应混合物。将残余物用甲醇洗涤得到标题化合物(280mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.74(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.95-3.14(8H，m)，5.18(2H，brs)，5.20(2H，s)，6.14(1H，t)，6.76(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.39-7.48(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：545(M+1)

    实施例133：1-[3-(7-羧基甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英

         并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    向实施例48的产物(3.0g)的甲醇溶液(50ml)中加入1N氢氧化钠溶液(8ml)，将混合物在室温搅拌1小时。减压蒸馏反应混合物。将残余物用水溶解，用1N盐酸中和。过滤沉淀，用水洗涤得到标题化合物(2.6g)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.32-2.60(8H，m)，4.60(2H，s)，5.18(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：521(M+1)

    实施例134：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二甲基氨基羰基甲氧

         基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例133的产物(420mg)的二甲基甲酰胺溶液(17ml)中加入1-羟基苯并三唑的氢氧化物(250mg)，盐酸1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(310mg)，盐酸二甲基胺(270mg)和三乙胺(0.45ml)，在室温搅拌混合物12小时。在反应混合物中加入水和氯仿，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物(380mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.95-2.11(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，4.64(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.93(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：548(M+1)

    实施例135：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-吗啉代羰基甲氧基

         [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用吗啉代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.87(1H，brs)，2.00-2.11(2H，m)，2.38-2.71(8H，m)，3.61-3.68(8H，m)，4.65(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.83(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：590(M+1)

        实施例138：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-

          乙氧基羰基-1-甲基乙基)氧[1]苯并氧杂庚英并

              [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用乙基2-溴异丁酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t)，1.56(6H，s)，1.63-1.71(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.67-6.75(2H，m)，6.87(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：577(M+1)

    实施例139：1-[3-(7-(1-羧基-1-甲基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并

      氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例138的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.52(8H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.28-2.53(8H，m)，5.19(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.69-6.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.33-7.47(5H，m)，7.71(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

    实施例140：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

      [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.41-2.76(9H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.75-6.871(5H，m)，7.23(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.57(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：473(M+1)

    实施例141：4-(4-氰苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氰苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.70(2H，m)，2.03(2H，t)，2.31-2.64(7H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.05(0.9H，t，Z异构体)，6.70-6.80(3H，m)，7.22(1H，dd)，7.54-7.68(5H，m)，8.31(0.1H，dd，E异构体)，8.39(0.9H，dd，Z异构体).

    MS m/z：468(M+1)

    实施例142：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

       并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-羟基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.88(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，2.45-2.95(9H，m)，3.76(3H，s)，5.28(2H，brs)，5.95(0.3H，t，E异构体)，6.04(0.7H，t，Z异构体)，6.69-6.72(3H，m)，6.90(2H，d)，7.20-7.30(3H，m)，7.56(0.7H，dd，Z异构体)，7.67(0.3H，dd，E异构体)，8.46(0.7H，dd，Z异构体)，8.47(0.3H，dd，E异构体).

    MS m/z：473(M+1)

    实施例143：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

     [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，2.05(1H，brs)，2.09(2H，dt)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.96(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.75-6.89(3H，m)，6.93(1H，t)，7.11-7.20(0.3H，m，E异构体)，7.21-7.35(0.24H，m，Z异构体)，7.56(0.9H，dd，E异构体)，7.67(0.1H，dd，E异构体)，8.38(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9HH，dd，Z异构体).

    MS m/z：475(M+1)

    实施例144：4-(3，4-二氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(3，4-二氟苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，1.96(2H，dt)，2.33-2.71(9H，m)，3.73(3H，s)，5.23(2H，brs)，5.94(0.1H，t，E异构体)，8.29-8.32(0.1H，m，E异构体)，8.32-8.44(0.9H，m，Z异构体).

    MS m/z：479(M+1)

    实施例145：4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲

      氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.74(2H，m)，2.10(2H，dt)，2.35-2.80(8H，m)，2.42(1H，brs)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.03(0.1H，t，E异构体)，6.82-6..71(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.56(1.8H，dd，Z异构体)，7.83(1H，d)，8.36(0.1H，dd，E异构体)，8.44(0.9H，dd，Z异构体)，

    MS m/z：545(M+1)

    实施例146：4-(3，5-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(3，5-二氯苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.22(5H，m)，2.38-2.77(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，7.56(0.9H，dd，Z异构体)，7.68(0.1H，dd，E异构体)，8.38(0.1H，dd，E异构体)，8.45(0.9H，dd，Z异构体).

    MS m/z：512(M+1)

    实施例147：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

      并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-吡啶基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.65(2H，m)，2.06(2H，dt)，2.07(1H，brs)，2.35-2.62(7H，m)，2.73-2.87(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.85(3H，m)，7.14-7.29(2H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.48(2H，dd).

    MS m/z：444(M+1)

    实施例148：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

      并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(3-吡啶基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(3-吡啶基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.78(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.37-2.88(7H，m)，2.63-2.79(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.02(0.1H，t，E异构体)，6.07(0.9H，t，Z异构体)，6.70-6.84(3H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.56(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.46(0.9H，d)，8.57(0.1H，dd，E异构体)，8.73(1H，dd).

    MS m/z：444(M+1)

    实施例149：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

         [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-吡啶基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(2H，m)，2.03(2H，dt)，2.34-2.89(8H，m)，2.96(1H，brs)，2.76(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.37(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.48(2H，dd).

    MS m/z：444(M+1)

    实施例150：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

     [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.75(2H，m)，2.01(1H，brs)，2.16(2H，dt)，2.38-2.86(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.56(5H，m)，8.42(1H，dd).

    MS m/z：511(M+1)

    实施例151：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5 11-二氧-7-羟基[1]苯并

           氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62.192(4H，m)，1.94-2.18(2H，m)，2.28-2.64(5H，m)，2.99(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.60-6.82(3H，m)，7.02-7.36(5H，m)，7.50(1H，dd)，8.47(1H，dd).没有观察到OH信号。

    MS m/z：447(M+1)

    实施例152：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基[1]

         苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用实施例151的产物代替实施例44的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，1.52-2.14(6H，m)，2.30-2.57(5H，m)，2.94(2H，m)，4.00(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.68-6.86(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，m)，8.49(1H，m).

    MS m/z：475(M+1)

    实施例153：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基羰基

        甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例48的步骤制备标题化合物，除了用实施例151的产物代替实施例44的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，1.99(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.91(2H，m)，4.27(2H，q)，4.58(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.68-6.95(3H，m)，7.07-7.32(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：533(M+1)

    实施例154：1-[3-(7-羧基甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚

         英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例153的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-2.17(4H，m)，2.69(2H，m)，2.86(1H，m)，3.07(2H，m)，3.30(2H，m)，3.57(2H，m)，4.57(2H，s)，5.21(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.44(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m).没有观察到COOH信号。

    MS m/z：505(M+1)

    实施例155：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二甲基氨基羰

      基甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用实施例154的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.92(4H，m)，2.04(2H，m)，2.30-2.68(5H，m)，2.93(2H，m)，2.98(3H，s)，3.08(3H，s)，4.65(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70-6.98(3H，m)，7.08-7.36(5H，m)，7.60(1H，m)，8.50(1H，m).

    MS m/z：532(M+1)

    实施例156：1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并

        氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶

    按照实施例50的步骤制备标题化合物，除了用实施例151的产物代替实施例44的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.88(4H，m)，1.90-2.32(2H，m)，2.10(3H，s)，2.28-2.60(5H，m)，2.82-3.02(2H，m)，4.14(2H，dd)，4.41(2H，dd)，5.29(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.18-7.34(5H，m)，7.57(1H，m)，8.50(1H，m).

    MS m/z：533(M+1)

    实施例157：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟基乙基)

        氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例51的步骤制备标题化合物，除了用实施例156的产物代替实施例50的产物。

    1H-NMR(CD3OD)δ：1.66-1.98(4H，m)，2.40-2.73(5H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.22(2H，m)，3.84(2H，dd)，4.01(2H，dd)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.64-6.98(3H，m)，7.13-7.34(4H，m)，7.45(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m).没有观察到OH信号。

    MS m/z：491(M+1)

    实施例158：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧基羰基-1-甲

        基乙基)氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例138的步骤制备标题化合物，除了用实施例151的产物代替实施例44的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t)，1.56(6H，s)，1.56-1.85(4H，m)，1.97(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.93(2H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.62-6.95(3H，m)，7.07-7.32(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：561(M+1)

    实施例159：1-[3-(7-(1-羧基-1-甲基乙基)氧-5，11-二氢[1]

    苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例158的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CD3OD)δ：1.50(6H，s)，1.82-2.18(4H，m)，2.70(2H，m)，2.87(1H，m)，3.12(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.67-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.58(1H，m)，7.96(1H，m)，8.52(1H，m).没有观察到COOH信号。

    MS m/z：533(M+1)

    实施例160：1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

          [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶

    按照实施例165的步骤制备标题化合物，除了用实施例54，步骤1的产物代替实施例45，步骤2的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.86(4H，m)，198(2H，m)，2.26-2.60(5H，m)，2.88(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.96-7.36(8H，m)，7.57(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：509，511(M+1)

    实施例161：1-[3-(8-羧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英

         并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶

    在-78℃向1-[3-(8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶(实施例160)(130mg)的THF溶液(1.0ml)中加入1.6M正丁基锂乙烷溶液(0.17ml)。在相同温度搅拌10分钟后，在混合物中加入CO2(干冰)。待升温至环境温度后，在相同温度将混合物搅拌30分钟。真空浓缩混合物。将得到的油状物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(5∶1)洗脱，得到标题化合物。

    1H-NMR(CD3OD)δ：1.55-1.95(4H，m)，2.17(2H，dt)，2.32-2.78(5H，m)，3.00(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.19(1H，t)，7.08-7.54(8H，m)，7.76(1H，dd)，8.45(1H，dd).没有观察到COOH信号。

    MS m/z：475(M+1)

    实施例162：1-[3-(7-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

        [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用8-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.71(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：525，527(M+1)

    实施例163：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢-7-乙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.52(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.35-2.70(11H，m)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：475(M+1)

    实施例164：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8-乙烯基[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢-8-乙烯基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.22(2H，d)，5.34(2H，brs)，5.70(1H，d)，6.11(1H，t)，6.61(1H，dd)，6.89(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.24-7.44(6H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：473(M+1)

    实施例165：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-8-乙基[1]苯并

           氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    将实施例164的产物(100mg)和Pd-C(20mg)的乙醇溶液(2ml)在室温在氢气球下搅拌1小时。将混合物用硅藻土过滤并减压蒸馏。将残余物用制备的薄层层析纯化，用氯仿-甲醇(15∶1)洗脱得到标题化合物(50mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.55-1.77(3H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.33-2.74(10H，m)，5.32(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：475(M+1)

    实施例166：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-9-甲氧基[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢-9-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.15(1H，brs，2.37-2.67(8H，m)，3.83(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79-6.91(3H，m)，7.22-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：477(M+1)

    实施例167：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并氧

         杂庚英并[4，3-c]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-c]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.71(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.16(1H，s)，2.40-2.69(8H，m)，5.16(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.80(1H，dd)，6.91-6.97(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.26-7.44(6H，m)，7.50-8.54(2H，m).

    MS m/z：447(M+1)

    实施例168：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢[1]苯并氧

          杂庚英并[4，3-d]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例45的步骤制备标题化合物，除了用5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-d]吡啶-5-酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.72(2H，m)，1.90(1H，brs)，2.06-2.19(2H，m)，2.41-2.78(8H，m)，5.20(2H，s)，6.12(1H，t)，7.14-7.45(8H，m)，8.72(1H，s)，8.97(1H，s).

    MS m/z：448(M+1)

    实施例169：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-三氟甲烷磺酰

        氧[1]苯并氧杂庚英并[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向实施例44的产物(1.0g)的吡啶溶液(10ml)中加入三氟甲烷磺酸酐(0.55ml)，将混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水和二乙醚，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(1.1g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.35-2.69(8H，m)，5.35(2H，brs)6.15(1H，t)，6.88(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.21-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：595(M+1)

    实施例170：1-[3-(7-丙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英

      并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    将实施例169的产物(240mg)，丙烯三丁基锡(0.19ml)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(30mg)和氯化锂(76mg)的混合物在二甲基甲酰胺(3ml)中在氩气下在120℃加热2小时。在反应混合物中加入氟化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(180mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.72(3H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.39-2.73(8H，m)，3.31(2H，d)，5.04-5.11(2H，m)，5.29(2H，brs)，5.87-6.02(1H，m)，6.06(1H，t)，6.77(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.40(1H，dd).

    实施例171：1-[3-(7-(2-叔丁氧基羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧

      杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    将实施例169的产物(1.7g)，丙烯酸叔丁酯(0.85ml)，三乙胺(2.5ml)，1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(250mg)和二乙酸钯(II)(33mg)的混合物在二甲基甲酰胺(3ml)中在氩气下在90℃加热24小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇(30∶1)洗脱，得到标题化合物(780mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，5.35(2H，brs，6.15(1H，t)，6.26(1H，d)，6.83(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.53(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    实施例172：1-[3-(7-(2-羧基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧

    杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    将实施例171的产物(330mg)用4N盐酸1，4-二恶烷溶液(4ml)，在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂。在残余物中加入水，用氢氧化钠溶液中和。过滤沉淀得到标题化合物(190mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.52(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.25-2.58(8H，m)，5.25(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.43(1H，d)，6.82(1H，d)，7.34-7.60(8H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    实施例173：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-炔丙氧基

     [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用炔丙基氯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.79(1H，brs)，1.99-2.10(2H，m)，2.35-2.71(9H，m)，4.66(2H，d)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80-6.93(3H，m)，7.24-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：501(M+1)

    实施例174：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环戊氧基-5，11-二氢

    [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用环戊基溴代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-2.18(13H，m)，2.41-2.72(8H，m)，4.66-4.73(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：531(M+1)

    实施例175：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环戊氧基-5，11-二氢

    [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用环戊基溴代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.45(3H，s)，3.71-3.75((2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：521(M+1)

    实施例176：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-二甲基氨基羰

       基-1-甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

             [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用实施例139的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.96(3H，s)，3.21(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.60-6.77(3H，m)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：576(M+1)

    实施例177：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧基羰基乙基)

       氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用2-溴丙酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.59(3H，d)，1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.35-2.68(8H，m)，2.80(1H，brs)，4.21(2H，q)，4.68(1H，q)，5.24(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.79(2H，m)，6.88(1H，dd)，7.22-7.44(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.40(1H，dd).

    实施例178：1-[3-(7-(1-羧基乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂

       庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例177的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(3H，d)，1.58-1.63(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，6.73(2H，s)，6.84(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：535(M+1)

    实施例179：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧基羰基)环丁

        氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用2-溴环丁烷羧酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.67-1.71(2H，m)，1.92-2.11(5H，m)，2.33-2.77(12H，m)，4.21(2H，q)，5.25(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.47(1H，dd)，6.70(1H，d)，6.73(1H，d)，7.23-7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    实施例180：1-[3-(7-(1-羧基)环丁氧基-5，11-二氢[1]苯并氧

      杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例179的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.86-2.08(4H，m)，2.24-2.90(12H，m)，5.17(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.50(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.73(1H，d)，7.37-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：561(M+1)

      实施例181：1-[3-(7-氨甲酰甲氧基-5，11-二氢[1]苯并

         氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用氢氧化铵代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.38-2.70(8H，m)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.11(1H，brs)，6.58(1H，brs)，6.74-6.85(3H，m)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：520(M+1)

    实施例182：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基氨基羰基甲

       氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用甲胺代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，brs)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：534(M+1)

    实施例183：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

     并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-羟基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.88(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.28-2.60(5H，m)，2.93(2H，m)，3.79(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：461(M+1)

    实施例184：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

      并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-羟基苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(2-羟基苯基)-4-羟基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.92(4H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.32-2.70(4H，m)，2.80-2.97(1H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(1H，brs)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.74-6.86(4H，m)，7.05(1H，dd)，7.11(1H，dd)，7.23-7.28(2H，m)，7.56(1H，dd)，8.48(1H，dd)，没有观察到OH信号。

    MS m/z：443(M+1)

    实施例185：4-(7-氯-1，2-苯异恶唑-3-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-

       甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(7-氯-1，2-苯异恶唑-3-基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。用J.Med.Chem.28：761-769(1 985)中描述的相同的方法制备此四氢哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-2.20(6H，m)，2.30-2.60(4H，m)，2.86-3.14(3H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.70-6.88(3H，m)，7.22(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.57-7.68(2H，m)，8.49(1H，dd).

    实施例186：4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基

          [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(7-氯吲哚-3-基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。用J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)中描述的相同的方法，然后用实施例58，步骤3中所述的氢化反应制备此哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.88(2H，m)，1.92-2.22(4H，m)，2.32-2.63(4H，m)，2.78(1H，m)，2.97(2H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，6.97-7.07(2H，m)，7.12-7.30(2H，m)，7.52(1H，m)，7.59(1H，dd)，8.45(1H，brs)，8.50(1H，dd).

    实施例187：4-叠氮基-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-

      甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    步骤1 4-叠氮基-4-(4-氯苯基)哌啶(15)：图8b

    在惰性气氛下向冰的(0℃)1(3.0g，14mmol)的无水二恶烷溶液(15ml)中加入NaN3(1.0g，15.4mmol)，然后缓慢滴加BF3·OEt(4.4ml，35mmol)在0℃搅拌反应3小时，然后在0℃缓慢小心加入饱和NaHCO3水溶液至碱性以淬灭反应。分离有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速层析纯化反应混合物，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱2g 1∶3的叠氮哌啶2和烯烃3的混合物。混合物直接用于进行下一个反应。

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的方法用上述反应混合物制备标题化合物(除了用4-叠氮基-4-(4-氯苯基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶)，但是限制溴化物的量为0.25当量。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(2H，m)，2.55-2.85(4H，m)，3.00-3.30(6H，m)，3.75(3H，s)，5.19(2H，brs)，5.97(1H，t)，6.68-6.65(3H，m)，7.20-7.46(5H，m)，7.63(1H，dd)，8.35(1H，dd).

    MS m/z：477(M+1-N2+H2)

    实施例188：甲基1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

           [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用甲基4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-2.15(4H，m)，2.28-2.60(6H，m)，2.78-2.82(2H，m)，3.62(3H，s)，3.68(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E异构体)，6.05(0.9H，t，Z异构体)，6.82-6.70(3H，m)，7.33-7.22(6H，m)，7.65(0.1H，dd Z异构体)，7.55(0.9H，dd，Z异构体)，8.39(0.1H，dd E异构体)，8.48(0.9H，dd Z异构体).

    MS m/z：485(M+1)

    实施例189：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

        并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例188的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CD3OD)δ：2.16-2.23(2H，m)，2.69-2.91(4H，m)，3.03-3.16(2H，m)，3.37-3.25(2H，m)，3.68-3.73(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.26-7.55(5H，m)，7.79-7.89(1H，m)，8.21-8.34(1H，m)，8.56-8.62(0.1H，m)，8.63-8.77(0.9H，m)，

    MS m/z：471(M+1)

    实施例190：1-(2-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲

       氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(2-氯苯基磺酰基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.58(8H，m)，3.12-3.38(4H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.32-7.60(4H，m)，8.01(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：526(M+1)

    实施例191：1-(3-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲氧

          基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(3-氯苯基磺酰基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.60(8H，m)，2.82-3.12(4H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：526(M+1)

    实施例192：1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氢-7-甲

     氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用1-(4-氯苯基磺酰基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.56(8H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，5.99(1H，t)，6.62-6.92(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：526(M+1)

    实施例193：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-1，2，3，6-四氢哌啶

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.72(8H，m)，3.07(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，m)，6.07(1H，t)，6.60-6.78(3H，m)，7.18-7.47(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd).没有观察到OH信号。

    MS m/z：445(M+1)

    实施例194：4-(4-氯苯基1)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并

      氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-1，2，3，6-四氢哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.72(8H，m)，3.06(2H，m)，3.78(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.99(1H，m)，6.10(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.20-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：459(M+1)

    实施例195：4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并

        氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-1，2，3，6-四氢哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(7-氯吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。用J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)中描述的相同的方法制备此哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.37-2.76(8H，m)，3.14(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.02-6.23(2H，m)，6.67-6.90(3H，m)，7.05(1H，dd)，7.12-7.33(3H，m)，7.60(1H，dd)，7.77(1H，m)，8.50(1H，dd)，9.06(1H，brs).

    实施例196：5-氯-1’-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂庚英并

       [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用5-氯螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.26-2.73(8H，m)，4.99(2H，s)，5.22(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.63-6.70(2H，m)，6.76(1H，d)，7.06(1H，d)，7.19-7.32(3H，m)，7.60(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.63(1H，s).

    MS m/z：475(M+1)

    实施例197：5-氯-1’-[3-(5，11-二氢-7-(2-甲氧基乙基)

       氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]螺[异

                  苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]

    按照实施例175的步骤制备标题化合物，除了用实施例196的产物代替实施例44的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.74(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.31-2.76(8H，m)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.89(1H，d)，7.04(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：531(M+1)

    实施例198：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲基氨基羰基-5，11-二氢[1]

             苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用实施例118的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.99-2.09(3H，m)，2.32-2.69(8H，m)，2.17(3H，s)，5.35(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.82(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.46(6H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    实施例199：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)氧-5，11-

          二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例138的产物(500mg)的甲醇溶液(5ml)中加入硼氢化钠(330mg)，将混合物加热回流1小时。减压蒸馏混合物。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(440mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，s)，1.66-1.70(2H，m)，1.79(1H.brs)，2.00-2.08(2H，m)，2.37-2.70(9H，m)，3.58(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.84(2H，m)，6.91(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：535(M+1)

    实施例200：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-甲基-2-羟基)丙基)氧-5，11-

         二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向实施例48的产物(500mg)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入0.95M溴化甲基镁四氢呋喃溶液(3.8ml)，将混合物在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入氯化铵溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物(360mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(6H，s)，1.58(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.25(1H，brs)，2.36-2.71(8H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.24-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：535(M+1)

    实施例203：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧基)乙基氧基)-5，11-

       二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用2-乙氧基乙基溴代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.59(2H，q)，3.71-.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：535(M+1)

    实施例205：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-(2，3-二羟基)丙氧

        基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用环氧丙醇代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.75(2H，m)，2.0-0-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.94-4.02(4H，m)，4.21(2H，brs)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.76-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：537(M+1)

    实施例211：1-[3-(7-(1-氨甲酰基-1-甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并

       氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例176的步骤制备标题化合物，除了用氢氧化铵代替盐酸二甲胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.30(2H，brs)，5.70(1H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.90(4H，m)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：548(M+1)

    实施例212：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-甲基氨基羰基-1-

    甲基)乙氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例176的步骤制备标题化合物，除了用甲胺代替盐酸二甲胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.20(1H，brs )，2.36-2.70(8H，m)，2.87(3H，d)，5.29(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.72-6.86(4H，m)，7.27-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：562(M+1)

    实施例215：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-二甲基氨基羧基)乙烯基

    -5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用实施例172的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.76(1H，d)，6.84(1H，d)，7.28-7.45(7H，m)，7.59-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：544(M+1)

    实施例218：1-[3-(7-(2-氨甲酰基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧

      杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例181的步骤制备标题化合物，除了用实施例123的产物代替实施例133的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.90(3H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.40-2.80(10H，m)，2.91(2H，t)，5.31-5.46(4H，m)，6.11(1H，t)，6.78(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.28-7.46(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：518(M+1)

    实施例234：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英

        并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(吲哚-3-基)-哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(吲哚-3-基)-哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。用J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)中描述的相同的方法，然后用实施例58，步骤3中所述的氢化反应制备此哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.93(2H，m)，1.94-2.28(4H，m)，2.34-2.70(4H，m)，2.81(1H，m)，2.96(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-7.42(8H，m)，7.53-7.72(2H，m)，8.28(1H，brs)，8.49(1H，m).

    实施例235：1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1 ]苯并氧杂庚英并

    [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢哌啶

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。用J.Med.Chem.36：4006-4014(1993)中描述的相同的方法制备此哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.35-2.77(8H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.05-6.22(2H，m)，6.70-6.88(3H，m)，7.07-7.38(5H，m)，7.60(1H，dd)，7.87(1H，m)，8.42(1H，brs)，8.50(1H，m).

    实施例236：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-(乙氧基羰基)

        丙氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶

    按照实施例153的步骤制备标题化合物，除了用4-溴丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.09(2H，quint)，2.30-2.60(7H，m)，2.93(2H，m)，3.98(2H，t)，4.15(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.86(3H，m)，7.07-7.33(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：561(M+1)

    实施例237：1-[3-(7-(3-羧丙基)氧-5，11-二氢-[1]苯并氧杂

        庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例236的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CD3OD)δ：1.92-2.20(6H，m)，2.48(2H，t)，2.70-3.02(3H，m)，3.06-3.45(4H，m)，3.66(2H，m)，4.01(2H，t)，5.48(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.85(2H，s)，7.00(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，8.11(1H，dd)，8.64(1H，d)，8.81(1H，d).没有观察到COOH信号。

    MS m/z：533(M+1)

    实施例242：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)

       乙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例200的步骤制备标题化合物，除了用实施例273的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，1.65-1.70(3H，m)，1.93-2.21(2H，m)，2.28-2.73(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.82(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.59(1H，dd)，8.50(1H，dd)

    MS m/z：505(M+1)

    实施例243：1-[3-(7-(1-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧

      杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    在-78℃向实施例363，步骤2的产物(2.4g)的甲苯溶液(30ml)中加入DIBAL(1mol/L甲苯溶液，9.2ml)，将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。在混合物中加入1N盐酸，饱和氯化钠和乙酸乙酯水溶液，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得到5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]苯并氧杂庚英并[2m30b]吡啶(2.0g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(H，s)，2.75(2H，q)，3.47(1H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.87(1H，d)，7.09-7.14(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.53(1H，dd)，9.46(1H，s).

    步骤2

    按照实施例382，步骤2的方法制备5-(3-溴亚丙基)-7-(1-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶，除了用上述步骤1的产物代替实施例382，步骤1的产物。

    步骤3

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤2的产物代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(6H，s)，1.63-1.84(2H，m)，2.17-2.37(4H，m)，2.37-2.53(4H，m)，3.20-3.43(2H，m)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.35(2H，d)，7.42-7.48(3H，m)，7.76(1H，dd)，8.50(1H，dd).MS m/z：533(M+1)

    实施例248：1’-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]

    吡啶-5-叉)丙基]-6-甲基螺[4H-3，1-苯并恶嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用6-甲基螺[4H-3，1-苯并恶嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.99-2.06(2H，m)，2.29(3H，s)，2.32-2.69(10H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6，83(4H，m)，6.94(1H，s)，7.02(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)，8.56(1H，s).

    MS m/z：498(M+1)

    实施例249：5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚

           英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4，6-dioxazacane。

    5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]

                吡啶-5-叉)丙基]-4，6-二氮环辛胺

    步骤1

    按照实施例45，步骤3的方法制备5-(3-(N，N’-双(2-羟乙基)氨基)亚丙基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶，除了用二乙醇胺代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CD3OD)δ：2.46(2H，m)，2.84(4H，t)，2.98(2H，m)，3.67(4H，t)，3.75(3H，s)，5.20(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.68-6.80(2H，m)，6.87(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.81(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    步骤2

    在室温向步骤1的产物(78mg)和4-氯苯甲醛二甲基乙缩醛(0.1ml)的混合物的1，2-二氯乙烷溶液(60ml)中加入一水合对甲苯磺酸(5mg)，将混合物搅拌回流12小时。在冷却的反应混合物中加入二氯甲烷合饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(20∶1)洗脱，得到标题化合物(40mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(2H，m)，2.64-2.94(6H，m)，3.52-3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.72-3.90(2H，m)，5.27(2H，brs)，5.66(1H，s)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.18-7.46(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd).

                          实施例252

    步骤1

    向冷的(0℃)搅拌的4-氧同哌啶·HCl(0.6g，4.05ml)，K2CO3(0.615g，4.46mmol)的无水THF溶液(10ml)中逐滴加入氯甲酸乙酯(0.44ml，4.05mmol)。在室温将反应保温2小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥有机层。通过硅胶快速层析分离出纯的1-乙基羰基-4-氧同哌啶。

    步骤2

    在氩气下向冷的(0℃)搅拌的1-乙基羰基-4-氧同哌啶(1.42g，6.07mmol)的无水THF溶液(50ml)中逐滴加入1.0mM 4-氯苯溴化镁的二乙醚溶液(10ml，10mmol)。在室温将反应保温2小时，然后用NH4Cl水溶液(95ml)淬灭。然后用EtOAc(2×50ml)萃取反应混合物，混合有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速层析分离出纯的1-乙氧基羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶(2.1g，96％)，用50％EtOAc/己烷洗脱。

    可以通过使1-乙氧基羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶与亲核的氢氧化物等同物如LiOH在溶剂如THF，甲醇或乙醇中反应制备4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶。除去溶剂可获得4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶。

    步骤4

    按照实施例44的步骤制备该化合物，除了用4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

                     实施例253和254：

    步骤1

    向4-氧同哌啶·HCl(1.2g，8.05ml)，NaOH(0.68g，16.9mmol)的t-BuOH/H2O溶液(1∶1，10ml)中逐滴加入叔丁基碳酸氢钠(1.93ml，8.9mmol)。在室温将反应搅拌过夜，用EtOAc(2×10ml)萃取并分离有机层，用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。通过硅胶快速层析分离出纯的1-叔丁氧基羰基-4-氧同哌啶(1.42g，84％)，用50％EtOAc/己烷洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：44(9H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.55-3.61(4H，m).

    步骤2

    在氩气下向冷的(0℃)搅拌的1-叔丁氧基羰基-4-氧同哌啶(1.42g，6.07mmol)无水THF溶液(50ml)中逐滴加入1.0mM 4-氯苯溴化镁的二乙醚溶液(10ml，10mmol)。将反应升温至室温2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5ml)淬灭。用EtOAc(2×50ml)萃取反应混合物，混合有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速层析分离出纯的1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶(2.1g，96％)，用50％EtOAc/己烷洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.61-2.22(6H，m)，3.21-3031(2H，m)，3.48-3.82(2H，m).

    步骤3

    在室温向1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯苯基)-4-羟基同哌啶(2.1g)的CH2Cl2溶液(48ml)中加入TFA(2.0ml)。在室温将反应搅拌2小时。除去过量溶剂和TFA得到2.0g(产率92％)的1∶1的3-(4-氯苯基)-2，3-脱氢同哌啶和3-(4-氯苯基)-3，4-脱氢同哌啶的混合物。1H-NMR(MeOD，异构体A)δ 2.01-2.11(2H，m，4)，2.60-2.71(2H，m，5)，2.81-2.92(2H，m，4)，2.83-3.05(2H，m，5)，3.66-3.92(4H，m，5)，6.16-6.21(1H，t，5).  1H-NMR(MeOD，异构体B)3.44-3.56(2H，m，4)，3.88-3.97(2H，m，4)，6.01-6.12(1H，t，4)，7.32-7.44(1H，t，4).

    步骤4

    按照实施例44的步骤制备该化合物，除了用3-(4-氯苯基)-3，4-脱氢同哌啶和3-(4-氯苯基)-4，5-脱氢同哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    实施例255：1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯

           并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪酮

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用1-(4-氯苯基)哌嗪酮代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30-2.34(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.68(2H，t)，3.06(2H，s)，3.58(2H，t)，5，12(2H，brs，6.06(2H，t)，6.57-6.69(3H，m)，7.35-7.71(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    实施例256：1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]同哌嗪

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用1-(4-氯苯基)同哌嗪代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(2H，brs)，2.27-2.35(2H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.37-3.53(4H，m)，5.23(2H，brs)，5.98(1H，t)，6.48-6.74(6H，m)，7.05-7.26(2H，m)，7.52(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：462(M+1)

    实施例260：3-(4-氯苯基)-8-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧

    杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-2.10(4H，m)，2.1-2.7(8H，m)，3.32(2H，bs)，3.78(3H，s)，5.24(2H，bs)，6.10(1H，dd)，6.70-6.90(3H，m)，7.15-7.31(3H，m)，7.45(bd，2H)，7.64(dd，1H)8.46(dd，1H)

    MS m/z：503(M+1)

    实施例261：1’-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯并氧杂庚

    英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]螺[5-氯-1，3-苯并二恶茂-2，4’-哌啶]

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用螺[5-氯-1，3-苯并二恶茂-2，4’-哌啶]代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(Journal of Medicinal Chemistry.1995，38，2009-2017)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78-2.02(4H，m)，2.18-2.63(8H，m)，4.97-5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.58-6.67(3H，m)，6.79-6.87(2H，m)，6.99(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.07(1H，s).

    实施例262：1-[3-(7-(1-氨甲酰基-1-甲基)乙氧基-5，11-二

     氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯

                 基)-4-羟基-1-甲基基啶翁碘

    向实施例211(330mg)的产物的乙腈溶液(1.2ml)中加入碘甲烷(0.07ml)，将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤沉淀，用乙腈洗涤得到标题化合物(250mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(6H，s)，1.65-1.85(2H，m)，2.20-2.64(4H，m)，3.09(3H，s)，3.30-3.65(6H，m)，5.20(2H，m)，5.61(1H，s)，6.01(1H，t)，6.75-6.92(3H，m)，7.27(1H，s)，7.38-7.64(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.56(1H，dd)

    MS m/z：562[(M-I)+]

         实施例263：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙基氨基

             羰基甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

               [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用二乙胺代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，brs)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：534(M+1)

    实施例268：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基氨基羰基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例198的步骤制备标题化合物，除了用甲胺代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.78(3H，d)，3.17-3.50(6H，m)，5.38(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.87(1H，d)，7.41-7.50(4H，m)，7.55-7.99(4H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.61(1H，dd).

    MS m/z：504(M+1)

    实施例269：1-[3-(7-氨甲酰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚

           英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例198的步骤制备标题化合物，除了用二乙胺代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.79(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.17-2.71(8H，m)，5.38(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.57(9H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：490(M+1)

    实施例270：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙氨基羰基-5，11-二氢

       [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例198的步骤制备标题化合物，除了用二乙胺代替盐酸二甲基胺。

    MS m/z：546(M+1)

    实施例273：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基羰基

       [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    将实施例169的产物(15.0g)，二乙酸钯(II)(170mg)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(310mg)和三乙胺(7.0ml)的混合物在甲醇(100ml)和二甲基甲酰胺(150ml)中用一氧化碳清洗5分钟，然后在70℃在一氧化碳气球下搅拌8小时。减压蒸馏反应混合物。在残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取物，减压蒸发出溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(13.1g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.80(3H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.28-2.48(4H，m)，2.50-2.75(4H，m)，3.89(3H，s)，5.25-5.50(2H，m)，6.20(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.20-7.37(3H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，7.80(1H，dd)，8.01(1H，dd)，8.52(1H，dd)

    MS m/z：505(M+1)

    实施例274：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟甲基[1]苯

         并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向冰冷却的，实施例273的产物(2.0g)的四氢呋喃溶液(100ml)中加入氢化锂铝(300mg)，在室温搅拌反应混合物12小时。待反应混合物冷却至0℃，加入水(0.3ml)，15％氢氧化钠水溶液(0.3ml)，和水(0.9ml)。过滤反应混合物，用硫酸镁干燥滤液。减压蒸发出溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶5∶1)得到标题化合物(1.6g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.71(3H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.34-2.70(8H，m)，4.62(2H，s)，5.20-5.45(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.84(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.23-7.43(6H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)

    MS m/z：477(M+1)

    实施例275：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丙氨基)甲

      基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例314的产物(300mg)和1-丙胺(0.26ml)的四氢呋喃溶液(6ml)中加入乙酸(0.36ml)，在60℃搅拌反应混合物30分钟。然后在0℃在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(670mg)，室温搅拌1.5小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠，水和氯仿。分离有机层，用碳酸钾干燥，减压蒸发。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(130mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t)，1.49-1.70(6H，m)，1.98(2H，m)，2.34-2.42(4H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.71(2H，s)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.25-7.45(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：518(M+1)

    实施例276：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-羟基-1-丙氨基)

       甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例275的步骤制备标题化合物，除了用3-氨基-1-丙醇代替1-丙胺。

    MS m/z：534(M+1)

    实施例277：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-哌啶基)甲

      基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例275的步骤制备标题化合物，除了用哌啶代替1-丙胺。

    MS m/z：544(M+1)

    实施例278：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-吗啉代)甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例275的步骤制备标题化合物，除了用吗啉代替1-丙胺。

    MS m/z：546(M+1)

    实施例279：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-吡咯烷基)甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例275的步骤制备标题化合物，除了用4-氨基丁酸代替1-丙胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.75(2H，m)，1.98(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.40-2.86(10H，m)，3.27(2H，t)，4.36(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.80(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.28-7.32(3H，m)，7.50(1H，t)，7.61(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：544(M+1)

    实施例280：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟基)乙基

         [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例273的步骤制备标题化合物，除了用实施例274的产物代替实施例的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.70(4H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.81(2H，t)，3.84(2H，t)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：491(M+1)

    实施例281：1-[3-(7-氨甲酰基甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂

     庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例122的步骤制备标题化合物，除了用氢氧化铵代替盐酸二甲胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.27-.270(9H，m)，3.46(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.74(1H，brs)，6.04(1H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.18-7.41(6H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：504(M+1)

    实施例288：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧基羧基)乙基-5，11-

        二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例165的步骤制备标题化合物，除了用实施例310的产物代替实施例164的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.71(10H，m)，2.89(2H，t)，4.13(2H，q)，5.31(2H，brs)，6.08(1H，t)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：548(M+1)

    实施例289：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(3-羟基)丙基)-5，11-二氢[1]

           苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例288的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.66-1.80(4H，m)，2.26-2.57(10H，m)，3.41(2H，q)，4.46(1H，t)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.34-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：505(M+1)

    实施例290：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，3-二羟基)丙基[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向实施例170的产物(6.9g)的四氢呋喃(70ml)和水(14ml)溶液中加入氧化N-甲基吗啉(1.7g)和四氧化锇。将混合物在室温搅拌3小时。在混合物中加入乙酸乙酯，分离水相层。在水相层加入氯仿-异丙醇(4∶1)，萃取有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物(7.0g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.73(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.30-2.75(13H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，5.28(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.84(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：521(M+1)

    实施例291：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯基[1]苯并

          氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例170的步骤制备标题化合物，除了用苯基三丁基锡代替烯丙基三丁基锡。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.84-1.92(2H，m)，2.85-3.40(10H，m)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.95(1H，d)，7.30-7.58(12H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.56-8.58(1H，m)

    MS m/z：523(M+1)

    实施例292：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-呋喃基)-5，11-二氢[1]苯

          并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例170的步骤制备标题化合物，除了用乙基(2-呋喃基)三丁基锡代替烯丙基三丁基锡。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.80(3H，m)，1.97-2.16(2H，m)，2.3-2.8(8H，m)，5.36(2H，m)，6.19(1H，t)，6.45(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.87(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd)

    MS m/z：513(M+1)

    实施例293：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-乙氧基羰基氨基-5，11-二氢

        [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在110℃将实施例118的产物(490mg)和二苯基磷酸叠氮(0.28ml)的混合物搅拌30分钟。待混合物冷却后，加入三乙胺(0.14ml)和乙醇(5ml)，将混合物加热回流8小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(210mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，4.21(2H，q)，5.30(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.46(1H，brs)，6.80(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.28-7.50(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：534(M+1)

    实施例294：1-[双(乙氧基羰基甲基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂

         庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用溴丙二酸二乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.35-2.69(9H，m)，4.30(2H，q)，5.14(1H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(2H，d)，7.00(1H，t)，7.26-7.45(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：621(M+1)

    实施例295：1-[1，1-双(乙氧基羰基甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并

       氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，t)，1.65-1.70(5H，m)，1.99-2.08(3H，m)，2.31-2.69(8H，m)，4.28(4H，q)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72(1H，d)，6.80(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.27-7.45(1H，dd)，8.46(1H，dd).

    实施例296：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟基-1-羟甲基)乙

          氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例199的步骤制备标题化合物，除了用实施例294的产物代替实施例138的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.75(2H，m)，2.10-2.80(11H，m)，3.90(4H，d)，4.36(1H，quint)，5.28(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.71-6.87(2H，m)，7.00(1H，d)，7.29-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：537(M+1)

    实施例297：1-[1，1-双(羟甲基)乙氧基-5，11-二氢[1]苯并氧

    杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇

    按照实施例199的步骤制备标题化合物，除了用实施例295的产物代替实施例138的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.37-2.75(8H，m)，3.72-3.82(4H，m)，5.29(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.77(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：551(M+1)

    实施例299：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-乙氧基羰基丙基)氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用4-溴丁酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，1.65-1.69(2H，m)，1.96-2.12(4H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.96(2H，t)，4.12(2H，q)，5.24(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.59(6H，m)，8.39(1H，dd).

    实施例300：1-[3-(7-(3-羟基1-丙基)氧-5，11-二氢[1]苯并

         氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例299的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.95(2H，m)，1.41-1.95(4H，m)，2.20-2.72(10H，m)，3.95(2H，t)，5.18(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

        实施例301：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-

           甲氧基羰基苯基)甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

               [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用4-溴甲基苯甲酸甲酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.70(2H，m)，1.93-2.09(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.91(3H，s)，5.09(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.80-6.91(3H，m)，7.24-7.60(8H，m)，8.01-8.07(2H，m)，8.47(1H，dd).

    实施例302：1-[3-(7-(4-羧基苯基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧

       杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例301的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.15-5.25(4H，m)，6.17(1H，t)，6.72-6.95(3H，m)，7.30-7.75(8H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：597(M+1)

    实施例303：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-((1-羟甲基)环丙基)

      甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例46的步骤制备1-[3-(7-((1-苯甲酸基甲基)环丙基)甲氧基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇，除了用甲烷磺酸(1-苯甲酸基甲基)环丙基甲酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.70-0.81(4H，m)，1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.91(2H，s)，4.39(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.59(9H，m)，8.02-8.06(2H，m)，8.48(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(4H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，3.39(1H，brs)，3.91(2H，s)，5.26(2H，brs，6.09(1H，t)，6.72-6.86(3H，M)，7.27-7.60(6H，m)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：547(M+1)

    实施例305：1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙基)氨基羰基[1]苯并氧

       杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例198的步骤制备标题化合物，除了用2-羟基乙胺替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.21(1H，d)，2.32-2.68(8H，m)，3.63(2H，dt)，3.83(2H，t)，5.37(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.67(1H，brs)，7.25-7.54(7H，m)，7.86(1H，dd)，8,50(1H，dd).

    MS m/z：534(M+1)

    实施例306：二盐酸4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-

    环己氧基羰氧基)乙氧基羰基[1 ]苯并氧杂庚英并[2，3-b]

                 吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在室温向实施例118的产物(1.1g)的二甲基甲酰胺溶液(15ml)中加入碘化钠(0.17g)，碳酸钾(0.38g)和1-氯乙基碳酸环己酯(J.Antibiotics，1987，40，81)(0.57g)。将混合物在70℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶3)。将得到的油用乙酸乙酯溶解，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.8ml)。过滤沉淀得到标题化合物(0.96g)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.47(6H，m)，1.58(3H，d)，1.63-1.81(6H，m)，2.38-3.30(10H，m)，4.07-4.59(1H，m)，5.80(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.87(1H，q)，6.97(1H，d)，7.40-7.49(4H，m)，7.64(1H，dd)，7.79(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.65(1H，dd)，11.07(1H，brs).

    MS m/z：661[(M-2HCl)+1]

    实施例307：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7(1-乙氧基羰氧基)乙氧

         基羰基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例307的步骤制备标题化合物，除了用1-氯乙基碳酸乙酯代替1-氯乙基碳酸环己酯。

    MS m/z：607(M+1)

    实施例308：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-羟基呋喃-2-基)[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例170的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(5-甲酰基呋喃-2-基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用(5-甲酰基呋喃-2-基)三丁基锡代替烯丙基三丁基锡。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.80(2H，m)，1.89-2.12(2H，m)，2.20-2.75(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.69(1H，d)，6.84(1H，d)，7.22-7.55(8H，m)，7.76(1H，d)，8.42(1H，dd)，9.52(1H，s).

    步骤2

    按照实施例199的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例138的产物。

    MS m/z：543(M+1)

    实施例309：1-[3-(7-(5-羧基呋喃-2-基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂

        庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例382，步骤2的方法制备标题化合物，除了用实施例307，步骤1的产物代替实施例382，步骤1的产物。

    MS m/z：557(M+1)

    实施例310：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧基羧基)乙烯基-5，11-二

         氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例171的步骤制备标题化合物，除了用丙烯酸乙酯代替丙烯酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，4.25(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.33(1H，d)，6.85(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.58-7.65(2H，m)，8.53(1H，dd).

    实施例311：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-乙基-2-羟基)丁基)氧-5，11-

         二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例200的步骤制备标题化合物，除了用溴甲基镁代替溴乙基镁。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，t)，1.60-1.70(6H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，3.79(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.77-6.86(3H，m)，7.24-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd).

    MS m/z：563(M+1)

    实施例312：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(2，3-二甲基-2-羟基)丁基)氧

     -5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例200的步骤制备标题化合物，除了用实施例138的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，s)，1.32(6H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(3H，m)，2.35-2.85(9H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.74-6.89(3H，m)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：563(M+1)

    实施例313：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-氧丙基)氧

         [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例146的步骤制备标题化合物，除了用氯丙酮代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.71(3H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.35-2.70(8H，m)，4.51(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.84(3H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.41-7.44(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：519(M+1)

    实施例314：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-甲酰基-5，11-二氢[1]苯

         并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例274的产物(1.0g)的甲叉二氯溶液(200ml)中加入二氧化锰(IV)(3.0g)，将悬液在环境温度搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用硅藻土过滤。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(930mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.80(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.35-2.43(4H，m)，2.53-2.69(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.95(1H，d)，7.27-7.44(5H，m)，7.61(1H，dd)，7.67(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.54(1H，dd)，9.88(1H，s).

    实施例315：1-[3-(7-乙酰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英

       并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    向实施例53，步骤1的产物(7.2g)的二氯甲烷溶液(70ml)中加入氯化铝(9.1g)和乙酰氯(3.2ml)，在0℃将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰中。用乙酸乙酯萃取水相层，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱得到7-乙酰基-5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶(7.9g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，2.77(2H，m)，3.49(2H，t)，5.40(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，8.33(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.56(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.79(2H，m)，1.93-2.11(2H，m)，2.27-2.49(4H，m)，2.49-2.60(5H，m)，2.60-2.73(2H，m)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.87(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：489(M+1)

                      实施例316

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)和K2CO3(1.5mmol)的苯酚的THF溶液(10ml)中加入N，N-二甲基氨甲酰氯(1.2mmol)。将反应回流搅拌24小时。除去过量溶剂，通过硅胶层析分离出纯的化合物，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+535)

                     实施例317

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)和K2CO3(1.5mmol)的苯酚的THF溶液(10ml)中加入吗啉代氨甲酰氯(1.2mmol)。将反应回流搅拌24小时。除去过量溶剂，通过硅胶层析分离出纯的化合物，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+577)

                     实施例318

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)的苯酚的DMF溶液中加入NaH(1.5mmol)，然后加入N-异丙基异氰酸酯(1.5mmol)。将反应在60℃加热6小时。用1.5当量的H2O淬灭反应，减压除去过量DMF，将残余物通过硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+548)

                    实施例319

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)和K2CO3(1.5mmol)的苯酚的THF溶液(10ml)中加入N-甲基-N-苯基氨甲酰氯(1.2mmol)。将反应回流搅拌24小时。除去过量溶剂，通过硅胶层析分离出纯的化合物，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MSm/z：(M+597)

                    实施例320

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)的苯酚的DMF溶液中加入NaH(1.5mmol)，然后加入N-苯基异氰酸酯(1.5mmol)。将反应在60℃加热6小时。用1.5当量的H2O淬灭反应，减压除去过量DMF，将残余物通过硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+583)

                    实施例321

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)的苯酚的DMF溶液中加入NaH(1.5mmol)，然后加入N-(3-吡啶)异氰酸酯(1.5mmol)。将反应在60℃加热6小时。用1.5当量的H2O淬灭反应，减压除去过量DMF，将残余物通过硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+584)

                    实施例322

    在室温向搅拌的含有实施例44的产物(1.0mmol)的苯酚的DMF溶液中加入NaH(1.5mmol)，然后加入吡咯烷基氨甲酰氯(1.2mmol)。将反应回流搅拌24小时。除去过量溶剂，通过硅胶层析分离出纯的化合物，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+560)

                       实施例323

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+486)

                       实施例324

    向冷的(0℃)搅拌的实施例323(0.50g，0.104mmol)的无水THF溶液(5ml)中加入氢化锂铝(8mg，0.21mmol)。在室温将反应搅拌2小时。然后小心加入H2O(0.21ml)，15％KOH水溶液(0.21ml)，然后加入H2O(0.21ml)淬灭反应。分离有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速层析纯化化合物，用10％甲醇/甲叉二氯洗脱。MS m/z：(M+490)

                       实施例325

    通过在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中，在0℃到回流温度间，在5分钟至72小时间用还原试剂如三苯基膦，氢化锂铝，硼氢化钠还原实施例187的叠氮功能性得到化合物

                       实施例326

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用实施例329，步骤1-3中的4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+475)

                           实施例328

    步骤1

    N-苄基-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶：图8a

    向搅拌的商业可获得的4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(10g，47mmol.，1)的无水DMF溶液(10ml)中加入苄基溴(5.6ml，47mmol)和K2CO3(7.4g，94mmol)，在室温搅拌过夜。减压除去过量溶剂，倒入CH2Cl2(100ml)中，用H2O(2×50ml)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，通过硅胶快速层析纯化化合物，用2％MeOH/CH2Cl2 10g 2洗脱(产率80％)得到粘性流体。MS m/z：(M+303)

    步骤2

    N-苄基-4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶：图8a

    在惰性气氛下向冷的(-78℃)2(10g，33mmol)的CH2Cl2溶液(20ml)中缓慢加入DAST(三氟化二乙胺硫，5.3ml，39.8mmol)。在-78℃将反应再搅拌45分钟，在-78℃缓慢加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液至pH＞8淬灭反应。反应使得起始物质转换为1∶1的氟哌啶3和4-(4-氯苯基)四氢哌啶4的混合物。通过硅胶快速层析纯化3和4的混合物(3.5g，混合物，产率～35％)，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱。这一混合物被证明不能用硅胶快速层析分离。为了分离所需产物，要使3和4的混合物经四氧化锇氧化。

    向搅拌的3和4的混合物(1.8g)的丙酮/H2O(5∶1，10ml)溶液中加入催化量的OsO4的异丙醇溶液(2.5mol％，1ml)和N-甲基吗啉-N-氧化物(0.69g，6.5mmol)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应蒸发至干燥，倒入CH2Cl2中，用NaHCO3洗涤。反应会产生不需要的4到5的二羟基化反应，以及从硅胶快速层析的副产品中干净地分离出需要的氟哌啶3(1.0g，产率55％)，层析用2％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+306)

    步骤3

    4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶：图8a

    向冷的(0℃)3(1.07g，3.5mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入1，1-氯乙基氯甲酸酯(0.45ml，4.2mmol)。然后将反应加热回流2小时。除去过量溶剂，将残余物倒入5ml甲醇中。使混合物回流2小时，减压除去过量甲醇。加入CH2Cl2/己烷(1∶1)，然后过滤出6的盐酸盐沉淀可定量地分离出所需的结晶产品6(80％，0.70g)。MS m/z：(M+215)

    步骤4

    按照实施例44的步骤制备该化合物，除了用4-(4-氯苯基)-氟哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+466)

                        实施例329

    步骤1

    N-苄基-4-甲基哌啶：图8c

    在惰性气氛下向冷的(-78℃)搅拌的1.4M甲基锂的THF溶液(39ml，54mmol)中加入N-苄基-4-氧哌啶(1，5.1g，27mmol)。在-78℃将反应搅拌2小时。缓慢加入饱和NH4Cl水溶液，分离有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速层析分离出纯的甲基哌啶(2)，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+206)

    步骤2

    N-苄基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶：图8c

    向含有氯苯(10ml，过量)和甲基哌啶(0.42g，2.06mmol，2)的烧瓶中加入三氯化铝(1.65ml，12.4mmol)。将反应加热回流24小时。减压除去过量的氯苯，通过硅胶快速层析分离出纯的3，用％MeOH/CH2Cl2洗脱。MS m/z：(M+300)

    步骤3

    4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶：图8c

    向冷的(0℃)N-苄基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶(3)(0.41g，1.4mmol)的CH2Cl2溶液中加入1.1当量的1-氯乙基氯甲酸酯。然后将反应加热回流2小时。除去过量溶剂，然后将残余物倒入甲醇中。将混合物回流2小时，减压除去过量甲醇。加入CH2Cl2，然后过滤出4的盐酸盐沉淀可定量地分离出所需的结晶产品4(100％，0.34g).MS m/z：(M+210)

    步骤4

    按照实施例44，步骤2的方法制备该化合物，除了用4-(4-氯苯基)-甲基哌啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+461)

    实施例330

    按照实施例199的步骤制备化合物，除了用实施例329的产物代替实施例44的产物。MS m/z：(M+533)

                       实施例331

    步骤1

    将表氯醇(5.92g，64mmol)和二苯甲基胺(11.7g，64mmol)的混合物在MeOH(120ml)中在室温在氩气保护下搅拌48小时。然后将混合物在60℃搅拌72小时。然后在室温将反应混合物搅拌72小时。真空浓缩反应混合物，在EtOAc和H2O之间分配。用EtOAc(200ml×3)萃取水相层，用MgSO4干燥，真空浓缩。硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝95/5)得到10.0g(65％)的1-二苯甲基-3-羟基吖丁啶。m/z 240(M+1)

    步骤2

    1-二苯甲基-3-羟基吖丁啶(2.6g，11mmol)和吸附在活性碳上的氢氧化钯(0.26g，w/w 20％)的混合物在EtOH(40ml)中在氢化容器内在60psi的压力下振荡24小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。真空浓缩得到0.75(95％)3-羟基吖丁啶。1H-NMR(250MHz，CD3OD)3.81-3.92(2H，m)，4.14-4.25(2H，m)，4.61-4.69(1H，m).

    步骤3

    用实施例45，步骤3的方法制备1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吖丁啶-4-醇，除了用3-羟基吖丁啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。m/z 339(m+1)

    步骤4

    在氩气保护下向吗啉N-氧化物(0.028g，0.244mmol)，碾碎的分子筛(0.066g)和Pr4N+RO4(0.01g，0.024mmol)在CH2Cl2中的混合物中加入1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吖丁啶-4-醇(0.055g，0.16mmol)。在室温将混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝95/5到9/1)得到所需产物1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吖丁啶-3-酮(60％)。m/z 337(m+1)

    步骤5

    在0℃在氩气保护下向1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吖丁啶-3-酮(0.06g，0.18mmol)的THF溶液(8ml)中逐滴加入4-氯苯基溴化镁的二乙醚溶液(1.0M，0.27ml)。将反应在室温搅拌1.5小时，加入饱和NH4OH(4ml)淬灭反应。用EtOAc(10ml×2)萃取水相层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝95/5)得到0.048g3-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吖丁啶。m/z 449(m+1)

                   实施例332

    步骤1

    叔丁基3-(4-氯苯甲酰)-1-(2-氨乙基)氨基甲酸酯：图10b

    在氩气保护下将叔丁基N-(2-氨乙基)氨基甲酸酯(1，0.50gg，3.12mmol)加入到4-氯苯甲酸氯(0.547g，3.12mmol)和Et3N(1.74ml，12.5mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中。在室温搅拌2小时。用H2O(25ml)稀释反应混合物，用CH2Cl2(50ml×2)萃取，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝95/5)得到0.86g(2，93％)所需产物叔丁基3-(4-氯苯甲酰)-1-(2-氨乙基)氨基甲酸酯。MS m/z：(M+299).

    步骤2

    1-(4-氯苯甲酰)-1，2-乙二胺：图10b

    在0℃将三氟乙酸(7.5ml)加入到叔丁基3-(4-氯苯甲酰)-1-(2-氨乙基)氨基甲酸酯(2，0.86g，2.89mmol)的CH2Cl2溶液(35ml)中。室温搅拌30分钟。真空浓缩得到0.88g(95％)所需产物1-(4-氯苯甲酰)-1，2-乙二胺(3)。MS m/z：(M+199).

    步骤3

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用1-(4-氯苯甲酰)-1，2-丙二胺代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+465).

                        实施例333：

    步骤1

    2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯：图9c

    在0℃在氩气保护下向AlCl3(1.96g，14.7mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液中加入硼烷-叔丁基胺复合物(2.57g，29.6mmol)，搅拌10分钟得到澄清溶液。在0℃向得到的混合物中加入4-氯苯酰甲基溴(1，1.11g，4.91mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将反应搅拌1.5小时，然后加入0.1N HCl(25ml)淬灭反应。用EtOAc(80ml×3)萃取混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc＝9∶1)得到0.85g(84％)2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2)。MS m/z：(M+219).

    步骤2

    2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺：图9c

    2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2，1.02g，4.62mmol)，EtOH(3ml)和H2NMe的混合物在H2O(6ml，40％w/w)中在1350℃加热过夜。使混合物冷却到室温。用Et2O(5ml×2)萃取混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)得到0.61g 2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺(3，79％)。MS m/z：(M+170)

    步骤3

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+451).

                             实施例334

    步骤1

    3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷：图9e

    3-(4-氯苯基)-1-溴丙烷(1，0.70g，3.73mmol)，EtOH(3ml)和H2NMe的混合物在H2O(6ml，40％w/w)中在1350℃加热过夜。使混合物冷却到室温。用Et2O(5ml×2)萃取混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)得到0.5g 3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷(2)。MS m/z：(M+189).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+450).

                            实施例335

    步骤1

    3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷：图9d

    在0℃在氩气保护下向3，4’-二氯丙基苯基酮(0.52g，2.53mmol)的无水MeOH溶液(10ml)中分次加入NaBH4(0.23g，3.03mmol)。在相同条件下将反应搅拌15分钟。待混合物升温至室温，再搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和H2O之间分配。用EtOAc(30ml×2)再萃取水相层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc＝1/1)得到0.52g(99％)3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷。MS m/z：(M+205).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羟基丙烷代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+481).

                         实施例336

    步骤1

    3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-氯丙烷：图10a

    在0℃在氩气保护下向3，4’-二氯丙基苯基酮(1，1.10g，5.40mmol)的无水THF溶液中逐滴加入MeMgBr(2.5ml，7.35mmol)。在室温将反应再搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。然后用Et2O(60ml×2)萃取反应，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc＝10/1)得到1.0g(85％)3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-氯丙烷。MS m/z：(M+219).

    步骤2

    3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲基氨丙烷：图10a

    将3，3，3-(4-氯苯基)-羟甲基-1-溴丙烷(2，1.04g，4.74mmol)，EtOH(5ml)和H2NMe的混合物在H2O(10ml，40％w/w)中在1350℃加热3小时。使混合物冷却到室温。用Et2O(5ml×2)萃取混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH2OH＝9/1/0.1)得到1.01g 3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲基氨丙烷(3，99％)。MS m/z：(M+214).

    步骤3

    按照实施例45，步骤3的方法制备化合物，除了用3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-1-N-甲基氨丙烷代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+480).

                             实施例345

    按照实施例45的步骤，除了用1-氮杂氧杂蒽酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到所需化合物。

                             实施例346

    按照实施例45的步骤，除了用1-4-氮杂芴代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到所需化合物。

                             实施例347

    按照实施例45的步骤，除了用7-氨基-1-氮杂氧杂蒽酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到所需化合物。

                             实施例348

    按照实施例45的步骤，除了用4，5-二氮杂芴代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到所需化合物。

                             实施例349

    按照实施例45的步骤，除了用1-氮杂-7-硝基氧杂蒽酮代替5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到所需化合物。

    实施例350：3-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(甲氧基[1]苯并氧杂

               庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]吡咯烷酮

    步骤1

    将1-苄基-3-吡咯烷酮(10.0g，57mmol)，二叔丁基碳酸氢酯(13.7g，63mmol)和吸附在活性碳上的钯(2.5g，w/w 20％)的混合物的MeOH溶液在Parr氢化容器(50psi H2)内振荡48小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc＝1/1)得到6.21g 1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷(59％)。

    1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，3.71-3.75(4H，m)

    步骤2

    在0℃在氩气保护下向搅拌的1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(0.57g，3.23mmol)的THF溶液(10ml)中加入4-氯苯基溴化镁(1.0M，5.2ml)。在室温将反应搅拌1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。然后用EtOAc(50ml×2)萃取水相层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析纯化(己烷/EtOAc＝3/1)得到0.57g1-叔丁氧基羰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷(60％)。m/z 298(m+1)

    步骤3

    在0℃向搅拌的1-叔丁氧基羰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷酮(0.335g，1.28mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)。在室温将反应搅拌30分钟，然后真空浓缩。得到所需产物0.355g 3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷(100％)。m/z 198(m+1)

    步骤4

    按照实施例44的步骤制备标题化合物，除了用3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。m/z 432(m+1).

                          实施例351：

    步骤1

    向4-溴吡啶(1，1.94g，mmol)，4-氯苯基硼酸(2，1.56g，mmol)和K2CO3(2.76g，2.0当量)的乙醇/甲苯(5ml/100ml)溶液中加入Pd(PPh3)3。将反应回流1小时，待冷却至室温时用H2O(15ml)淬灭。用EtOAc萃取反应混合物，用MgSO4干燥有机层。通过硅胶快速层析分离并用50％EtOAc/己烷洗脱得到纯的4-(4-氯苯基)-4-吡啶2(1.3g，产率68％)。MS m/z：(M+191).

    步骤2

    按照实施例45，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)-4-吡啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+456).

                    实施例352

    按照实施例44的步骤制备标题化合物，除了用4-(4-氯苯基)-4-吡啶代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。MS m/z：(M+442).

    实施例353：5-(2-(N-(4-(4-氯苯基)-4-羟基环己基)-N-甲基)亚乙

       基)-5，11-二氢-7-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶

    按照实施例57，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-N-甲基-(4-氯苯基)-4-羟基环己胺代替4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶。起始物质可按照Journal of Medicinal Chemistry，Vol.15，No.12，pp.1239-1243(1972)公开的方法制备。

    实施例354：1-[3-(7-(4-羧基苯氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

            [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例46的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-乙氧基羰基苯氧基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用4-氟苯甲酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t)，1.65-2.07(4H，m)，2.32-2.63(8H，m)，4.34(2H，q)，5.33(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.88-7.10(5H，m)，7.27-7.51(5H，m)，7.58(1H，dd)，7.97-8.00(2H，m)，8.49(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.29(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.88-7.09(5H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.89-7.93(2H，m)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：582(M)

    实施例355：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-(肟基)丙基)

        氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在室温向实施例313的产物(300mg)的乙醇溶液(3ml)中加入氯化羟基铵(80mg)。将混合物搅拌1小时。过滤沉淀物，用乙醇洗涤得到标题化合物(300mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.23-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)3.16-3.48(8H，m)，4.54(2H，s)，5.19(2H，brs)，5.57(1H，s)，6.14(1H，t)，6.76-6.98(3H，m)，7.41-7.48(5H，m)，7.79(1H，dd)，8.53(1H，dd)，10.93(1H，s).

    MS m/z：515(M+1)

    实施例356：1-[3-(7-(2-羧基-2-甲基-1-丙基)氧-5，11-二氢[1]苯并

       氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例46的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-乙氧基羰基-2-甲基丙基)氧)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用2-溴-1，1-二甲基丙酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，s)，1.67-.172(2H，m)，1.96-2.15(2H，m)，2.39-2.78(8H，m)，3.69(3H，s)，3.93(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.23-7.59(6H，m)，8.46(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.50(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.22-2.38(8H，m)，3.92(2H，s)，4.58(1H，brs)，5.19(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：514(M+1)

    实施例357：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-(肟基)丙

    基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例354的步骤制备标题化合物，除了用实施例315的产物代替实施例313的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.54(2H，m)，1.64-1.86(2H，m)，2.13(3H，s)，2.19-2.36(4H，m)，2.36-2.52(4H，m)，4.83(1H，s)，5.28(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.80-(1H，d)，7.35(2H，d)，7.43-7.49(4H，m)，7.58(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.04(1H，s).

    MS m/z：504(M+1)

    实施例358：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-丙酰基[1]苯

          并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例315的步骤制备标题化合物，除了用丙酰氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.63-1.77(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.48(4H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.96(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.86(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d).

    MS m/z：503(M+1)

    实施例359：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-异丁酰基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例315的步骤制备标题化合物，除了用异丁酰氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(2H，m)，1.76-2.00(2H，m)，2.46-3.47(8H，m)，3.53(1H，m)，5.47(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.89(1H，d)，7.32-7.45(6H，m)，7.64(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.57(1H，d).

    MS m/z：517(M+1)

    实施例360：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-环丙乙酰-5，11-二氢[1]

         苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例315的步骤制备标题化合物，除了用环丙乙酰氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.05(2H，m)，1.20-1.24(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.34-2.55(4H，m)，2.58-2.68(5H，m)，5.40(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.89(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：515(M+1)

    实施例361：1-[3-(7-(3-羧基丙酰基)-5，11-二氢[1 ]苯并氧杂

       庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例315的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基丙酰基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用甲基丁二酰氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.86(2H，m)，2.13-2.37(4H，m)，2.45-2.63(4H，m)，3.17-3.28(4H，m)，4.85(1H，brs)，5.36(2H，brs)，6.30(1H，t)，6.91(1H，d)，7.35(2H，d)，7.46-7.50(3H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.95(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：547(M+1)

    实施例362：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙基-1-羟基)

      丙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例242的步骤制备标题化合物，除了用乙基溴化镁代替甲基溴化镁。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(6H，t)，1.65-2.04(9H，m)，2.35-2.66(8H，m)，5.37(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.26-7.51(6H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：533(M+1)

    实施例363：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-氰基-1-甲基)乙基-5，11-

       二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例200的步骤制备5-(3-溴亚丙基)-7-(1-羟基-1-甲基)乙基-5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基丙酰基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶，除了用实施例315，步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.82(1H，d)，7.25-7.31(2H，m)，7.45(1H，d)，8.52(1H，dd).

    步骤2

    在0℃向步骤1的产物(3.8g)的二氯甲烷溶液(40ml)中加入氰化三甲基甲硅烷(4.1ml)和二乙基乙醚络合三氟化硼(2.5ml)，在室温将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相层，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱得到5-(3-溴亚丙基)-7-(1-氰基-1-甲基)乙基-5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基丙酰基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶(3.4g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.76(2H，m)，3.48(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.87(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.55(1H，dd).

    步骤3

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤2的产物代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.47(4H，m)，2.50-2.74(4H，m)，5.31(2H，brs，6.15(1H，t)，6.86(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.41-7.43(3H，m)，7.61(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：514(M+1)

    实施例364：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰基-5，11-二氢[1]苯并

          氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用5-(3-溴亚丙基)-7-氰基-5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基丙酰基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.75(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.36(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.89(1H，d)，7.29-7.62(8H，m)，8.55(1H，d).

    MS m/z：472(M+1)

    实施例365：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(四唑-5-基)[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例364的产物(1.0g)的DMF溶液(10ml)中加入叠氮钠(0.69g)和氯化铵(0.56g)，在100℃将混合物搅拌36小时。在反应混合物中加入水，过滤沉淀，用乙醇洗涤得到标题化合物(800mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.71(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.86-3.09(8H，m)，5.33(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.91(1H，d)，7.39-7.51(5H，m)，7.79-7.84(2H，m)，8.03(1H，d)，8.55(1H，dd).

    MS m/z：515(M+1)

    实施例366：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(肟基甲基)[1]

       苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例357的步骤制备标题化合物，除了用实施例314的产物代替实施例315，步骤1的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.52(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.46(8H，m)，4.83(1H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.83(1H，d)，7.34-7.53(7H，m)，7.76(2H，dd)，

    MS m/z：490(M+1)

    实施例367：1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)

        乙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌嗪

    按照实施例71的步骤制备标题化合物，除了用实施例363，步骤1的产物代替实施例45，步骤2的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，2.31-2.63(8H，m)，3.02-3.20(4H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.79-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.45(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：490(M+1)

    实施例368：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-氨磺酰[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    向实施例53，步骤1的产物(5.4g)中加入氯磺酸(50ml)，在0℃将混合物搅拌1小时，在混合物中加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入THF(250ml)和氢氧化铵(30ml)，在室温将混合物搅拌10分钟。在混合物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱得到5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-氨磺酰[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶(5.0g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.70-2.75(2H，m)，3.48(2H，t)，5.39-5.49(4H，m)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，7.25-7.34(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.53(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤2的产物代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.64(8H，m)，4.98(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.55-7..69(2H，m)，7.91(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：526(M+1)

    实施例369：1-[3-(7-(2-氨噻唑基-4-基)-5，11-二氢[1]苯并

        氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例315的步骤制备7-溴乙酰基-5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基丙酰基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶，除了用溴乙酰氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.77(2H，m)，3.50(2H，m)，4.40(2H，s)，5.45(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.90(1H，d)，7.35(1h，dd)，7.60(1H，dd)，7.79(1H，dd)，8.01(1H，d)，8.57(1H，dd).

    步骤2

    在室温向步骤1的产物(1.1g)的乙醇溶液(11ml)中加入硫脲，在70℃将混合物搅拌30分钟。待反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相层，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到7-(2-氨噻唑基-4-基)-5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶(749mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：2.74(2H，m)，3.47(2H，t)，5.02(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.62(1H，s)，6.85(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.54-7.57(2H，m)，7.77(1H，d)，8.53(1H，dd).

    步骤3

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用步骤2的产物代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.70(2H，m)，1.82-2.13(2H，m)，2.30-2.46(4H，m)，2.46-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，M)，5.02(2H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.61(1H，s)，6.85(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.42(2H，d)，7.50-7.58(2H，m)，7.76(1H，d)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：545(M+1)

    实施例370：1-[3-(7-(3-羧基-1-羟基)丙基-5，11-二氢[1]

      苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例199的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基-1-羟基)丙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用实施例361，步骤1的产物代替实施例138的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.63(2H，m)，1.69-1.90(2H，m)，2.17-2.29(2H，m)，2.29-2.82(6H，m)，3.24-3.53(4H，m)，4.49(1H，t)，5.03(1H，brs)，5.20(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.37(2H，d)，7.43-7.48(3H，m)，7.76(1H，d)，8.32(1H，s)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

    实施例371：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-氟乙胺)羰基甲

       氧基[1]苯并氧杂庚英并[2.3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例134的步骤制备标题化合物，除了用2-氟乙胺代替盐酸二甲基胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.63(1H，q)，3.73(1H，q)，4.46(1H，t)，4.49(2H，s)，4.63(1H，t)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.75-6.96(4H，m)，7.28-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：566(M+1)

    实施例372：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N-甲基氨磺

     酰)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例368的步骤制备标题化合物，除了用甲胺代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.70(3H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.34-2.73(11H，m)，4.33(1H，q)，5.36(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.91(1H，d)，7.29-7.45(6H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：540(M+1)

    实施例373：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N，N-二甲基氨磺

        酰)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例368的步骤制备标题化合物，除了用二甲胺代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.75(3H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.35-2.67(8H，m)，2.71(6H，s)，5.51(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.92(1H，d)，7.29-7.73(8H，m)，8.55(1H，dd).

    MS m/z：554(M+1)

    实施例374：1-[3-(7-(1-羧基-2-羟乙基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧

      杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例199的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-乙氧基羧基-2-羟乙基)氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用实施例294的产物代替实施例138的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.76(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，4.71(1H，t)，5.25(1H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.91(3H，m)，7.23-7.56(6H，m)，8.44(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.56(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.33-2.67(8H，m)，3.65-3.82(2H，m)，4.58(1H，t)，5.17(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.89(3H，m)，7.34-7.47(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：551(M+1)

    实施例375：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-脲甲基[1]苯

       并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在室温向实施例314的产物(800mg)的乙酸溶液(20ml)中加入脲(2g)和氯化三甲基甲硅烷(0.24ml)，将混合物搅拌2小时。在室温在反应混合物中加入硼氢化钠，将混合物搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并加入氯仿，2-丙醇和水。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇-氢氧化铵(100∶10∶1)得到标题化合物(250mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-2.04(5H，m)，2.35-2.69(8H，m)，4.26(2H，d)，4.40(2H，s)，4.48(1H，t)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.80(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.23-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：519(M+1)

    实施例376：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲硫基[1]苯

        并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲硫基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.70(3H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.17(3H，s)，2.34-2.70(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：493(M+1)

    实施例377：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-呋喃酮-3-基)

       氧[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例46的步骤制备标题化合物，除了用3-溴四氢-2-呋喃酮代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.70(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.73(10H，m)，4.25-4.53(2H，m)，4.82(1H，t)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.91(2H，m)，7.03(1H，d)，7.22-7.59(6H，m)，8.43(1H，dd).

    MS m/z：547(M+1)

    实施例378：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N-甲氧基羰基甲基

      氨磺酰)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例368的步骤制备标题化合物，除了用盐酸甘氨酸甲酯代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.74(3H，m)，1.97-2.15(2H，m)，2.37-2.80(8H，m)，3.63(3H，s)，3.78(2H，s)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.28-7.45(5H，m)，7.62(2H，dd)，7.83(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：598(M+1)

    实施例379：1-[3-(7-(N-羧甲基氨磺酰-5，11-二氢[1]苯并氧杂

      庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例378的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.43-3.03(8H，m)，3.45(2H，s)，5.33(2H，brs)，6.39(1H，t)，6.94(1H，d)，7.41-7.57(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.54(1H，dd).

    实施例380：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-呋喃酮-5-

      基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例249，步骤2的方法制备标题化合物，除了用实施例371，步骤1的产物代替实施例249，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.78(4H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.50-2.78(6H，m)，5.33(2H，brs)，5.46(1H，t)，6.12(1H，t)，6.86(1H，d)，7.09(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：531(M+1)

    实施例381：1-[3-(7-氨基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

        [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    向实施例293的产物(2.7g)的乙醇溶液(130ml)中加入5N氢氧化钠溶液(100ml)，将混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸馏。将残余物用水溶解，用1N盐酸中和。在混合物中加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，得到标题化合物(3.0g)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.72(2H，m)，1.96-2.-08(2H，m)，2.27-2.72(8H，m)，3.48(2H，brs)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.49-6.73(3H，m)，7.18-7.59(6H，m)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：462(M+1)

    实施例382：1-[3-(7-(2-羧基苯基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚

      英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例170的类似步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-甲酰苯基)[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用2-甲酰苯基硼酸代替烯丙基三丁基锡。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.91(3H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.37-2.65(8H，m)，5.39(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.95(1H，d)，7.19-7.65(10H，m)，7.97-8.05(2H，m)，8.52(1H，dd)，10.03(1H，s).

    步骤2

    向步骤1的产物(270mg)的乙酸(2.2ml)和水(0.5ml)溶液中加入酰胺基硫酸(67mg)和亚氯酸钠(68mg)的水溶液(0.1ml)，在室温将混合物搅拌15分钟。将反应混合物减压蒸馏至一半体积。将残余物用1N氢氧化钠中和。过滤沉淀，用水洗涤得到标题化合物(80mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.57(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.21-2.58(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.82(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.31-7.78(11H，m)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：567(M+1)

    实施例383：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(N-(2，2，2-三氟乙基)

        氨磺酰[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例368的步骤制备标题化合物，除了用盐酸2，2，2-三氟乙胺代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.35-2.80(8H，m)，3.63(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.91(1H，d)，7.22-7.65(7H，m)，7.84(1H，d)，8.57(1H，dd).

    MS m/z：608(M+1)

    实施例384：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲基磺酰基

      [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例44，步骤2的方法制备标题化合物，除了用5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-甲基磺酰基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶代替实施例44，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.71(3H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.34-2.68(8H，m)，3.04(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.97(1H，d)，7.22-7.70(7H，m)，7.89(1H，d)，8.55(1H，dd).

    MS m/z：525(M+1)

    实施例385：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-脲基[1]苯

       并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯氧基羰基氨基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例293的步骤制备标题化合物，除了用苯酚代替乙醇。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.68(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.35-2.65(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(1H，m)，7.08-7.40(6H，m)，7.52(1H，dd)，7.62(1H，s)，8.44(1H，dd).

    MS m/z：582(M+1)

    步骤2

    向步骤1的产物(300mg)的DMF溶液(3ml)加入氢氧化铵(1.5ml)，在室温将混合物搅拌2小时。在混合物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用(氯仿∶甲醇＝10∶1)洗脱得到标题化合物(140mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.82(1H，s)，5.19(1H，brs)，5.74(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.69(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.32-7.48(6H，m)，7.74(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：505(M+1)

    实施例386：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-吗啉代羰基氨基[1]

             苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例385，步骤2的方法制备标题化合物，除了用吗啉代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.16(2H，m)，2.28-2.64(8H，m)，3.41(4H，t)，3.69(4H，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6.76(2H，m)，6.98(1H，dd)，7.21-7.51(7H，m)，8.42(1H，dd).

    MS m/z：575(M+1)  

    实施例387：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-(2-乙氧基)羰基乙

       基)脲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例385，步骤2的方法制备标题化合物，除了用盐酸β-丙氨酸乙酯代替氢氧化铵。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.39(3H，t)，1.62-1.66(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.21-2.62(10H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.08(2H，q)，5.22  (2H，brs)，5.98-6.03(2H，m)，6.68-6.92(2H，m)，7.15-7.42(7H，m)，7.62(1H，s)，8.36(1H，dd).

    MS m/z：605(M+1)

    实施例388：1-[3-(7-(E)-(2-羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并

       氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例411的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧基羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用(三甲基甲硅烷)乙酸乙酯代替氰甲酸乙酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.42-2.67(11H，m)，4.23(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.14-6.19(2H，m)，6.85(1H，d)，7.20-7.61(8H，m)，8.52(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.55(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.34-2.61(11H，m)，5.29(2H，brs)，6.12(1H，s)，6.31(1H，t)，6.83(1H，d)，7.35-7.49(7H，m)，7.76(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：530(M+1)

    实施例389：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-草酰基[1]苯并氧杂庚

                英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例361的步骤制备标题化合物，除了用甲基草酰氯代替甲基丁二酰氯。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-1.86(2H，m)，2.08-2.34(2H，m)，2.46-2.77(2H，m)，3.00-3.68(6H，m)，5.10(2H，brs)，5.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.89(1H，d)，7.34-7.49(5H，m)，7.68(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.87(1H，d)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：519(M+1)

    实施例390：1-[3-(7-(3-(2-羧基)乙基)脲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂

         庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用实施例387的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.72-1.85(2H，m)，2.32-2.49(10H，m)，3.29(2H，q)，4.88(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.06-6.14(2H，m)，6.69(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.43(1H，s)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：577(M+1)

    实施例391：1-[3-(7-(3-(2-羟基)乙基)脲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂

          庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例385，步骤2的方法制备标题化合物，除了用2-氨基乙醇代替氢氧化铵。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.51(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.24-2.51(8H，m)，3.11-3.46(4H，m)，4.71(1H，t)，4.83(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.41(1H，s)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：549(M+1)

    实施例392：1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基)乙基[1]苯并氧杂庚

           英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(2-酮-1-咪唑啉基)哌啶

    按照实施例67的步骤制备标题化合物，除了用实施例45，步骤2的产物代替实施例363，步骤1的产物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(6H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.01-2.18(2H，m)，2.28-2.61(6H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.32(1H，m)，5.36(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.84(1H，d)，7.02-7.07(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.47(1H，d)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)，8.97(1H，s).

    MS m/z：511(M+1)

    实施例393：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧基羧基-2-甲基)乙烯

    基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向氢化钠(60％溶解于油中，100mg)的THF溶液(6ml)中加入2-膦酰基丙酸三乙酯(0.3ml)和实施例314的产物(300mg)，在室温将混合物搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(30∶1)得到标题化合物(310mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t)，1.58-1.71(3H，m)，1.98-2.15(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.27(2H，q)，5.37(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.86(1H，d)，7.25-7.44(7H，m)7.58-7.63(2H，m)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：559(M+1)

    实施例394：1-[3-(7-(E)-(2-羧基-2-甲基)乙烯基-5，11-二氢[1]苯并

       氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.67(2H，m)，1.91-2.05(5H，m)，2.50-2.94(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.87(1H，d)，7.34-7.55(8H，m)，7.79(1H，dd)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：531(M+1)

    实施例395：1-[3-(7-(5-羧基-1-戊基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英

         并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例46的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(5-乙氧基羰基-1-戊基)氧-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用6-溴己酸乙酯代替碘乙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t)，1.42-1.79(8H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.87(2H，t)，4.16(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.67-6.81(3H，m)，7.21-7.63(6H，m)，8.16(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.95(10H，m)，2.20-2.72(10H，m)，3.92(2H，t)，5.18(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：577(M+1)

    实施例396：1-[3-(7-(1-(2-羧基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    按照实施例176的步骤制备4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-羧基羰基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇，除了用盐酸β-丙氨酸乙酯代替盐酸二甲胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，s)，1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.35-2.59(10H，m)，3.51-3.53(2H，m)，4.00(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.68-6.81(3H，m)，7.24-7.56(6H，m)，8.39(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(6H，s)，1.41-1.52(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.28-2.41(10H，m)，3.33(2H，q)，5.2(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.08(1H，t)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：620(M+1)

    实施例397：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(噻唑啉-2，4-二酮-5-叉)甲基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例314的产物(590mg)的乙醇溶液(6ml)中加入2，4-噻唑啉二酮(440mg)和哌啶(0.36ml)，将混合物加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，加入氯仿，2-丙醇和水。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(5∶1)洗脱得到标题化合物(510mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.66(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，2.79-2.99(8H，m)，5.21(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.90(1H，d)，7.34-7.52(7H，m)，7.81(1H，dd)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：574(M+1)

    实施例398：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲烷亚磺酰氨基[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例402的步骤制备标题化合物，除了用甲烷磺酰氯代替三氯甲烷磺酸酐。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，2.24-2.77(8H，m)，2.95(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.84(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.18-7.40(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd).

    MS m/z：540(M+1)

    实施例399：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-苯基脲基)磺酰基

           [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例320的步骤制备标题化合物，除了用实施例44，步骤2的产物代替实施例368，步骤2的产物。

    1H-NMR(DMSO-db)δ：1.65-1.69(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.89-3.06(8H，m)，5.31(2H，brs )，6.14(1H，t)，6.74-6.85(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.37-7.64(8H，m)，7.80-7.84(2H，m)，8.44(1H，s)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：645(M+1)

    实施例400：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(3-环己基脲基)磺酰基-5，11-二

         氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例399的步骤制备标题化合物，除了用异氰酸环己酯代替异氰酸苯酯。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.81(14H，m)，2.23-2.58(8H，m)，3.22-3.35(1H，m)，4.91(1H，s)，5.38(2H，brs)，6.17-6.29(2H，m)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.62-7.84(3H，m)，8.53(1H，dd).

    MS m/z：651(M+1)

    实施例401：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-丙基脲基)磺酰基

           [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例399的步骤制备标题化合物，除了用异氰酸丙酯代替异氰酸苯酯。

    1H-NMR(DMSIO-d6)δ：0.74(3H，t)，1.25-1.53(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.33-2.59(10H，m)，2.89(2H，q)，4.92(1H，s)，5.35(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.44(1H，brs)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.64(1H，dd)，7.78-7.85(2H，m)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：611(M+1)

    实施例402：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-三氟甲烷亚磺酰氨基

          [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例169的步骤制备标题化合物，除了用实施例381的产物代替实施例44，步骤2的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.80(2H，m)，2.02-2.07(2H，m)，2.49-2.54(2H，m)，3.10-3.40(6H，m)，5.15(2H，brs)，5.52(1H，s)，5.97(1H，t)，6.58(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.43-7.47(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.51(1H，dd).

    MS m/z：593(M+1)

    实施例403：1-[3-(7-(3-羧基)丙基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并

           [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    步骤1

    在0℃向实施例361，步骤1的产物(820mg)的TFA溶液(8.0ml)中加入三甲基甲硅烷(0.92ml)，在室温将混合物搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂。将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱得到4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(3-甲氧基羰基)丙基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇(636mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.93(2H，m)，2.34(2H，t)，2.59(2H，t)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，3.67(3H，s)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    步骤2

    按照实施例133的步骤制备标题化合物，除了用步骤1的产物代替实施例48的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.87(4H，m)，2.10-2.36(6H，m)，2.36-2.61(6H，m)，4.83(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.72(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.35(2H，d)，7.41-7.48(3H，m)，7.73(1H，dd)，8.49(1H，dd).

    MS m/z：533(M+1)

    实施例404：1-[3-(7-苯甲酰氨磺酰基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇

    按照实施例399的步骤制备标题化合物，除了用苯甲酰氯代替异氰酸苯酯。

    MS m/z：630(M+1)

    实施例405：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-二氢-5-

      氧代-4H-1，2，4-恶二唑-3-基)甲氧基[1]苯并氧杂庚英并

              [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例407的产物(1.7g)的DMF(20ml)溶液中加入氯甲酸2-乙基己酯(0.62ml)，将混合物在0℃搅拌1小时，在反应混合物中加入氯仿和水。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(30∶1)洗脱，溶解于二甲苯中。将溶液加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂。将残余物混成浆得到标题混合物(490mg)。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.70-2，89(6H，m)，4.90(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.75-7.05(3H，m)，7.37-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd).

    MS m/z：561(M+1)

    实施例406：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-二

     氢-5-氧代-4H-1，2，4-恶二唑-3-基)[1]苯并氧杂庚英

           并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例405的步骤制备标题化合物，除了用实施例408的产物代替实施例407的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58-1.63(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，2.63-2.85(6H，m)，5.14(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.92(1H，d)，7.36-7.62(6H，m)，7.77-7.81(2H，m)，8.54(1H，dd).

    MS m/z：531(M+1)

    实施例407：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羟基脒基甲氧基-5，11-二氢[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例355的步骤制备标题化合物，除了用实施例49的产物代替实施例313的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.51(8H，m)，4.37(2H，s)，5.20(1H，brs)，5.57(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.94(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.26(1H，s).

    MS m/z：535(M+1)

    实施例408：4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羟基脒基-5，11-二氢[1]

        苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例355的步骤制备标题化合物，除了用实施例364的产物代替实施例313的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.83(1H，s)，5.79(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.81(1H，d)，7.33-7.49(6H，m)，7.63-7.76(2H，m)，8.51(1H，dd)，9.48(1H，s).

    MS m/z：505(M+1)

       实施例409：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-

       氧代-3H-1，2，3，5-恶噻二唑-4-基)[1]苯并氧杂庚英

           并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在0℃向实施例407的产物(700mg)的THF溶液(20ml)中加入吡啶(0.21ml)和亚硫酰氯(0.1ml)，在0℃将混合物搅拌1小时，在室温将混合物搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，氯仿和2-丙醇。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(5∶1)洗脱得到标题化合物(170mg)。

    MS m/z：581(M+1)

    实施例410：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，5-

     二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基)[1]苯并氧杂

         庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例407的产物(700mg)的THF溶液(20ml)中加入硫羰基二咪唑(280mg)，将混合物在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。在残余物中加入THF(50ml)和二乙基乙醚络合三氟化硼(0.8ml)，在室温将混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入氯仿，2-丙醇和水。萃取有机层，减压蒸馏除去溶剂。残余物用丙酮混成浆得到标题化合物(180mg)。

    MS m/z：577(M+1)

    实施例411：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基羰基乙酰

      基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    在-78℃向实施例315的产物(250mg)的THF溶液(3.0ml)加入LDA(0.51mol/L THF-己烷溶液，3.0ml)，在室温将混合物搅拌20分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，加入氰甲酸乙酯(76μl)，在室温搅拌1小时。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取水相层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱得到标题化合物(280mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.28-2.47(4H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.60-2.76(2H，m)，3.94(2H，s)，4.21(2H，q)，5.60(2H，brs )，6.22(1H，t)，6.88(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d).

    MS m/z：561(M+1)

    实施例412：4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羟基[1]苯

       并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢-7-羟基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶(2.59g)的DMF溶液(10ml)中加入4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(1.02g)和三乙胺(835μM)。在室温将溶液搅拌23小时。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并真空蒸发。残余物用硅胶层析纯化(87∶10∶3乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到9g(39％)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.64-1.69(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.27-2.52(8H，m)，4.81(1H，s)，5.16(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.62-6.71(3H，m)，7.12(2H，t)，7.40-7.51(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)，9.09(1H，s).

    ESI-MS m/z：447(M+1).

    实施例413：4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-羧基[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例118的步骤制备标题化合物，除了用化合物412衍生的三氟代替实施例169的化合物。

    1H-NMR(MeOD)δ：1.78-1.85(2H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，3.06-3.35(7H，m)，5.06-5.81(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.77(1H，d)，7.00-7.11(2H，m)，7.37-7.56(3H，m)，7.65-7.80(2H，m)，8.01(1H，d)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：475

    实施例414：4-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-羟基-1-甲基乙

       基)-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例27的步骤制备标题化合物，除了起始物用实施例413的化合物的甲酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-2.14(12H，m)，2.34-2.45(4H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.63-2.78(2H，m)，5.22-5.43(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.95-7.10(2H，m)，7.25-7.35 92H，m)，7.40-7.60(4H，m)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：489

    实施例415：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-二乙基氨甲酰基-[1]

         苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例316的步骤制备标题化合物，除了用二乙胺代替二甲胺。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.30(6H，m)，1.65(2H，d)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35-3.50(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：563

    实施例416：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-苯磺酰氨甲酰基-[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例44的化合物(0.511g，1.1mmol)的干THF溶液(20ml)中加入氢化钠(60％溶于矿物油，48mg，1.2mmol)，在氩气下将淤浆加热到40℃，搅拌20分钟。加入苯基磺酰异氰酸酯(160μl，1.2mmol)，将混合物搅拌14小时。然后经旋转蒸发除去溶剂得到粗产物。用20ml CH2Cl2将固体物质洗涤2次，然后再用MeOH∶CH2Cl2(1∶1)洗涤2次得到化合物(274mg)。

    MS m/z：647

    实施例417：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-甲氧基羰基-氨甲酰

         基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例44的化合物(0.214g，0.46mmol)的干THF溶液(5ml)中加入氢化钠(60％溶于油，28mg，0.7mmol)，在氩气下将淤浆加热到50℃，搅拌20分钟。加入异氰酰甲酸甲酯(56μl，0.7mmol)，将混合物搅拌14小时。然后经旋转蒸发除去溶剂得到粗产物。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷/2.0M氨的甲醇梯度溶液(0到4％MeOH经1小时)洗脱得到标题化合物(102mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.65(2H，m)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35(3H，s)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：565

      实施例418：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(R-3-

        乙氧基羰基-哌啶-1-基)-氨甲酰基-[1]苯并氧杂庚

            英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    步骤1：

    用氢氧化钠和乙酸乙酯水溶液碱化nipecotate-L-酒石酸R-乙酯(1.53g)。蒸发有机层，将得到的胺再溶解于THF(10ml)中，用羰基-二咪唑(0.81g)处理。将得到的溶液在室温搅拌23小时，真空浓缩，然后再溶解于乙腈(5ml)中。用碘甲烷(0.347ml)处理溶液，在室温搅拌18小时。

    步骤2：

    将实施例44的化合物(0.7g)重悬于THF(25ml)中，用氢化钠(0.036)处理，在室温搅拌1小时。将得到的阴离子加入到步骤1制备的咪唑嗡盐中，将溶液加热回流18小时。将粗产物装到硅胶上，用硅胶层析纯化(87∶10∶3乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到0.278g(64％)标题化合物。

    1H-NMR(DMSO)δ：1.11-1.21(3H，m)，1.45-2.0(8H，m)，2.15-2.40(6H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.31(2H，m)，3.95-4.15(3H，m)，5.31(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.78(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.33(2H，d)，7.42-7.47(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.50(1H，dd).

    ESI-MS m/z：646(M+1)

      实施例419：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(R-3-

        乙氧基羰基-哌啶-1-基)-氨甲酰基-[1]苯并氧杂庚

            英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    将实施例418的化合物(0.195g)溶解于THF(1ml)中，用氢氧化锂水溶液(0.0084g)处理，在室温搅拌18小时。将得到的溶液真空浓缩，残余物用反相固相纯化柱进行层析纯化，用水-乙腈，0.1％甲酸洗脱，得到0.153g(77％)标题化合物。

    1H-NMR(DMSO)δ：1.55-2.25(8H，m)，2.30-2.80(10H，m)，3.22(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.41(2H，brs)，6.35(1H，t)，6.98(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.54(2H，d)，7.64(3H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，s)，8.70(1H，dd).

    ESI-MS m/z：618(M+1).

      实施例420：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-乙

        氧基羰基-哌啶-1-基)-氨甲酰基-[1]苯并氧杂庚英

             并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例418的步骤制备标题化合物，除了用异nipecotate乙酯代替nipecotate-L-酒石酸R-乙酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.25-2.65(10H，m)，2.90-3.15(2H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：647

    实施例421：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(4-羧基-哌啶-1-基)-

      氨甲酰基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    将实施例420的化合物(91mg，0.14mmol)的MeOH溶液(5ml)用0.4M氢氧化锂溶液(5ml，2mmol)处理并搅拌3小时。加入5ml 0.4N HCl，减压除去溶剂得到粗产物。残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度(0到50％MeOH经1小时)洗脱得到标题化合物(48mg)。

    1H-NMR(MeOD)δ：1.60-1.65(2H，m)，2.10-2.70(10H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.80-6.90(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.62(1H，dd)，8.48(1H，dd).

    MS m/z：619

    实施例422：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(S-3-乙

       氧基羰基-哌啶-1-基)-氨甲酰基-[1]苯并氧杂庚英并

           [2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例418的步骤制备标题化合物，除了用(S)-nipecotate-D-酒石酸乙酯代替nipecotate-L-酒石酸R-乙酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.30-1.70(5H，m)，1.94-2.05(3H，m)，2.25-2.65(11H，m)，3.05-3.15(1H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd).

    MS m/z：647

    实施例423：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-乙氧基羰基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    将实施例169的化合物(0.166g)溶解于DMF(1ml)中，用乙酸钯(II)(0.007g)，1，3-双-二苯基膦丙烷(0.012g)，三乙胺(0.1ml)和乙醇(1ml)处理，在60℃在CO气球下搅拌18小时。将得到的溶液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，真空浓缩，并用硅胶层析(87∶10∶3乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)纯化。残余物进一步用反相固相纯化柱纯化，用水-乙腈，0.1％甲酸洗脱得到0.114g(73％)标题化合物。

    1H-NMR(DMSO)δ：1.28(3H，t)，1.40-1.55(2H，m)，1.71-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.22(2H，m)，4.28(2H，q)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.80(8H，m)，8.50(1H，d).

    ESI-MS m/z：519(M+1).

    实施例424：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(乙氧基羰基甲基)-

      氧羰基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例423的步骤，除了用乙醛酸乙酯代替乙醇，得到O.041g(26％)标题化合物。

    1H-NMR(DMSO)δ：1.10-1.30(3H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.60-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.32(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(2H，s)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.2-7.90(8H，m)，8.50(1H，d).

    ESI-MS m/z：577(M+1).

    实施例425：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-环己基氧羰基

        -[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例423的步骤，除了用环己醇代替乙醇，得到0.050g(32％)标题化合物。

    1H-NMR(MeOD)δ：1.30-2.20(14H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.95-3.32(6H，m)，5.00(1H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.55(8H，m)，7.95(2H，m)，8.05(1H，s)，8.50(2H，m).

    ESI-MS m/z：573(M+1).

    实施例426：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丙氧基)羰基

       -[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    向实施例118的化合物(109mg，0.22mmol)在干DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(91mg)，然后加入碘丙烷(24μl，0.66mmol)。将混合物加热到55℃，加热14小时。将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(200ml)洗涤两次，然后用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂，残余物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度(0到5％MeOH经1小时)洗脱得到标题化合物(103mg)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t)，1.50-2.10(4H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，4.28(2H，t)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：533

    实施例427：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-丁氧基)羰基-[1]

           苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例423的步骤，除了用正丁醇代替乙醇，得到0.065g(45％)标题化合物。

    1H-NMR(MeOD)δ：0.85-0.91(3H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.15-3.38(6H，m)，4.12-4.21(2H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.22-7.40(3H，m)，7.71(1H，m)，7.95(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m).

    ESI-MS m/z：547(M+1).

    实施例428：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-丙氧基)羰基-[1]

          苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例426的步骤制备标题化合物，除了用2-溴丙烷代替碘丙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-2.10(8H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，5.15-5.60(2H，m)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.44(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.80(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：533

                        实施例429

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-环戊烷-氧羰基-[1]苯并氧杂

             庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例426的步骤制备标题化合物，除了用溴环戊烷代替碘丙烷。

    1H-NMR(MeOD)δ：1.23-1.33(1H，m)，1.50-2.04(10H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.30-3.62(5H，m)，5.21-5.85(3H，m)，6.15(1H，t)，6.85(1H，d)，7.38(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.82(2H，m)，8.04(1H，d)，8.61(1H，dd).

    MS m/z：559

    实施例430：4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟甲基-1-基)-氧羰

          基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例426的步骤制备标题化合物，除了用2-吗啉代乙基氯代替碘丙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.70(2H，m)1.90-2.13(2H，m)，2.30-2.80(14H，m)，3.62-3.75(4H，m)，4.41(2H，t)，5.11-5.62(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.83(1H，d)，7.23-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：604

                              实施例431

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2，2-二乙基氨乙基-1-基)-氧羰基

           [1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例426的步骤制备标题化合物，除了用2-(N，N-二乙胺)乙基氯代替碘丙烷。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H，t)，1.62-1.71(2H，m)，1.93-2.10(2H，m)，2.30-2.75(12H，m)，2.85(2H，t)，4.38(2H，t)，5.20-5.58(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd).

    MS m/z：580

                              实施例432

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(1-2，2-二甲基丙酰-氧甲基)-氧羰

          基-[1]苯并氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例426的步骤，除了用三甲基乙酸氯甲酯代替，得到0.36g(77％)标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(9H，s)，1.58-1.72(2H，m)，1.85-2.85(10H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，5.94(2H，s)，6.17(1H，t)，6.82(1H，d)，7.22-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，7.80(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.05(1H，d)，8.46(1H，dd).

    ESI-MS m/z：605(M+1).

                             实施例433

    4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氢-7-(2-羟乙基-1-基)-氧羰基-[1]苯并

            氧杂庚英并[2，3-b]吡啶-5-叉)丙基]哌啶-4-醇

    按照实施例423的步骤，除了用乙烯乙二醇代替乙醇，得到0.076g(42％)标题化合物。

    1H-NMR(MeOD)δ：1.80-2.00(4H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.15-3.45(5H，m)，3.75(2H，dd)，4.24(2H，dd)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.18-7.42(5H，m)，7.71(2H，m)，7.99(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m).

    ESI-MS m/z：535(M+1).

                             实施例434

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢

                 -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇

    步骤1：3-甲基-4-恶-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    在Parr振荡瓶中，将1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(19g，93mmol)，二叔丁基碳酸氢酯(27g，121mmol)和氢氧化钯(2.6g)悬于甲醇(75ml)中，然后用氩气清洗。然后将反应混合物用氢气冲洗，置于Parr振荡容器中16个小时，压力为44psi氢气。用硅藻土过滤催化剂，用甲醇洗涤。将粗产物通过硅胶层析，用EtOAc/己烷(1∶5)洗脱得到白色结晶固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d)，1.45(9H，s)，2.37-2.53(3H，m)，2.80(1H，brs)，3.16-3.26(1H，m)，4.11-4.18(2H，m).

    ESI-MS m/z：158[M-CH＝C(CH3)2+1].

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    在大约0℃在氩气下经大约1小时向4-氯苯基溴化镁(49ml，49mmol，1M溶于二乙醚)中加入3-甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g，32.8mmol)的THF溶液(50ml)。待反应回复到室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将粗的残余物在EtOAc中再结晶得到白色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.58(3H，d)，1.45(9H，s)，1.50-1.69(2H，m)，1.76-2.13(2H，m)，2.80(1H，t)，3.10(1H，t)，3.96(2H，brs)，7.29(4H，m).

    ESI-MS m/z：252[M-CH＝C(CH3)2-H2O+1].

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌啶-4-醇

    在大约0℃向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，4.6mmol)的二氯甲烷溶液(40ml)中加入三氟乙酸(10ml)。将溶液搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠中和溶液，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂得到黄色固体。无需纯化。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H，d)，1.85(1H，d)，2.52(2H，m)，3.05(1H，t)，3.27(1H，dd)，3.34(2H，d)，7.40(4H，m).

    ESI-MS m/z：240[M+1].

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇

    在大约50℃经大约1.5小时向含有三乙胺(1.75ml，12.54mmol)的4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌啶-4-醇(1.0g，4.6mmol)的DMF(10ml)溶液中逐滴加入5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(1.38g，4.18mmol)。在大约50℃将反应搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，并真空浓缩。残余物用硅胶层析(87∶10∶3乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)纯化得到标题化合物的棕色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.53(3H，d)，1.60-1.69(2H，m)，2.07-2.30(3H，m)，2.34-2.51(3H，m)，2.56-2.75(3H，m)，2.76-2.87(1H，m)，2.98-3.11(1H，m)，5.25(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.64-6.79(3H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.53(1H，d)，8.50(1H，d).

    ESI-MS m/z：477[M+1].

                            实施例435

    三氟-甲烷磺酸5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚

       丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基酯

    按照实施例169的步骤制备标题化合物，得到棕色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.55(3H，d)，1.55-1.68(2H，m)，1.92-2.18(2H，m)，2.24-2.69(7H，m)，5.36(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.88(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.19-7.43(6H，m)，7.60(1H，d)，8.54(1H，d).

    ESI-MS m/z：609[M+1].

                             实施例436

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢

               -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸甲酯

    按照实施例423的步骤制备标题化合物，得到棕色固体(甲酸盐)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(3H，d)，1.75(1H，d)，2.41-2.71(5H，m)，2.90-3.14(4H，m)，3.27(1H，d)，3.89(3H，s)，5.00-5.70(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.86(1H，d)，7.26-7.39(5H，m)，7.59(1H，d)，7.83(1H，s)，7.98(1h，s)，8.34(1H，s)，8.56(1H，d).

    ESI-MS m/z：5 19[M+1].

    实施例437：4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-

       恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    按照实施例27的步骤制备标题化合物。将外消旋化合物用制备性手性HPLC(ChiralPak AD，20mm×250mm，用10％乙醇∶90％己烷进行恒溶剂洗脱，15ml/分钟，运行时间35分钟)，在17分钟首先洗脱出活性较高的对映异构体。然后在23分钟洗脱出活性较低的对映异构体。白色固体(甲酸盐)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.61(3H，d)，1.57(6H，s)，1.76(1H，d)，2.43-2.72(5H，m)，2.91-3.12(4H，m)，3.25(1H，d)，5.04-5.46(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.82(1H，d)，7.22-7.37(5H，m)，7.46(1H，s)，7.55(1H，d)，8.30-8.40(1H，brs)，8.52(1H，d).

    ESI-MS m/z：519[M+1].

    实施例438：5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙

         基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸

    按照实施例118的步骤制备标题化合物，得到棕色固体(甲酸盐)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.49(3H，d)，1.63(1H，d)，2.29-2.43(2H，m)，2.45-2.63(3H，m)，2.78-3.18(5H，m)，4.82-5.85(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.67(1H，d)，7.19-7.31(5H，m)，7.55(1H，d)，7.67(1H，d)，7.87(1h，s)，8.40(1H，d).

    ESI-MS m/z：505[M+1].

                          实施例439：  

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙

      基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇

    步骤1：1-苄基-3，5-二甲基-哌啶-4-酮

    在大约-78℃在氩气下向1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(2.0g，9.8mmol)的THF溶液中加入二异丙胺锂(7.35ml，14.7mmol，2M溶于己烷/THF/乙苯)。在大约-78℃搅拌1小时，加入碘甲烷(0.73ml，11.8mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌大约1小时，然后升温至室温。在室温继续搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将粗产物通过硅胶层析，用EtOAc/己烷(3∶10)洗脱得到黄色油状标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d)，2.04(2H，t)，2.62-2.78(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.59(2H，s)，7.23-7.38(5H，m).

    ESI-MS m/z：218[M+1].

    步骤2：3，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    按照实施例434，步骤1的方法制备标题化合物，得到白色结晶固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d)，1.5(9H，s)，2.47-2.75(4H，m)，4.25-4.54(2H，brs).

    ESI-MS m/z：172[M-CH＝C(CH3)2+1].

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    按照实施例434，步骤2的方法制备标题化合物，得到白色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.57(6H，d)，1.49(9H，s)，1.98-2.08(2H，m)，2.71-2.98(2H，m)，3.79-4.10(2H，m)，7.29-7.36(4H，m).

    ESI-MS m/z：266[M-CH＝C(CH3)2-H2O+1].

    步骤4：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-4-醇

    按照实施例434，步骤3的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.54(6H，d)，1.97-2.11(4H，m)，2.75(2H，t)，2.88(2H，d)，7.27-7.32(4H，m).

    ESI-MS m/z：240[M+1].

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，5-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇

    按照实施例434的步骤制备标题化合物，得到黄色固体。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.58(6H，d)，2.5-2.80(6H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.17(2H，d)，5.14-5.29(2H，brs)，5.87(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.10-7.45(6H，m)，8.44(1H，d)，8.52(1H，s).

    ESI-MS m/z：491[M+1].

                             实施例440：

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

          苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，5-二甲基-哌啶-4-醇

    按照实施例439的步骤制备标题化合物，除了用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙醛-2-醇，得到白色固体(甲酸盐)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.59(6H，d)，1.58(6H，s)，2.49-2.74(6H，m)，2.97-3.10(2H，m)，3.16(2H，d)，5.20-5.45(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.83(1H，d)，7.12-7.43(6H，m)，7.49(1H，s)，7.60(1H，d)，8.38(1H，s)，8.54(1H，m).

    ESI-MS m/z：533[M+1].

                          实施例441和442

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

             苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

                               和

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂二

             苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-4-甲基-哌啶-3-醇

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向二叔丁基碳酸氢酯(3.27g，15.0mmol)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入盐酸4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四羟基哌啶(3.02g，13.1mmol)和三乙胺(3.6ml，20mmol)。在室温将溶液搅拌15小时。观察到有气体产生。将反应用氯化铵水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，分离有机层并真空蒸发。残余物通过硅胶进行塞过滤得到无色油状的标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.46(2H，br s)，3.62(2H，br s)，4.05(2H，br s)，6.01(1H，br s)，7.25(4H，s).

    步骤2：6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-羧酸叔丁酯

    向4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8g，13mmol)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入3-氯过苯甲酸(3.8g，17.0mmol)和三乙胺(3.6ml，20mmol)。在室温将溶液搅拌4小时。观察到白色沉淀物。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，分离有机层并真空蒸发。残余物通过硅胶快速层析(35gSiO2，100％己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脱)得到无色油状的标题化合物

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.15(1H，m)，3.15(2H，m)，3.6-4.2(4H，m)，7.31(4H，s).

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    将碘化铜(II)(0.38g，2mmol)在THF(20ml)中的悬液冷却至4℃，用甲基溴化镁(6ml的在二乙醚中的3M溶液，18mmol)处理。向冷却的铜酸盐中加入6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-羧酸叔丁酯(1.9g，6.1mmol)的THF溶液(5ml)。搅拌溶液4小时至升温到大约室温。用氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，分离有机层并真空蒸发。残余物通过硅胶快速层析(35g SiO2，100％己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脱)得到白色泡沫状的标题化合物的混合物。该混合物用于进行下一步骤。

    步骤4：4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌啶-4-醇和4-(4-氯-苯基)-4-甲基-哌啶-3-醇的合成

    将叔丁氧羰基-保护的氨基醇混合物(0.8g，2.5mmol)溶解于4M HCl/二恶烷(5ml，20mmol)中。在室温将溶液搅拌1小时。真空除去溶剂。残余物用氢氧化钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层并真空蒸发，得到棕色固体状标题化合物。

    ESI-MS m/z：226(M+1)，208(M+1-H2O).混合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    和

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-4-甲基-哌啶-3-醇

    向氨基醇混合物(0.53g，2.3mmol)的异丙醇溶液(10ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.23ml，2.0mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至大约80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.37g，1.0mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌2小时。将反应真空浓缩，然后用硅胶快速层析纯化(35g SiO2，100％己烷到87％乙酸乙酯∶10％甲醇∶3％三乙胺梯度洗脱)得到标题化合物。

    较快洗脱的异构体：4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇，棕色半固体1H-NMR(CDCl3)δ：0.70(3H，d，J＝7.2Hz)，1.53(6H，s)，192(3H，m)，2.28-2.69(8H，m)，5.30(2H，br s)，6.15(1H，t，J＝1.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.45(7H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，m).ESI-MS：519(M+1).

    较慢洗脱的异构体：4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-，棕色半固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，s)，1.55(6H，s)，2.28-2.69(5H，m)，3.86(1H，br s)，5.30(2H，br s)，6.07(1H，t，J＝1.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.45(7H，m)，8.45(1H，m).ESI-MSm/z：519(M+1).

                           实施例443：

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

          苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    步骤1：1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮

    向1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(2.03g，10mmol)的THF溶液(10ml)中加入叔丁氧钾(1.1g，10mmol)和碘化钾(0.62ml，10mmol)。然后在室温将溶液搅拌72小时。用盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机层用真空浓缩，然后通过硅胶快速层析(35g SiO2，100％己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到无色油状标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，s)，2.41(2H，s)，2.52(2H，m)，2.73(2H，m)，3.56(2H，s)，7.20-7.40(5H，m).ESI-MS m/z：218(M+1).

    步骤2：3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮(2.48g，11mmol)的乙醇溶液(100ml)中加入二叔丁基碳酸氢酯(2.18，10mmol)和氢氧化钯(0.10g)，然后在室温将悬液在氢气氛(40 PSI)下再振荡大约12小时。将反应通过硅藻土过滤，真空蒸发得到白色固体状标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，br s)，1.48(9H，s)，2.45-2.80(3H，m)，3.12(1H，m)，3.42(1H，br s)，3.70(1H，m).

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向冰冷却的3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，7.2mmol)的THF溶液(20ml)中加入4-氯苯基溴化镁(1M溶于乙醚，15ml，15mmol)。将溶液升温至室温，然后在室温搅拌大约22小时。用氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机层真空浓缩，然后用硅胶快速层析(35g SiO2，100％己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到无色油状标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，s)，1.50(11H，m)，2.60(1H，m)，3.20(2H，m)，3.56(1H，m)，4.20(1H，m)，7.20-7.40(4H，m).ESI-MSm/z：218(M+1).

    步骤4：4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    将4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.73mmol)溶于4M HCl/二恶烷(2ml，8mmol)中。在室温将溶液搅拌4小时。真空除去溶剂。用氢氧化钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发，得到黄色固体状标题化合物。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    向氨基醇混合物(0.17g，0.7mmol)的异丙醇溶液(5ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.23ml，2.0mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至大约80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.19g，0.5mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌2小时。将反应真空浓缩，然后用硅胶快速层析纯化(35g SiO2，100％己烷到87％乙酸乙酯∶10％甲醇∶3％三乙胺梯度洗脱)得到棕色半固体状标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(3H，s)，0.90(3H，s)，1.45(2H，m)，1.53(6H，s)，2.28-2.80(9H，m)，5.30(2H，br s)，6.15(1H，t，J＝1.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.45(7H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，m).ESI-MS m/z：533(M+1).

                         实施例456

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-

         氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-腈

    步骤1：双-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯

    向盐酸双-(2-氯乙基)-胺(7.12g，40mmol)的二氯甲烷溶液(65ml)中加入N，N-二异丙基乙胺(34.8ml，200mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，然后分次加入二叔丁基碳酸氢酯(8.72g，40mmol)。在室温将溶液搅拌72小时。浓缩反应混合物丙用乙醚(70ml)研磨。过滤固体，将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到标题化合物(2.02g，21％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(9H，s)，3.5-3.6(8H，m).

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向1.26g(8.37mmol)4-氯-苄基氰化物中加入双-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.02g，8.37mmol)的25ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。将得到的混合物搅拌并用冰浴冷却，然后分次加入氢化钠(60％悬于矿物油中)(1.1g，42mmol)。待反应回复至室温，然后在60℃油浴中加热16小时。反应混合物加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。混合的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余的棕色油通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到标题化合物(1.44g，54％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(9H，s)，1.8-2.0(2H，m)，2.1(2H，d)，3.2(2H，t)，4.3(2H，brs)，7.4(4H，m).

    MS m/z：221(M+1-100)

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-腈

    向冷却的4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(315mg，1mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。在0℃将反应搅拌3小时，然后真空浓缩。将得到的油用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相洗涤物用二氯甲烷萃取三次。混合的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物(180mg，82％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(4H，m)，3.0-3.2(4H，m)，7.3-7.5(4H，m).

    MS m/z：221(M+1)

    步骤4

    向4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-腈(180mg，0.8mmol)在乙腈/水(4/1)中的悬液中加入碳酸钾(221mg，1.6mmol)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(150mg，0.4mmol)。在室温将反应混合物搅拌48小时，然后真空浓缩。将得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。从混合的干燥(MgSO4)有机萃取物中蒸发除去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯(6∶4)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(6H，s)，1.8-2.0(4H，m)，2.4(4H，m)，2.55(2H，m)，2.8(2H，d)，5.3(2H，brs)，6.1(1H，t)，6.8(1H，d)，7.27-7.4(7H，m)，7.5(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：514(M+1)

                       实施例457

    1-(4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

           二苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-乙酮

    步骤1：1-(4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基)-乙酮

    用注射器向干燥的圆底烧瓶中加入10ml甲基溴化镁的甲苯/四氢呋喃(75∶25，1.4M)溶液。将烧瓶在氮气气流下用冰浴冷却。将4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(357mg，1.11mmol)的4ml四氢呋喃溶液经20分钟逐滴加入烧瓶中，将得到的混合物在0℃搅拌8小时。将反应混合物升温至室温，再搅拌5天。缓慢倒入150ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。黄色残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物的甲酸盐(106mg，40％)。

    MS m/z：238(M+1)

    步骤2

    向1-(4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基)-乙酮在乙腈/水(4/1)中的悬液中加入碳酸钾(221mg，1.6mmol)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(150mg，0.4mmol)。在室温将反应混合物搅拌48小时，然后真空浓缩。将得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。从混合的干燥(MgSO4)有机萃取物中蒸发除去溶剂，通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9.5∶0.5)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.3(2H，m)，1.5(6H，s)，1.9(3H，s)，2.1-2.5(10H，m)，5.3(2H，brs)，5.9(1H，t)，6.8(1H，d)，7.3(6H，m)，7.4(1H，d)，7.6(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：531(M+1)

                            实施例458

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

          苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸甲酯

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯

    向4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，3.44mmol)的40ml乙醇溶液中加入10ml 10N氢氧化钠水溶液。将得到的溶液升温回流48小时，冷却至室温，倒入1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的橙色油状物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9.5∶0.5)洗脱得到标题化合物(1.0g，86％)。

    MS m/z：338(M-1)

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯

    在室温向搅拌的4-(4-氯-苯基)-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(852mg，2.5mmol)的甲醇(5ml)-苯(17.5ml)溶液中加入15ml(三甲基甲硅烷)重氮甲烷(2.0M溶于己烷中)。在室温将混合物搅拌16小时并真空浓缩。残余的黄色油状物通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到相应的酯(780mg，88％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(9H，s)，2.8-2.9(2H，m)，2.5(2H，d)，3.0(2H，t)，3.7(3H，s)，4.0(2H，d)，7.4(4H，m).

    MS m/z：354(M+1)

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸甲酯

    按照实施例456，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯代替4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.9(2H，t)，2.55(2H，d)，2.9(2H，t)，3.25(2H，d)，3.8(3H，s)，7.2(4H，m)

    MS m/z：254(M+1)

    步骤4

    向4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸甲酯在乙腈/水(4/1)中的悬液中加入碳酸钾(221mg，1.6mmol)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(150mg，0.4mmol)。在室温将反应混合物搅拌48小时，然后真空浓缩。将得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。从混合的干燥(MgSO4)有机萃取物中蒸发除去溶剂，通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(6H，s)，1.80-2.0(4H，m)，2.1(2H，m)，2.4-2.5(7H，m)，2.6(2H，m)，5.3(2H，brs)，6.1(1H，t)，6.8(1H，d)，7.3(6H，m)，7.4(1H，d)，7.6(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：547(M+1)

                           实施例459

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

              苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸

    向4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸甲酯(110mg，0.2mmol)的甲醇溶液(5ml)中加入1ml 1N氢氧化钠水溶液。将得到的溶液升温至50℃达16小时，冷却至室温，在氮气气流下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的甲酸盐(96mg，90％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(6H，s)，1.8-1.9(2H，m)，2.4(4H，m)，2.55(2H，m)，2.6-2.8(4H，d)，5.3(2H，brs)，5.9(1H，t)，6.8(1H，d)，7.27-7.4(7H，m)，7.5(1H，m)，8.5(1H，d)

    MS m/z：533(M+1)

                            实施例460

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

            苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸酰胺

    步骤1：4-氨甲酰基-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.56mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入2ml 10N氢氧化钠水溶液。将得到的溶液升温回流2小时，冷却至室温，倒入1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的黄色油状物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)洗脱得到标题化合物(306mg，58％)。MS m/z：339(M+1)

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺

    按照实施例456，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-氨甲酰基-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    MS m/z：239(M+1)

    步骤3：

    按照实施例456，步骤4的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-羧酸酰胺代替4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-腈。通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9∶1)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(6H，s)，1.8-2.0(6H，m)，2.3-2.6(6H，m)，5.3(2H，brs)，6.1(1H，t)，6.8(1H，d)，7.3(6H，m)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：532(M+1)

                       实施例461

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢

         -10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向冷却的4-(4-氯-苯基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(700mg，1.98mmol)的6ml乙醚溶液中逐滴加入2ml氢化锂铝的1M乙醚溶液。在0℃将反应搅拌3小时，然后缓慢加入水(100ml)。将得到的凝胶过滤，将水溶滤液用乙醚萃取三次。混合的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的油状物通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(6∶4)洗脱得到标题化合物(297mg，46％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(9H，s)，1.7-1.8(2H，m)，2.1(2H，d)，3.0(2H，m)，3.5(2H，s)，3.7(2H，d)，7.4(4H，m)

    MS m/z：324(M-1)

    步骤2：[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇

    按照实施例456，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    MS m/z：224(M-1)

    步骤3：

    按照实施例456，步骤4的方法制备标题化合物，除了用[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇代替4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-腈。通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9.5∶0.5)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(6H，s)，2.0(2H，m)，2.2-2.3(4H，m)，2.4(2H，m)，2.55(2H，m)，2.8(2H，d)，3.5(2H，s)，5.3(2H，brs)，6.0(1H，t)，6.8(1H，d)，7.27-7.4(7H，m)，7.5(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：517(M+1)

                          实施例462

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-

        二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向冷却的1-(4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-乙酮(70mg，0.13mmol)的5ml甲醇溶液中加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。在0℃将反应混合物搅拌4小时，然后在氮气气流下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的甲酸盐(39mg，56％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.8(4H，d)，1.5(6H，s)，2.1-2.7(10H，m)，3.1(2H，m)，5.3(2H，brs)，5.95(1H，t)，6.8(1H，d)，7.27-7.4(7H，m)，7.5(1H，d)，8.5(H，d)

    MS m/z：533(M+1)

                         实施例463

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-亚丙

    基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：4-乙酰基-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向冷却的1-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-乙酮(540mg，1.98mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺(0.6ml，3.82mmol)，然后分次加入二叔丁基碳酸氢酯(470mg，1.98mmol)。在室温将溶液搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用1N盐酸水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的油状物通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脱得到标题化合物(445mg，67％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.5(9H，s)，1.9(5H，m)，2.3-2.4(2H，m)，3.1(2H，t)，3.7-3.8(2H，m)，7.4(4H，m)

    MS m/z：338(M+1)

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    用注射器向干燥的圆底烧瓶中加入16ml甲基溴化镁的甲苯/四氢呋喃(75∶25，1.4M)溶液。将烧瓶在氮气气流下用冰浴冷却。将4-乙酰基-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(337mg，1.02mmol)的5ml四氢呋喃溶液经20分钟逐滴加入烧瓶中，将得到的混合物在0℃搅拌8小时。将反应混合物升温至室温，再搅拌5天。缓慢倒入150ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。黄色残余物通过硅胶层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(75∶25)洗脱得到标题化合物的甲酸盐(242mg，67％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(6H，s)，1.4(9H，s)，1.8-1.9(2H，m)，2.3-2.4(2H，d)，2.6(2H，t)，3.9(2H，d)，7.3(4H，m)

    MS m/z：354(M+1)

    步骤3：2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-丙烷-2-醇

    按照实施例456，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    MS m/z：254(M+1)

    步骤4：

    按照实施例456，步骤4的方法制备标题化合物，除了用2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-丙烷-2-醇代替4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-腈。通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(9∶1)洗脱得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.1(6H，s)，1.5(6H，s)，1.8(2H，s)，2.3-2.6(10H，m)，5.3(2H，brs)，5.95(1H，t)，6.8(1H，d)，7.27-7.4(7H，m)，7.5(1H，d)，8.5(1H，d)

    MS m/z：547(M+1)

                     实施例464

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

      -1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-腈

    步骤1：1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈

    向1-苄基-哌啶-4-酮(2.68g，14.20mmol)的乙酸溶液(13ml，冰的)中加入4-氯-苯基胺(1.99g，15.6mmol)。将反应在低温水浴中冷却。缓慢加入氰化三甲基甲硅烷(1.89ml，14.20mmol)。将反应混合物升温到室温，在N2下搅拌过夜。将反应冷却到0℃。缓慢加入浓缩氢氧化铵(15ml)。然后再加入冷水。混合物的pH≈10。将混合物用亚甲基氯萃取三次，有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。在残余物中加入乙醚，过滤去白色固体，高真空干燥得到标题化合物(3.73g，81％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.01(2H，t)，2.3-2.4(2H，m)，2.45-2.55(2H，t)，2.81-2.93(2H，m)，3.61(2H，s)，3.68(1H，s)，6.87(1H，s)，6.90(1H，s)，7.2-7.38(7H，m).

    MS m/z：326(M+1).

    步骤2：4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈

    向1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈(163mg，0.5002mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(65μl，0.600mmol)。将混合物加热回流，在N2下搅拌。1小时15分钟后，在反应中再加入86μl(0.800mmol)氯甲酸酯，再回流搅拌2小时。待冷却至室温后将反应减压浓缩。在残余物中加入甲醇(5ml)，将反应加热回流2小时。然后将反应冷却至室温并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯和水稀释。除去有机层，在水相层中加入氢氧化钠(1N)直至pH＝9。用乙酸乙酯萃取水相层2次，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物(84mg，71％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.68(1H，d)，1.70-1.75(2H，d)，2.22-2.28(2H，d)，2.87-3.12(4H，m)，3.61(1H，brs，6.53-7.27(4H，m)

    MS m/z：236(M+1).

    步骤3

    将2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(106.7mg，0.285mmol)溶于水(4ml)和乙腈(1ml)中制备标题化合物。在其中加入碳酸钾(82.7mg，0.599mmol)和4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈(84.0mg，0.356mmol)。将反应加热至50℃搅拌过夜。第二天将反应冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。用水将有机层洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗的残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(11.5mg，产率8％，LC/MS纯度88％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(6H，brs)，2.2-2.8(12H，m)，3.4(1H，b)，5.16-5.36(2H，b)，6.00-6.10(1H，m)，6.75-6.80(2H，m)，6.95-7.55(7H，m)，8.45-8.76(1H，m)

    MS m/z：529(M+1).

                            实施例465

    4-(4-氯-苯基氨基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

           杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸甲酯

    步骤1：1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺

    向1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈(1.97g，6.05mmol)中加入浓缩的硫酸(50ml)。将反应在室温搅拌至橙色均匀溶液。24小时后将反应冷却至0℃，缓慢倒入冰上的浓缩氢氧化铵中。过滤沉淀，用水洗涤得到白色固体(202mg，71％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-1.92(2H，bd)，2.06-2.14(2H，t)，2.27-2.38(2H，m)，2.70-2.78(2H，bd)，3.50(2H，s)，3.05(1H，s)，5.42-5.44(1H，bs)，6.55-6.57(2H，d)，6.76-6.82(1H，brs)，7.10-7.15(2H，d)，7.24-7.31(5H，m)

    MS m/z：344(M+1).

    步骤2：1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸甲酯

    向装在密封管中的1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺(1.19g，3.46mmol)的甲醇溶液(10ml)中加入甲苯磺酸(2.33g，12.11mmol)。将反应加热至120℃，在此温度在防爆屏蔽后搅拌5天。然后待反应冷却至室温时用水稀释，然后加入浓缩的氢氧化铵直至pH＝8。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。得到粗的黄色油状物(744mg，60％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.93-2.03(2H，bd)，2.19-2.28(2H，dt)，2.32-2.48(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.51(2H，s)，3.68(3H，s)，3.85(3H，s)，6.47-6.51(2H，bd)，7.07-7.10(2H，bd)，7.21-7.35(5H，m)

    MS m/z：359(M+1)

    步骤3：4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸甲酯

    按照实施例464，步骤2的方法制备标题化合物，除了用1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸甲酯代替1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈。此化合物也用sep-pak硅胶柱层析纯化，用2％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-1.99(2H，bd)，2.11-2.22(2H，m)，2.73-3.03(4H，m)，3.69(3H，s)，3.94(1H，s)，6.50-6.53(2H，bd)，7.09-7.12(2H，bd)

    MS m/z：269(M+1)

    步骤4

    按照实施例464，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸甲酯代替4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈。残余物用反相HPLC纯化得到标题化合物(62mg，32％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)2.09-2.20(2H，m)，2.36-2.47(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.85-3.02(6H，m)，3.69(3H，s)，5.19-5.41(3H，brs)，6.01-6.06(1H，t)，6.51-6.54(2H，d)，6.82-6.84(1H，d)，7.10-7.13(2H，d)，7.24-7.34(2H，m)，7.43-7.44(1H，d)，7.55-7.58(1H，d)，8.26(1H，s)，8.53-8.55(1H，dd)

    MS m/z：562(M)

                            实施例466

    4-(4-氯-苯基氨基)-1-{3-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

          杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-羧酸酰胺

    步骤1：4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺

    按照实施例464，步骤2的方法制备标题化合物，除了用1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺代替1-苄基-4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-1.92(2H，bd)，2.10-2.37(3H，m)，2.69-2.79(2H，m)，2.89-3.03(2H，m)，5.42-5.46(1H，bs)，6.47-6.59(2H，m)，6.76-6.82(1H，bs)，7.08-7.15(2H，bd).

    MS m/z：254(M+1)

    步骤2

    按照实施例464，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺代替4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-4-腈。残余物用反相HPLC纯化得到标题化合物(25mg，25％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.55(7H，s)，1.97-2.07(2H，m)，2.40-2.61(3H，m)，2.67-2.76(3H，m)，2.86-2.96(2H，m)，5.20-5.38(2H，bs)，6.04-6.09(1H，t)，6.51-6.54(2H，bd)，6.77-6.80(1H，bd)，7.08-7.11(2H，bd)，7.19-7.29(2H，m)，7.42-7.43(1H，dd)，7.51-7.55(1H，dd)，8.18(1H，bs)，8.48-8.50(1H，dd)

    MS m/z：547(M)

                           实施例467

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶

              -1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1

    向冷的(0℃)氟化氢(65-70％)的吡啶溶液(4ml)中加入(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(500mg，2.36mmol)。得到的溶液在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌1小时。将混合物缓慢倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)中，用亚甲基氯(100ml；加入溶剂并缓慢小心萃取)。过量的氟化氢用固体碳酸钠中和。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的残余物通过硅胶层析纯化，用亚甲基氯到亚甲基氯/甲醇/氢氧化铵(8.5/1/0.5)梯度洗脱得到4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶(260mg，52％)。

    1H-NMR(CDCl3，)δ：2.98-3.14(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)，7.33-7.36(m，4H).

    19F-NMR(CDCl3，282 MHz)δ：-160.40-160.20(m).

    MS m/z：214(M+1).

    步骤2

    向步骤1的产物(252mg，1.18mmol)的异丙醇溶液(5ml)中加入2，6-二甲基吡啶(197mg，214μl，1.84mmol)和碘化钾(少量mg)。将得到的悬液升温至80℃。将固体2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(221mg，0.591mmol)经2h以大约等分加入。继续在80℃搅拌20小时。将混合物浓缩，得到的残余物通过硅胶层析纯化(亚甲基氯到亚甲基/甲醇95∶5梯度)得到标题化合物(160mg，54％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.57-1.66(m，8H)，1.88-1.97(m，3H)，2.31-2.46(m，4H)，2.52-2.62(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)，5.20-5.45(br s，2H)，6.14(t，1H)，6.83(d，1H)，7.22-7.37(m，6H)，7.45(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.51(dd，1H).

    19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-160.30-160.50(m).

    MS m/z：507(M+1).

                        实施例468

    4-(4-氯-苯基)-4-氟-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

        -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3-醇

    步骤1

    在-78℃向4-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.213g，3.34mmol)的亚甲基氯溶液(30ml)中加入三氟二乙基氨基硫(DAST，3ml)。得到的溶液在-78℃搅拌4小时。加入甲醇(20ml)淬灭过量的DAST，在升温到室温之前将混合物在-78℃保持5分钟。将混合物浓缩，通过硅胶层析纯化(80％己烷/20％乙酸乙酯梯度)得到4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶-3-醇(262mg，24％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，1.84(br dd，1H)，2.50(dddd，1H)，3.15(br dd，1H)，3.38(d，1H)，3.76(s，1H)，4.04-4.36(m，2H)，7.33-7.44(m，4H).

    19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-159.90(d).

    步骤2

    如实施例502，步骤3制备4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶-3-醇，用4-(4-氯-苯基)-4-氟-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。然后从粗的混合物中提纯，立即使用游离胺，无需纯化。1H-NMR(CDCl3，300MHz)。4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶-3-醇是化合物混合物的主要成分。

    MS m/z：230(M+1；色谱中的主峰)

    步骤3

    按照实施例502，步骤5制备标题化合物，用4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶-3-醇代替S-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(s，6H)，174-1.96(m，2H)，2.31-2.75(m，8H)，2.80(br d，1H)，3.06(d，1H)，3.67(br d，1H)，5.20-5.45(br s，2H)，6.11(t，1H)，6.84(d，1H)，7.22-7.36(m，4H)，7.39-7.47(m，3H)，7.57(d，1H)，8.56(dd，1H).

    19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：-158.30(d).

    MS m/z：523(M+1).

                              实施例469

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-氟-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢

           -10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1

    按照实施例467的步骤1的方法制备4-(4-氯-苯基)-4-氟-3-甲基-哌啶。用4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌啶-4-醇代替4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.67(d，3H)，1.91-2.26(m，2H)，2.84(t，1H)，3.02(dd，1H)，3.06-3.21(m，2H)，3.33(br s，2H)，7.27(d，2H)，7.34(d，2H).

    19F-NMR(CDCl3，282MHz)δ：180.60(ddd).

    MS m/z：228(M+1).

    步骤2

    按照实施例467的步骤2的方法制备标题化合物，用4-(4-氯-苯基)-4-氟-3-甲基-哌啶代替4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.63(d，3H)，1.58(s，6H)，1.76-1.96(m，2H)，2.09-2.52(m，6H)，2.55-2.88(m，4H)，5.18-5.50(br s，2H)，6.12(t，1H)，6.83(d，1H)，7.22-7.36(m，6H)，7.46(dd，1H)，7.59(d，1H)，8.51(d，1H).

    MS m/z：521(M+1).

                         实施例470

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-

       氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3，4-二醇

    步骤1

    向4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸(2g，8.73mmol)的亚甲基氯(50ml)溶液中加入三乙胺(1.42g，1.95ml，14.0mol)。得到的混合物冷却到0℃，一次性加入二叔丁基碳酸氢酯(2.19g，10.0mmol)。在0℃保持10分钟后，将混合物升温至室温，搅拌90分钟。将烧瓶中的物质倒入250ml亚甲基氯中，并用1N盐酸/盐水(3∶1)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的油状物通过硅塞过滤，用亚甲基氯洗脱，得到2.88g(＞100％)4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.49(s，9H)，2.45-2.52(m，2H)，3.63(t，2H)，3.63(t，2H)，4.07(q，2H)，6.02(br s，1H)，7.29(s，4H).

    步骤2

    将步骤1的产物(2.88g，大约8.7mmol)溶于15ml 5∶1的丙酮∶水溶液。加入四氧化锇(2.5％溶于叔丁醇，1ml)，然后加入4-甲基吗啉N-氧化物(1.13g，9.65mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(5ml)，减压除去丙酮。得到的水相用亚甲基氯萃取，萃取物用等分的饱和亚硫酸氢钠水溶液，1N盐酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。萃取物然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，通过硅胶层析纯化(100％亚甲基氯到90∶10亚甲基氯：甲醇梯度)。得到油状4-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.64g，83％，2步)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(s，9H)，1.62(br d，1H)，1.82(br s，2H)，2.69(br s，1H)，2.99(br t，1H)，3.12(br s，1H)，3.90-4.30(m，3H)，7.33(d，2H)，7.41(d，2H).

    步骤3

    将步骤2的产物(500mg，1.37mmol)溶解于亚甲基氯(10ml)中，将得到的溶液冷却至0℃。缓慢加入三氟乙酸(3ml)，将反应在0℃搅拌2小时，然后减压浓缩。将三氟乙酸盐溶于四氢呋喃，加入过量的三乙胺。将产生的固体通过抽吸过滤除去，将上清溶液浓缩得到4-(4-氯-苯基)-哌啶-3，4-二醇。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.91(ddd，1H)，2.13(ddd，1H)，3.12-3.28(m，4H)，4.08(dd，1H)，7.37(ddd，2H)，7.51(ddd，2H).

    步骤4

    按照实施例467的步骤2的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-哌啶-3，4-二醇代替4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.51(s，6H)，1.80(br d，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.56(q，2H)，2.68-3.12(m，6H)，4.00(dd，1H)，5.00-5.50(br s，2H)，6.17(t，1H)，6.76(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.33(ddd，2H)，7.44-7.49(m，4H)，7.80(dd，1H)，8.48(dd，1H).

    MS m/z：521(M+1).

                          实施例471

    4-(4-氯-苯基)-3-乙基-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-

          氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1

    将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25.1mmol)，吡咯烷(5ml)和对甲苯磺酸(25mg)的苯溶液(100ml)用水的共沸蒸馏加热回流16小时。将得到的烯胺溶液冷却至室温并浓缩。将粗的烯胺溶解于乙腈(50ml)；加入碘乙烷(4.67g，30.1mmol)并将混合物在100℃加热0.5h，冷却至室温并浓缩。将混合物溶解于乙酸乙酯(200ml)，用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。将萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的化合物通过硅胶层析纯化(80％己烷/20％乙酸乙酯)得到3-乙基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.95(t，3H)，1.26-1.42(m，1H)，1.50(s，9H)，1.69-1.85(m，1H)，2.30(br s，1H)，2.43(q，2H)，2.90-4.36(m，4H).

    步骤2

    按照实施例502的步骤2的方法制备4-(4-氯-苯基)-3-乙基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，用3-乙基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.80(t，3H)，0.91-1.13(m，2H)，1.18-1.28(m，1H)，1.48(s，9H)，1.57-1.64(br d，1H)，1.75-1.91(m，2H)，2.79(t，1H)，3.14(ddd，1H)，4.02(br d，1H)，4.19(br d，1H)，7.28-7.37(m，4H).

    步骤3

    按照实施例502的步骤3的方法制备4-(4-氯-苯基)-3-乙基-哌啶-4-醇，用4-(4-氯-苯基)-3-乙基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.75(t，3H)，0.88-1.17(m，2H)，1.26(t，1H)，1.65(br d，2H)，1.83-2.02(m，2H)，2.75(t，1H)，2.95-3.21(m，3H)，7.32(d，2H)，7.40(d，2H).

    MS m/z：240(M+1).

    步骤4

    按照实施例502的步骤5的方法制备标题化合物，用4-(4-氯-苯基)-3-乙基-哌啶-4-醇代替4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.70(t，3H)，0.81-1.11(m，3H)，1.56-1.64(m，7H)，1.77-2.09(m，4H)，2.23-2.86(m，7H)，5.00-5.60(m，2H)，6.13(t，1H)，6.83(d，1H)，7.23-7.47(m，6H)，7.46(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.49(dd，1H).

    MS m/z：533(M+1).

                           实施例472

    5-氯-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]

      环庚烯-5-叉]-丙基}-螺[3-恶-1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]

    步骤1

    在室温向2-溴-5-氯苯甲酸(1.5g，6.4mmol)的亚甲基氯溶液(15ml)中加入草酰氯(969mg，666μl，7.64mmol)和2滴二甲基甲酰胺；气泡产生，混合物最终变为均匀的。将混合物在室温搅拌7小时并且浓缩。得到的酰基氯残余物溶于亚甲基氯(15ml)中。加入三乙胺(325mg，450μl，3.2mmol)，然后加入2-氨基-1-丙醇(627mg，672μl，7.04mmol)，将反应在室温搅拌3h。将混合物倒入1N盐酸(50ml)中，用亚甲基氯(2×75ml)萃取。混合的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，真空干燥。粗的酰胺残余物溶于亚甲基氯(15ml)中，加入亚硫酰氯(1.29g，794μl，10.9mmol)。将混合物倒入饱和碳酸氢钠(50ml)中然后在室温搅拌4小时。加入固体碳酸氢钠将pH调整到9，再加入几毫升氢氧化钠水溶液(5N)进一步碱化。将两相混合物用亚甲基氯(150+50ml)萃取。混合的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗的残余物，再通过硅胶层析(80％己烷/20％乙酸乙酯梯度)纯化得到2-(2-溴-5-氯-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-恶唑(1.15g，62％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(s，6H)，4.14(s，2H)，7.25(dd，1H)，7.55m(d，1H)，7.67(d，1H).

    步骤2

    向冷的(-78℃)的步骤1的产物(1.09g，4.63mmol)的无水四氢呋喃溶液(10ml)中加入正丁基锂溶液(1.6M溶于己烷，2.89ml，4.63mmol)，使反应进行0.5h。加入4-恶-哌啶-1-羧酸叔丁酯(922mg，4.63mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，将混合物在-78℃搅拌2h。加入饱和氯化铵(30ml)淬灭反应，然后升温至室温。将两相混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取；用水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤并浓缩。通过硅胶层析(80％己烷/20％乙酸乙酯)分离得到4-[4-氯-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-恶唑-2-基)-苯基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(412mg，22％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.36(s，6H)，1.50(s，9H)，1.66(d，2H)，1.96(dd，2H)，3.19(br d，2H)，3.42(d，2H)，4.24(br s，2H)，7.16(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.71(br s，1H).

    MS m/z：409(M+1).

    步骤3

    向步骤2的产物(200mg，0.49mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入水(5ml)和草酸(300mg)。在室温搅拌4天。分离固体并溶于乙酸乙酯(50ml)中；将得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取物；过滤并浓缩。得到的4-氯螺[3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯(100mg，61％)无需进一步纯化即可使用。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.49(s，9H)，1.67(d，2H)，2.04(ddd，2H)，3.24(dd，2H)，4.21(br s，2H)，7.32(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.85(d，1H).

    MS m/z：238(M+1-100).

    步骤4

    按照实施例502的步骤3的方法制备5-氯螺[3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]，用5-氯螺[3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CDCl3，300MHζ)δ：1.71(d，2H)，2.09-2.22(m，2H)，3.13-3.28(m，4H)，7.37(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.84(d，1H).

    MS m/z：238(M+1).

    步骤5

    按照实施例467的步骤2的方法制备标题化合物，用5-氯螺[3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]代替4-(4-氯-苯基)-4-氟-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(s，6H)，1.64(d，2H)，2.04-2.15(m，3H)，2.33-2.50(m，3H)，2.57(t，2H)，2.76(d，2H)，5.20-5.50(br s，2H)，6.12(t，1H)，6.81(d，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.45(d，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.81(d，1H)，8.48(dd，1H).

    MS m/z：531(M+1).

                        实施例473

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

        苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-3-醇

    步骤1

    向4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸(5g，21.8mmol)的亚甲基氯(100ml)溶液中加入三乙胺(3.6g，4.9ml，35mmol)。得到的混合物在冰-水浴中冷却到0℃。加入二叔丁基碳酸氢酯(5.4g，25mmol)，将反应升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入100ml1∶1的1N HCl∶盐水溶液中，用亚甲基氯(300ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到无色油状的4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.68g，93％)，无需进一步纯化即可使用。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，2.45-2.55(m，2H)，3.63(t，2H)，4.07(q，2H)，6.03(br s，1H)，7.29(m，4H).

    步骤2

    向冷的(0℃)4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.10g，大约24.1mmol)的亚甲基氯溶液(150ml)中经40分钟加入3-氯过苯甲酸(75％，8.34g，36.2mmol)的亚甲基氯溶液(120ml)。将溶液用半饱和的亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次以破坏过量的氧化剂。然后将混合物用半饱和的碳酸钾水溶液和盐水洗涤两次。萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗的油状物，通过硅胶层析(100％己烷-80％己烷/20％乙酸乙酯梯度)纯化得到纯的澄清的无色油状6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(5.34g，71％)。，放置即可凝固。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.48(s，9H)，2.06-2.22(m，1H)，2.42(ddd，1H)，3.08-3.23(m，2H)，3.57-4.19(m，3H)，7.26-7.36(m，4H).

    步骤3

    向6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(2.4g，7.8mmol)的甲醇溶液(100ml)中加入催化量的对甲苯磺酸(ca.50mg)。将得到的溶液加热回流24h，冷却并浓缩。将粗的残余物通过硅胶层析(100％己烷-80％己烷/20％乙酸乙酯梯度)纯化得到纯的4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.05g，77％)；二醇分子具有顺式方向。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，1.95(d，1H)，2.37(ddd，1H)，2.97(s，3H)，3.47(d，1H)，3.67(br s，1H)，3.98-4.17(m，3H)，7.29-7.42(m，4H).

    步骤4

    将4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.05g，6.0mmol)的亚甲基氯(75ml)溶液冷却至0℃。加入Dess-Martinperiodinane(3.30g，7.8mmol)，然后加入水(200μl)，将反应在室温搅拌2h。加入含有等分饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的溶液淬灭反应；将反应搅拌直至混合物形成均匀的两相。混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的混合物通过硅胶层析纯化得到回收的起始物质(1.17g，57％)和4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(540mg，27％(62％brsm))。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(s，9H)，2.16-2.40(m，2H)，3.12(s，3H)，3.55(ddd，1H)，3.80(br s，1H)，3.96(d，1H)，4.34(br s，1H)，7.23-7.40(m，4H).

    步骤5

    在0℃向4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg，1.38mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入甲基溴化镁(1.4M溶于二乙醚，2.96ml，4.15mmol)，将得到的混合物在该温度下搅拌3h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭过量的有机镁并使反应升温至室温。向两相混合物中加入水和乙酸乙酯。分离这些相，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，干燥并浓缩，得到粗的残余物，通过硅胶层析(100％亚甲基氯-97.5％亚甲基氯/2.5％甲醇梯度)分离得到纯的4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(269mg，58％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.97(s，3H)，1.50(s，9H)，1.81(d，1H)，2.59(ddd，1H)，2.96(br t，1H)，3.11(s，3H)，3.31(s，3H)，3.72-3.88(m，1H)，7.27-7.37(m，4H).

    步骤6

    将4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.74mmol)溶于亚甲基氯(5ml)中，将得到的溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(1ml)，将混合物搅拌2h。然后减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。加入水和6N氢氧化钠水溶液直至pH＝10。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-3-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(s，3H)，1.91(d，1H)，2.65-2.81(m，2H)，2.94(ddd，1H)，3.13(s，3H)，3.25(d，1H)，3.30(m，1H)，7.37(s，4H).

    MS m/z：256(M+1).

    步骤7

    向4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-3-醇(206mg，1.24mmol)的乙腈/水(4∶1，20ml)溶液中加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(417mg，1.12mmol)。将混合物在室温搅拌40小时并浓缩。将产物残余物在乙酸乙酯和水之间等分，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶层析(100％亚甲基氯-90％亚甲基氯/10％甲醇梯度)纯化得到标题化合物(232mg，35％)的灰白色固体。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.83(s，3H)，1.57(s，6H)，1.76-1.94(m，2H)，2.20(t，1H)，2.29-2.72(m，7H)，3.06(s，3H)，3.39(br s，1H)，5.19-5.54(br s，2H)，6.12(t，1H)，6.82(d，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.46(d，1H)，7.58(d，1H)，8.51(d，1H).

    MS m/z：549(M+1).

                           实施例474

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

            苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-4-甲氧基-哌啶-3-醇

    步骤1

    按照实施例473的步骤6的方法制备4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶-3-醇，用4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    MS m/z：242(M+1).

    步骤2

    按照实施例473的步骤7的方法制备标题化合物，用实施例474的步骤1的产物代替4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-3-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(s，6H)，1.63-1.82(m，3H)，1.95(d，1H)，2.21-2.78(m，8H)，2.91(s，3H)，3.63(br s，1H)，5.32(br s，2H)，6.11(t，1H)，6.81(d，1H)，7.21-7.37(m，6H)，7.44(d，1H)，7.57(dd，1H)，8.51(dd，1H).

    MS m/z：535(M+1).

                            实施例475

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二

           氢-10-恶-1-氮杂-二苯并-[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1

    将实施例473的步骤3的产物(259mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，冷却至0℃。一次性加入氢化钠(60％分散于矿物油中，46mg，1.15mmol)，将混合物搅拌5分钟。加入碘甲烷，将混合物升温至室温，搅拌48h。加入饱和NH4Cl水溶液和水淬灭过量的碱。将两相混合物用乙酸乙酯萃取两次。混合萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的残余物通过硅胶层析(己烷-80己烷/20乙酸乙酯梯度)纯化得到4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(191mg，71％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(s，9H)，1.90(d，1H)，2.31(ddd，1H)，2.91-3.38(m，9H)，3.93-4.37(br m，2H)，7.24-7.37(m，4H).

    步骤2

    按照实施例473的步骤6的方法制备4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-哌啶，用步骤1的产物代替4-(4-氯-苯基)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.96(d，1H)，2.27(dddd，1H)，2.71-3.03(m，9H)，3.04-3.15(m，2H)，7.30-7.41(m，4H).

    MS m/z：256(M+1).

    步骤3

    按照实施例473的步骤7的方法制备标题化合物，用步骤2的产物代替4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-3-甲基-哌啶-3-醇。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(s，6H)，1.67(br s，2H)，1.77(s，1H)，1.91(d，1H)，2.18-2.31(m，1H)，2.33-2.47(m，2H)，2.48-2.62(m，2H)，2.65-2.75(m，1H)，2.83-2.90(m，4H)，2.92(s，3H)，3.07(br s，1H)，5.06-5.57(br s，2H)，6.10(t，1H)，6.82(d，1H)，7.22-7.35(m，6H)，7.44(d，1H)，7.59(d，1H)，8.50(d，1H).

    MS m/z：549(M+1).

                         实施例476

    3-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

          -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向二叔丁基碳酸氢盐(9.96g，45.6mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中加入盐酸4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四羟基哌啶(10.00g，43.5mmol)和三乙胺(12.42ml，89mmol)。将溶液在室温搅拌4小时。观察到有气体产生。将反应用1N HCl淬灭，用CH2Cl2(3X)萃取，收集有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物纯化得到无色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.46(2H，br s)，3.62(2H，br s)，4.05(2H，br s)，6.01(1H，br s)，7.25(4H，s).

    步骤2：6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯

    将4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，13.6mmol)的CH2Cl2(136ml)溶液冷却至0℃。将3-氯过苯甲酸(4.07g，20.4mmol)溶于CH2Cl2中，经45分钟逐份加入。观察到有白色沉淀产生。将溶液在室温搅拌14h。将反应用1×10％NaSO3，1×10％ Na2CO3，1x盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过Biotage快速系统(90％己烷/10％乙酸乙酯到80％己烷/20％乙酸乙酯)纯化生成无色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.15(1H，m)，3.15(2H，m)，3.6-4.2(4H，m)，7.31(4H，s).

    步骤3：4-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(0.960g，3.1mmol)在30ml DMSO的溶液中加入叠氮钠(0.970g，14.9mmol)。将溶液加热至100℃达14h，冷却至室温。将反应用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过Biotage快速系统(90％己烷/10％乙酸乙酯到80％己烷/20％乙酸乙酯到70％己烷/30％乙酸乙酯)纯化生成两种化合物。较快洗脱的异构体是4-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.93(d，1H)，2.51(dt，1H)，3.10(bt，1H)，3.34(d，1H)，3.80(bs，1H)，4.08(m，2H)，7.41(s，4H).较慢洗脱的异构体是3-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.57(m，1H)，2.40(t，1H)，2.93(m，1H)，3.11(t，1H)，3.50(s，1H)，3.56(d，1H)，4.07(m，2H)，7.33(d，2H)，7.40(d，2H).

    步骤4

    将叔丁氧羰基保护的叠氮-醇(0.184g，0.5mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，冷却至0℃，加入TFA(0.790ml)。将溶液在0℃搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤5

    向叠氮哌啶(0.142g，0.56mmol)的异丙醇(5.6ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.066ml，0.8mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.025g，0.067mmol)处理，经2小时分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14小时。将反应真空浓缩，然后通过Biotage快速层析(75％EtOAc/25％乙烷到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.135g，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(6H，s)，1.65(d，1H)，1.85(s，1H)，2.13(s，1H)，2.36-2.94(m，8H)，3.51(s，1H)，5.24(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.80(d，1H)，7.21-7.45(m，7H)，7.58(d，1H)，8.44(d，1H).ESI-MSm/z：546(M+1)，

                           实施例477

    4-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

           -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3-醇

    步骤1

    将叔丁氧羰基保护的叠氮-醇(实施例476，步骤3)(0.050g，0.2mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，冷却至0℃，加入TFA(0.2ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤2

    向叠氮哌啶(0.025g，0.1mmol)的异丙醇(1.0ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.012ml，0.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.025g，0.067mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Biotage快速层析(100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.013g，36％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(s，6H)，1.65(d，1H)，1.85(s，1H)，2.13(s，1H)，2.36-2.94(m，8H)，3.51(s，1H)，5.24(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.80(d，1H)，6.93(d，1H)，7.21-7.46(m，8H)，7.58(d，1H)，8.42(d，1H).ESI-MS m/z：546(M+1)，

    保留时间1.71.

                              实施例478

    N-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3-基]-丙酰胺

    步骤1：3-氨基-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    3-叠氮基-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.67g，0.2mmol)溶于Et2O(2ml)，冷却至0℃，加入LiAlH4(0.280ml，0.23mmol)。将溶液升温至室温，搅拌2h。形成白色沉淀。将反应混合物用水淬灭，用Et2O(3x)萃取。收集有机层，用用MgSO4干燥，真空蒸发得到氨基醇，直接用于下一步反应。

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-4-羟基3-丙酰氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    将3-氨基-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.116g，0.35mmol)溶于CH2Cl2。加入丙酰氯(0.034ml，0.39mmol)和三乙胺(0.109ml，0.78mmol)，将溶液在室温搅拌24h。将反应真空浓缩，通过Biotage快速层析(30％乙酸乙酯/70％己烷到50％乙酸乙酯/50％己烷)纯化得到标题化合物(0.133g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(t，3H)，1.44(s，9H)，1.78-1.95(m，3H)，2.20(dt，1H)，3.24(t，1H)，3.50(d，1H)，3.90(t，1H)，4.08(q，2H)，4.28(d，1H)，5.48(bd，1H)，7.26(d，2H)，7.37(d，2H).ESI-MS m/z：383(M+1)，保留时间2.21.

    步骤3

    将叔丁氧羰基保护的3-N-乙酰-醇(0.180g，0.47mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)中，冷却至0℃，加入TFA(2ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤4

    向N-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-3-基]-丙酰胺(0.133g，0.47mmol)的异丙醇(5.0ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.055ml，0.47mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.176g，0.35mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过HPLC(乙腈/H2O/甲酸)纯化得到标题化合物的白色甲酸盐(0.085g，27％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.780(t，3H)，1.55(s，6H)，1.90(m，3H)，2.60(m，2H)，2.92-3.28(m，6H)，4.50(d，1H)，5.26(bs，2H)，6.00(t，1H)，6.82(d，1H)，7.22-7.37(m，6H)，7.44(s，1H)，7.56(d，1H)，8.20(d，1H)，8.34(s，1H)，8.47(d，1H).ESI-MS m/z：576(M+1)，保留时间1.43.

                           实施例479

    顺-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

         -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3-腈

    步骤1：反和顺-4-(4-氯-苯基)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    将丙酮氰醇(0.917ml，10mmol)加入到THF(22ml)中，冷却至0℃。向溶液中经20分钟分几次加入氢化锂(0.077g，9.7mmol)，然后在室温搅拌1h。向6-(4-氯-苯基)-7-恶-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(1.00g，3.2mmol)的THF(10ml)溶液中加入上述溶液，加热回流7.5h。将反应用H2O稀释并萃取(3x)。将反应用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过Biotage快速系统(90％己烷/10％乙酸乙酯到80％己烷/20％乙酸乙酯到70％己烷/30％乙酸乙酯)纯化得到两种化合物。较快洗脱的异构体是反-4-(4-氯-苯基)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.210g，19％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(s，9H)，1.59-1.86(m，2H)，2.83-3.30(m，3H)，3.88(bs，2H)，4.16(m，1H)，7.23(d，2H)，7.33(d，2H).

    其次洗脱的异构体是顺-4-(4-氯-苯基)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.560g，51％)。

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(s，9H)，1.70(d，1H)，2.47(dt，1H)，2.76(bs，2H)，3.10-3.54(m，2H)，4.18(m，2H)，7.31(d，2H)，7.44(d，2H).

    步骤2

    将顺-4-(4-氯-苯基)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.210g，0.62mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，冷却至0℃，加入TFA(1.0ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤3

    向顺-3-氰基-4-羟基哌啶(0.137g，0.58mmol)的异丙醇(5.7ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.067ml，0.58mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.108g，0.29mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷到75％乙酸乙酯/25％己烷到100％乙酸乙酯)得到标题化合物(0.040g，26％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(d，6H)，1.63(s，1H)，1.78(d，1H)，2.08(s，1H)，2.35(m，2H)，2.51-3.03(m，6H)，3.48(s，1H)，5.29(bs，2H)，6.42(t，1H)，6.79(d，1H)，7.15(d，1H)，7.28(m，1H)，7.37(d，2H)，7.50(d，2H)，7.55(s，1H)，7.58(d，1H)，8.46(d，1H).ESI-MS m/z：530.2(M+1)，保留时间1.50.

                          实施例480

    反-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

         -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-3-腈

    步骤1

    将反-4-(4-氯-苯基)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.210g，0.62mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，冷却至0℃，加入TFA(1ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤2

    向反-3-氰基-4-羟基哌啶(0.125g，0.53mmol)的异丙醇(5.8ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.061ml，0.53mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.100g，0.26mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷到75％乙酸乙酯/25％己烷到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.050g，35％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.53(d，1H)，1.57(s，6H)，1.74(d，1H)，1.89(s，1H)，2.35-2.68(m，7H)，2.88(d，1H)，3.11(d，1H)，5.30(bs，2H)，6.11(t，1H)，6.82(d，1H)，7.23-7.45(m，7H)，7.57(d，1H)，8.48(d，1H).ESI-MS m/z：530.2(M+1)，保留时间1.58.

                            实施例481

    4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3-[7-(羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

       杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯

    步骤1：4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯

    向二叔丁基碳酸氢酯(3.08g，14.1mmol)的CH2Cl2溶液(134ml)中加入甲基-4-氧代-3-哌啶羧酸酯HCL(2.6g，13.4mmol)和三乙胺(3.84ml，27.5mmol)。将溶液在室温搅拌12h。观察到有气体产生。将反应用1N HCl淬灭，用CH2Cl2(3X)萃取，收集有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物经纯化得到无色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.36(t，2H)，3.55(t，2H)，3.77(s，4H)，4.04(s，2H).

    步骤2：3-甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯

    将4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2.00g，6.8mmol)溶于四氢呋喃中，冷却至0℃。经1h逐次向溶液中加入NaH(0.300g，12.5mmol)。此过程中产生H2(g)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.422ml，6.8mmol)，在室温搅拌13h。用冰水将反应淬灭并浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用EtOAc(3x)萃取水相层，收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(10％乙酸乙酯/90％己烷)纯化得到标题化合物(1.1g，52％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.29(s，3H)，1.47(s，9H)，2.47(dt，1H)，2.76(m，1H)，3.07(d，1H)，3.33(dt，1H)，3.71(s，3H)，4.11(m，1H)，4.50(d，1H).

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯

    将3-甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.1g，4.07mmol)溶于四氢呋喃，冷却至0℃。经大约1/2小时逐滴向溶液中加入4-氯苯基溴化镁(12.2ml，12.2mmol)。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(10％乙酸乙酯/90％己烷到20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化得到标题化合物(1.1g，70％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(s，3H)，1.44(s，9H)，1.55(m，1H)，1.96(d，1H)3.00(m，1H)，3.37(m，2H)，3.53(s，3H)，3.91(m，2H)，4.07(d，1H)，7.27(d，2H)，7.43(d，2H).ESI-MS m/z：384.1(M+1)，保留时间2.95.

    步骤4

    将4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.1g，2.87mmol)溶于CH2Cl2(35ml)，冷却至0℃，逐滴加入TFA(8ml)。将溶液在0℃搅拌1h。将溶剂真空蒸发，残余物在1N NaOH和CH2Cl2之间分配。萃取水溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    步骤5

    向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯(0.71g，2.5mmol)的乙腈/水(8∶2)(25ml)中加入K2CO3(1.40g，10.0mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.937g，2.5mmol)。将溶液在室温搅拌48h。将反应浓缩并在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷到75％乙酸乙酯/25％己烷到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.835g，58％)。1H-NMR(CDCl3)：1.30(s，3H)，1.57(s，6H)，1.76(d，1H)，2.24-2.53(m，7H)，2.65(d，1H)，2.86(d，2H)，3.44(s，3H)，5.30(bs，2H)，6.16(d，1H)，6.82(d，1H)，7.26(m，4H)，7.45(s，1H)，7.53(d，1H)，7.58(d，1H)，8.49(d，1H).ESI-MS m/z：577(M+1)，保留时间1.50.

                          实施例482

    4-(4-氯-苯基)-3-羟甲基-1-{3-[7-(羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-

        氮杂-二基并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    将4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3-[7-(羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯(0.250g，0.43mmol)溶于四氢呋喃并冷却至0℃。向溶液中逐滴加入LiAlH4(1.3ml，1.3mmol)，将反应在0℃搅拌3h。用冰水缓慢淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。将反应混合物在室温搅拌45分钟，分解任何铝复合物。分离有机层，再萃取水相层(2x)。收集所有有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷到75％乙酸乙酯/25％己烷到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.103g，43％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.53(s，3H)，1.55(d，6H)，1.62(m，1H)，2.40(q，2H)，2.55(q，3H)，2.72-2.86(m，4H)，3.19(dd，1H)，3.24(d，1H)，3.41(d，1H)，5.33(bs，2H)，6.17(t，1H)，6.44(bs，1H)，6.79(d，1H)，7.17(d，1H)，7.26-7.59(m，7H)，8.50(d，1H).ESI-MS m/z：549(M+1)，保留时间1.39.

                    实施例483-1，实施例483-2

    外消旋的4-(4-氯-苯基)-3-羟甲基-1-{3-[7-(羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇用ChiralPak AD柱溶解，用5/5/90甲醇/乙醇/己烷洗脱。第一个峰是活性较高的对映异构体，实施例483-1。第二个峰是活性较低的对映异构体，实施例483-2。

                          实施例484

    4-(4-氯-苯基)-3-乙氧基甲基-1-{3[7-(-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-

       恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    步骤1

    向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-羟甲基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.270g，0.76mmol)的THF(4.8ml)溶液中加入NaH(0.075g，1.9mmol)，在室温搅拌20分钟。加入碘乙烷(0.066ml，0.83mmol)，将溶液加热至50℃达1h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(10％乙酸乙酯/90％己烷到20％乙酸乙酯/80％己烷到30％乙酸乙酯/70％己烷)纯化得到标题化合物(0.110g，37％)。1H-NMR(CDCl3)：0.79(s，3H)，1.10(t，3H)，1.26(s，1H)，1.45(s，9H)，1.84(s，1H)，2.74(m，2H)，2.98(d，1H)，3.18(m，1H)，3.28(q，2H)，3.97(d，2H)，7.26-7.39(m，4H).

    步骤2

    将4-(4-氯-苯基)-3-乙氧基甲基-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.052g，0.14mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，冷却至0℃，加入TFA(1ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，直接用于下一步反应。

    步骤3

    向4-(4-氯-苯基)-3-乙氧基甲基-3-甲基-哌啶-4-醇(0.038g，0.13mmol)的乙腈/水(8∶2)(1.3ml)溶液中加入K2CO3(0.075g，0.53mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.050g，0.13mmol)。将溶液在室温搅拌48h。将反应浓缩并在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(75％乙酸乙酯/25％己烷)纯化得到产率为65％的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ0.81(s，3H)，0.98(t，3H)，1.58(s，6H)，1.84(s，1H)，2.31-2.49(m，5H)，2.58(d，1H)，2.67(s，1H)，2.77(d，2H)，3.26(q，2H)，3.65(d，2H)，5.33(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.82(d，1H)，7.22-7.36(m，7H)，7.45(d，1H)，7.60(d，1H).ESI-MS m/z：577(M+1)，保留时间1.58.

                   实施例485

    (4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-{3[7-(1-羟基-1-甲基-乙

    基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙

        基}-3-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯

    步骤1

    向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-羟甲基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.080g，0.22mmol)的THF(2.2ml)溶液中加入NaH(0.031g，0.78mmol)，在室温搅拌20分钟。加入溴乙酸乙酯(0.027ml，0.30mmol)，将溶液加热至50℃达1h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(10％乙酸乙酯/90％己烷到20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化得到乙酸乙酯(0.050g，50％)。1H-NMR(CDCl3)：0.85(bs，3H)，1.22(t，3H)，1.45(s，9H)，1.66(s，1h)，2.64-3.39(m，6H)，3.96(d，2H)，4.12(q，2H)，7.26-7.38(m，4H).

    步骤2

    将4-(4-氯-苯基)-3-乙氧基羰基甲氧基甲基-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.060g，0.14mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，冷却至0℃，加入TFA(1ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，直接用于下一步反应。

    步骤3

    向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯(0.046g，0.13mmol)的乙腈/水(8∶2)(1.3ml)溶液中加入K2CO3(0.075g，0.53mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.051g，0.13mmol)。将溶液在室温搅拌48h。将反应浓缩并在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(75％乙酸乙酯/25％己烷)纯化得到产率为54％的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ0.86(s，3H)，11.16(t，3H)，1.57(s，6H)，1.78(s，1H)，2.37(t，1H)，2.46-2.71(m，5H)，2.81(t，1H0，3.80(d，2H)，3.97(d，2H)，4.06(q，2H)，5.30(bs，2H)，6.18(t，1H)，6，82(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.26-7.36(m，7H)，7.47(d，1H)，7.60(d，1H).ESI-MS m/z：635(M+1)，保留时间1.62.

                       实施例486

    (4-(4-氯-苯基)-3-(2-二乙胺-乙氧基甲基)-4-羟基

             -3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    步骤1

    向4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-羟甲基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.071g，0.15mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入NaH(0.016g，0.39mmol)，在室温搅拌20分钟。加入2-溴-N，N-二乙基乙胺HBr(0.044ml，0.17mmol)，将溶液加热至50℃达1h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(10％乙酸乙酯/90％己烷到20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化得到二乙胺(0.035g)。

    步骤2

    将4-(4-氯-苯基)-3-(2-二乙胺-乙氧基甲基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.035g，0.62mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，冷却至0℃，加入TFA(1ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，直接用于下一步反应。

    步骤3

    向4-(4-氯-苯基)-3-(2-二乙胺-乙氧基甲基)-3-甲基-哌啶-4-醇的乙腈/水(8∶2)(3.2ml)溶液中加入K2CO3和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇。将溶液在室温搅拌48h。将反应浓缩并在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯到15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：0.50(s，3H)，0.97(t，6H)，1.52(s，6H)，2.40-2.66(m，12H)，3.16-3.30(m，6H)，5.32(bs，3H)，6.06(t，1H)，6.80(t，1H)，7.20(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.29-7.31(m，6H)，7.58(d，2H)，8.51(d，1H).δESI-MS m/z：648(M+1)，保留时间1.19.

                          实施例487

    2-[5-(3-{4-[(4-氯-苄基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-亚丙基)-5，11-

        二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    步骤1：4-(4-氯-苄基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    将4-氨基-1-N-叔丁氧羰基哌啶(1.80g，8.9mmol)溶于CH2Cl2，加入4-氯苄基溴(1.84g，8.9mmol)和三乙胺(1.25ml，8.9mmol)。将溶液在室温搅拌14h，真空蒸发，在乙醚/1N NaOH之间分配。除去水相层，用盐水洗涤乙醚，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.800g，27％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(m，1H)，1.44(s，9H)，1.83(d，2H)，2.63(t，1H)，2.78(t，2H)，3.46(s，2H)，3.78(s，2H)，4.00(bs，2H)，7.26(bs，4H).ESI-MS m/z：325.1(M+1)，保留时间1.86.

    步骤2

    将(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.500g，1.4mmol)溶于4M HCl/二恶烷(100ml)。将溶液在室温搅拌1h。真空除去溶剂，无需进一步纯化为盐酸盐即可将混合物进行下一步反应。

    步骤3：(4-氯-苄基)-乙基-哌啶-4-基-胺

    将4-(4-氯-苄基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于CH2Cl2，加入乙醛(0.678g，3.2mmol)，Na(OAc)3BH(0.163g，3.7mmol)和1滴AcOH。将溶液在密封容器内搅拌10小时。用1N NaOH，盐水洗涤反应混合物，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(15％乙酸乙酯/85％己烷)纯化得到标题化合物(0.350g，40％)。

    步骤4

    向盐酸(4-氯-苄基)-乙基-哌啶-4-基-胺(0.200g，0.83mmol)的乙腈/水(8∶2)(8ml)溶液中加入K2CO3(0.476g，3.4mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.282g，7.5mmol)。将溶液在室温搅拌48h。将反应浓缩并在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.240g，60％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.988(t，3H)，1.57(s，6H)，1.67(d，2H)，1.85(t，2H)，2.32-2.46(m，5H)，2.51(q，2H)，2.84(d，2H)，3.47(s，2H)，3.56(s，2H)，5.29(bs，2H)，6.07(t，1H)，6.80(d，1H)，7.21-7.28(m，6H)，7.42(s，1H)，7.56(d，1H)，8.48(d，1H).ESI-MS m/z：546(M+1)，保留时间1.87.

                          实施例488

    1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并

         [a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-4-苯基-哌啶-4-醇

    向4-苯基-哌啶-4-醇(0.212g，1.2mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.240ml，2.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.100g，0.26mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.140g，50％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，1.57(s，6H)，2.67-2.80(m，4H)，1.95-2.11(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，2.88(d，2H)，3.22(q，2H)，3.43(m，1H)，5.28(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.60(d，2H)，6.80(d，1H)，7.13(d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.45(s，1H)，7.56(d，1H)，8.48(dd，1H).ESI-MS m/z：534(M+1)，保留时间2.47.

                            实施例489

    4-(2-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

      -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1

    在室温经2h向1-溴-2-氯-苯(0.97ml，8.3mmol)的乙醚溶液中加入镁(0.238g，9.8mmol)和催化性碘。将混合物冷却至0℃，用溶于乙醚(8ml)的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，7.5mmol)处理，缓慢加入反应混合物。将反应加热回流1h。将反应用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。混合有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Isco快速系统(75％己烷/25％乙酸乙酯)纯化得到醇(0.600g，38％)。

    步骤2

    4-(2-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.9mmol)溶于CH2Cl2(19ml)中，冷却至0℃，加入TFA(4ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤3

    向4-(2-氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.210g，1.0mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.31ml，2.7mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.287g，0.77mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.200g，52％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，6H)，1.70(d，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.36-2.54(m，2H)，2.57-2.92(m，6H)，5.30(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.77(d，1H)，7.16-7.36(m，5H)，7.48(s，2H)，7.58(d，1H)，8.37(dd，1H).ESI-MS m/z：505(M+1)，保留时间1.48.

                    实施例490

    4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1

    经30分钟向冷却到0℃的4-氯-2-甲基苯基溴化镁(15ml，7.5mmol)的乙醚溶液中加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)。将得到的溶液加热回流1h。将反应用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。混合有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Isco快速系统(75％己烷/25％乙酸乙酯)纯化得到醇(0.534g，33％)。

    步骤2

    将4-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.534g，1.6mmol)溶于CH2Cl2(16ml)中，冷却至0℃，加入TFA(3ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤3

    向4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-1-醇(0.160g，0.71mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.24ml，2.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.221g，0.59mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.130g，36％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.57(s，6H)，1.92(d，2H)，2.30(t，2H)，2.49(s，3H)，2.48-2.63(m，2H)，2.74-3.11(m，6H)，3.40(s，1H)，5.21(bs，2H)，6.09(t，1H)，6.75(d，1H)，7.06(d，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d，2H)，7.22-7.36(m，1H)，7.57(d，1H)，8.36(dd，1H).ESI-MS m/z：519(M+1)，保留时间1.61.

                            实施例491

    4-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

           杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1

    经30分钟向冷却到0℃的3，4-二氯苯基溴化镁(7.5ml，7.5mmol)的乙醚溶液中加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)。将得到的溶液加热回流1h。将反应用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。混合有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Isco快速系统(75％己烷/25％乙酸乙酯)纯化得到醇(0.630g，36％)。

    步骤2

    将4-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.630g，1.8mmol)溶于CH2Cl2中，冷却至0℃，加入TFA(3ml)。将溶液在0℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物在NaHCO3和CH2Cl2之间分配。萃取水相溶液(3x)，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残余物无需进一步纯化即用于下一步。

    步骤3

    向4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌啶-4-醇(0.140g，0.57mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.23ml，2.0mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.223g，0.57mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.110g，36％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，6H)，1.70(d，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.45(m，2H)，2.57-2.92(m，6H)，5.30(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.77(d，1H)，7.16-7.40(m，4H)，7.08(s，1H)，7.57(s，2H)，8.36(dd，1H).ESI-MS m/z：539(M+1)，保留时间1.72.

                        实施例492

    4-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-

         恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    步骤1

    在0℃向发烟硝酸(20ml)中加入4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇，搅拌5分钟。将溶液小心用Na2CO3中和并过滤。将得到的固体用水研磨，然后过滤得到黄色固体。将固体溶于饱和NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取(3x)。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到4-氯-3-硝基化合物(1.1g，18％)。

    步骤2

    向4-(4-氯-3-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(0.295g，1.2mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.225ml，2.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.224g，0.6mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.100g，30％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.53(s，6H)，1.70(d，2H)，1.81-2.18(m，4H)，2.3-2.44(m，4H)，2.56(t，2H)，2.69(d，2H)，5.32(bs，2H)，6.16(t，1H)，6.81(d，1H)，7.28(t，2H)，7.48(t，2H)，7.58(t，2H)，8.06(s，1H).ESI-MS m/z：550(M+1)，保留时间1.51

                           实施例493

    2-[5-(3-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-哌啶-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢

           -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    步骤1

    将4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58g，7.9mmol)和乙醛(0.417g，9.48mmol)与乙酰氧基硼氢化钠(3.35，15.8mmol)在含有乙酸的二氯甲烷(1％)中混合，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将反应真空浓缩，通过Isco快速层析(10％甲醇/90％亚甲基氯/氢氧化铵)纯化得到叔丁酯(0.71g，39％)。

    步骤2

    将4-乙胺基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.694g，3.04mmol)和1-溴-4-氯-苯(0.582，3.04mmol)与叔丁氧钠(0.41，4.26mmol)，Pd2(dba)3(0.055g，0.061mmol)和BINAP(0.037g，0.061mmol)一起溶于甲苯中。将溶液加热至70℃达2天，然后过滤并将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷)纯化得到叔丁酯(0.25g，24％)。

    步骤3

    将4-(乙基-苯基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.251g，1.0mmol)溶于4M HCl/二恶烷(10ml)。将溶液在室温搅拌1h。真空除去溶剂，无需进一步纯化为盐酸盐即可用于下一步反应。

    步骤4

    向(4-氯-苯基)-乙基-哌啶-4-基-胺(0.150g，0.63mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.24ml，2.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.221g，0.6mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)得到标题化合物(0.108g，34％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，1.57(s，6H)，2.67-2.80(m，4H)，2.00(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，2.88(d，2H)，3.22(q，2H)，3.37-3.51(m，1H)，5.28(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.60(d，2H)，6.80(d，1H)，7.13(d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.45(s，1H)，7.56(d，1H)，8.48(dd，1H).ESI-MS m/z：532(M+1)，保留时间2.47.

                         实施例494

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢

          -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    步骤1

    在室温将4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.641mmol)的固体分次加入氢化钠(0.018g，0.770mmol)在二甲基甲基甲酰胺(6ml)的悬液中。30分钟以后，加入碘甲烷(0.109g，60μl，0.770mmol)，将混合物搅拌过夜。将混合物倒入等体积的水中，用乙酸乙酯(2×10ml)中。将乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕褐色的油状物。将粗的油状物通过硅胶层析(己烷到60∶40己烷/乙酸乙酯梯度)纯化得到澄清油状4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(108mg，52％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，9H)，1.80(td，2H)，1.97(bd，2H)，2.96(s，3H)，3.16(td，2H)，3.90(bd，2H)，7.36(s，4H)

    MS m/z：326(M+1)

    步骤2

    将4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.108g，0.331mmol)溶于亚甲基氯(6ml)，用冰浴冷却。缓慢逐滴加入三氟乙酸(2ml)。将混合物升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，然后溶解于亚甲基氯，用饱和碳酸氢钠(2×10ml)洗涤。静置的水相层用亚甲基氯(2×10ml)萃取。将亚甲基氯萃取物静置，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到澄清油状4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶(72mg，97％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.92(m，4H)，2.98(s，3H)，3.07(m，4H)，4.50(bs，1H)，7.30(s，4H)

    MS m/z：226(M+1)

    步骤3

    将4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶(0.072g，0.319mmol)溶于异丙醇(5ml)，加入2，6-二甲基吡啶(0.034g，37μl，0.319mmol)。再加入催化性碘化钾。将得到的悬液加热至80℃，经2h以大约等分加入固体2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.060g，0.160mmol)。在80℃再继续搅拌20小时。将混合物浓缩，将得到的残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯到87/10/3乙酸乙酯/甲醇/三乙胺梯度)纯化得到标题化合物(70mg，42％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(s，6H)，1.99-2.86(m，12H)，2.98(s，3H)，5.32(brs，2H)，6.16(t，1H)，6.81(d，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.50(s，1H)，7.66(d，1H)，7.59(d，1H)

    MS m/z：519(M+1)

                      实施例495

    2-(5-{3-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢

       -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    将盐酸4-(2-氯-苯氧基)-哌啶(0.067g，0.268mmol)溶解于乙腈(1.32ml)和水(0.17ml)的混合物中，向此混合物中加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.050g，0.134mmol)和碳酸钾(0.074g，0.536mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将得到的白色固体悬于乙酸乙酯(5ml)中，加入等体积的水。用乙酸乙酯(2×5ml)萃取产物。静置的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯到87/10/3乙酸乙酯/甲醇/三乙胺梯度)纯化得到标题化合物(46mg，68％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(s，6H)，1.7-2.9(m，12H)，4.42(br s，1H)，5.34(br s，2H)，6.1(t，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，2H)，6.9-7.3(m，4H)，7.32(s，1H)，7.58(d，1H)，8.55(d，1H)；MSm/z：506(M+1)

                         实施例496

    (4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

       杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-甲酮

    按照实施例494，步骤3的方法制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮代替4-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，6H)，2.05(m，2H)，2.55(m，2H)，2.71(m，2H)，3.05(m，2H)，3.20(m，2H)，3.61(m，2H)，5.20(m，2H)，6.05(t，1H)，6.77(d，1H)，7.35-7.60(m，6H)，7.82(d，1H)，8.35(br s，1H)，8.52(d，1H)；MS m/z：517(M+1)

                         实施例497

    2-(5-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-亚丙基)-5，11-二氢

          -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    按照实施例495的步骤制备标题化合物，除了用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶代替盐酸4-(2-氯-苯氧基)-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(s，6H)，2.15(br d，2H)，2.60-3.15(m，8H)，3.3(br d，2H)，4.74(s，1H)，6.07(t，1H)，6.84(d，1H)，6.91(d，2H)，7.10-7.24(m，5H)，7.40(s，1H)，7.55(m，3H)，8.52(d，1H)；MS m/z：539(M+1)

                             实施例498

    4-(4-氯-苄基)-3-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

        二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-恶唑烷-2-酮

    步骤1

    将2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-醇和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于12ml亚甲基氯中。加入固体三乙氧基硼氢化钠(1.03g，0.00487mol)，然后加入催化性乙酸。将反应在室温搅拌过夜。加入12ml 1N氢氧化钠淬灭反应。将中间产物醇萃取到亚甲基氯(3×12ml)中，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得到澄清的黄色油状物(1.1g，86％)。该油不用验证即可使用。

    将4-[1-(4-氯-苄基)-2-羟基-乙胺基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间产物醇溶于15ml亚甲基氯。加入三乙胺(0.423g，0.00418mmol，583μl 1.2当量)，然后逐次加入羰基二咪唑(0.68g，0.00418mol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌，然后用水(15ml)淬灭。分离有机层，将剩余的水相层用亚甲基氯萃取(3×15ml)。混合的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体。粗的油状物通过硅胶层析(亚甲基氯到10％甲醇的亚甲基氯溶液梯度)纯化得到4-[4-(4-氯-苄基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的白色固体(1.1g，80％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40(s，9H)，1.70-2.10(m，4H)，2.75(m，2H)，2.72(td，1H)，4.11(m，3H)，4.15(br t，2H)，7.05(d，2H)，7.45(d，2H)；MS m/z：395(M+1)

    步骤2

    将4-[4-(4-氯-苄基)-2-氧代-恶唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.9g，0.002279mol)溶于亚甲基氯(41ml)中。将溶液用冰浴冷却，加入三氟乙酸(14ml)，将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物真空浓缩得到油状的产物的三氟乙酸盐。加入饱和碳酸氢钠(50ml)将该盐碱化，并用亚甲基氯(2×50ml)萃取。静置有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4-(4-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-恶唑烷-2-酮的灰白色泡沫状物(560mg，84％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70-2.15(m，4H)，2.60-2.80(m，4H)，3.05-3.30(m，2H)，3.55(br s，1H)，3.71(m，1H)，3.87(m，2H)，7.01(d，2H)，7.23(d，2H)；MS m/z：295(M+1)

    步骤3

    按照实施例495的步骤制备标题化合物，除了用4-(4-氯-苯氧基)-3-哌啶-4-基-恶唑烷-2-酮代替盐酸4-(2-氯-苯氧基)-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(s，6H)，1.97-3.10(m，14H)，3.75(br s，2H)，4.10(br s，2H)，5.98(t，1H)，6.80(d，1H)，7.00-7.20(m，8H)，7.40(s，1H)，7.62(d，1H)，8.60(d，1H)；MS m/z：590(M+1)

                        实施例499

    1-{4-(4-氯-苯基)-1-[3-[7-异丙烯-11H-10-恶-1-氯杂

    -二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基]-哌啶-4-基}-乙醇

    将实施例457的产物(64mg，0.12mmol)溶于无水乙醇(2.5ml)中，将得到的溶液冷却至0℃。经5h逐次加入硼氢化钠(37mg，1mmol，)。将反应用水淬灭并浓缩。粗的产物残余物通过反相HPLC(水，乙腈，甲酸梯度)纯化得到标题化合物(除去3-苯甲醇)。

    MS m/z：515(M+1).

                           实施例500

    [(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

         苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸

    步骤1

    向4-氯苯甲胺(859mg，6.07mmol)的1，2-二氯甲烷(20ml)溶液中加入叔丁基-4-氧代-哌啶-1-羧酸酯(1.451g，7.282mmol)，乙酸(400μl)，和三乙氧基硼氢化钠(1.800g，8.497mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌2h，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥。过滤萃取物并浓缩得到黄色油状4-(4-氯-苯甲基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.49g，＞100％)，其纯度无需进一步纯化已足以进行H-NMR分析。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(s，9H)，1.56-1.70(br s，2H)，1.81-1.90(br d，2H)，2.63(dddd，1H)，2.78(dd，2H)，3.72(s，1H)，3.78(s，1H)，4.00(br s，2H)，7.16-7.25(m，4H).

    MS m/z：325(M+1).

    步骤2

    向步骤1的产物(620mg，1.91mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(0.386g，532μl，3.82mmol)，然后加入溴乙酸甲酯(0.584g，361μl，3.82mmol)。将得到的混合物在55℃加热2天，然后在室温放置3天。将反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的粗4-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.697g，92％)，其纯度无需进一步纯化已足够。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(s，9H)，1.78-1.95(m，2H)，2.60-2.83(m，2H)，3.3-4.2(m，12H)，7.24-7.36(m，4H).

    MS m/z：397(M+1).

    步骤3

    向步骤2的产物(0.270g，0.681mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入氯化氢的二恶烷溶液(4.0M，340μl，1.36mmol)。在室温搅拌3h后，再加入1ml等分的HCl的二恶烷溶液，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到[(4-氯-苄基)-哌啶-4-基-氨基]-羧酸甲酯，无需进一步纯化即可使用。

    MS m/z：297(M+1).

    步骤4

    向步骤3的产物(0.251g，0.680mmol)的乙腈溶液(4ml)中加入碳酸钾(0.310g，2.24mmol)的水溶液(2ml)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(170mg，448mmol)。将得到的橙色溶液在室温搅拌13天。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。洗涤萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶层析(亚甲基氯-98/2亚甲基氯/甲醇梯度)纯化得到纯的标题化合物；107mg，41％。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.56(s，6H)，1.74-1.92(m，6H)，2.28-2.48(m，4H)，2.53-2.66(m，2H)，2.82(br d，2H)，3.30(s，2H)，3.63(s，3H)，3.77(s，2H)，5.21-5.39(br s，2H)，6.07(t，1H)，6.80(d，1H)，7.21-7.32(m，6H)，7.42(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.50(dd，1H).

    MS m/z：590

                           实施例501

    [(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

        苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸

    向实施例500的步骤4的产物(209mg，0.353mmol)的二恶烷(5ml)和水(2.5ml)中加入氢氧化锂(59mg，1.41mmol)。将反应在室温搅拌24h，浓缩，通过反相HPLC纯化(水，乙腈，甲酸梯度)纯化得到标题化合物(44mg，22％)的白色固体。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.49(s，6H)，1.69(d，2H)，2.05(d，2H)，2.28-2.53(m，5H)，2.82(m，3H)，3.14-3.20(4H)，4.06(s，2H)，5.18-5.36(br d，2H)，6.12(t，1H)，6.76(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.45-7.51(m，4H)，7.78(dd，1H)，8.49(dd，1H).

    MS m/z：576(M+1).

                           实施例502

    S-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

        二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    步骤1

    向干燥的有磁力搅拌器，冷凝器和大的10℃水浴的10的2L两口圆底烧瓶中加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125g，628mmol)和无水四氢呋喃(1L)。在得到的黄色溶液中加入碘甲烷(85ml，1365mmol)。然后经30分钟逐次加入叔丁氧钠(150g，1560mmol)。发现温度上升，特别是在最开始添加的时候。将反应混合物升温，进行温和回流，通过添加碱控制回流速度。将混合物再搅拌30分钟。真空除去溶剂。油状残余物用NH4Cl/水(500ml)处理，用乙醚(3×200ml)萃取。混合的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过短硅胶塞过滤。真空除去溶剂，将得到的黄色油状物结晶。置于高真空下过夜。将混合物再己烷(50-100ml)中混成浆，超声1分钟。过滤收集黄色固体，用己烷(100ml)洗涤。初次得到3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的黄色固体。(参见Vice，S.et al.，J.Org.Chem.，66：2487-2492(2001)中(37)的制备)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.13(s，6H)，1.49(s，9H)，2.49(t，2H)，3.43(br s，2H)，3.73(t，2H).

    步骤2

    将2L的两口圆底烧瓶配备两个125ml的滴液漏斗和搅拌子。将此装备在干燥氮气下用火焰干燥。烧瓶装入THF(700ml)和4-溴-氯苯(33.7g，176mmol，2.5当量)。将得到的溶液在干的冰/丙酮冰浴中冷却至-78℃。通过套管向其中一个滴液漏斗中加入丁基锂(2.5M溶于己烷，70ml，175mmol，2.5当量)。将丁基锂溶液经1h缓慢加入冷的THF溶液中。继续搅拌0.5h得到白色悬液。制备3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.0g，70.5mmol，1当量)的THF溶液(100ml)，通过第二个滴液漏斗经1.75h加入反应混合物中。将得到的混合物在-78℃搅拌2h，在这段时间内通过TLC分析可见反应基本完全。加入饱和NH4Cl水溶液(150ml)，将反应升温至室温。加入水(150ml)，将混合物用乙酸乙酯(2+1L)萃取。混合的萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将固体残余物用乙酸乙酯研磨并过滤。浓缩上清液并用乙醚研磨。然后将得到的上清液用乙醚/石油醚研磨。将得到的固体混合得到4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.52g，51.6mmol，73％)的灰白色固体。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(s，6H)，1.34-1.44(m，2H)，1.49(s，9H)，2.67(ddd，1H)，3.10-3.70(m，3H)，4.00-4.30(m，1H)，7.31(d，2H)，7.39(d，2H).

    步骤3

    向冷的(0℃)的步骤2制备的化合物(10.42g，30.7mmol)的亚甲基氯(300ml)溶液中经1.25h缓慢加入三氟乙酸(60ml)。将得到的黄色溶液在0℃再搅拌1.5h。将混合物减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(1.2L)中，用氢氧化钠水溶液(1N，150ml)洗涤。水相层再用乙酸乙酯(200ml)萃取，将萃取物混合并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的固体残余物用乙醚研磨得到4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(6.94g，29.0mmol，94％)的灰白色固体。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H).

    MS m/z：240(M+1).

    步骤4

    将干净的5L，三口烧瓶配备高架搅拌子，用氮气冲洗20分钟。将4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(202g，843mmol)，L-(+)-酒石酸(114g，759mmol)和4040ml的9∶1丁酮∶水的混合物加入烧瓶。将混合物加热回流。经45分钟逐次加入水(202ml)(丙酮与水的比例：6∶1)以充分溶解固体混合物。继续回流45分钟，关掉加热源，使烧瓶缓慢冷却至室温过夜。抽吸过滤除去固体，真空干燥3天，得到S-对映异构体(134.4g，41％)的L-(+)酒石酸盐。将上述盐再1M NaOH和亚甲基氯之间分配(盐水洗涤并用硫酸钠干燥)得到游离碱。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H).

    MS m/z：240(M+1).

    步骤5

    向步骤4的同手性产物(2.40g，10mmol)的乙腈(80ml)和水(20ml)溶液中加入碳酸钾(1.39g，10mmol)，然后加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(2.49g，6.67mmol)。将两相化合物在室温搅拌48h。旋转蒸发除去乙腈，将得到的淤浆在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状固体，通过硅胶层析(亚甲基氯-90/10亚甲基氯/甲醇梯度)纯化得到标题化合物的灰白色粉末(2.63g，74％)。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.71(s，3H)，0.84(s，3H)，1.4-1.55(m，9H)，2.18-2.81(m，9H)，5.15-5.40(br s，2H)，6.23(t，1H)，6.74(d，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.42-7.50(m，4H)，7.80(dd，1H)，8.47(dd，1H).

    MS m/z：533(M+1).

                          实施例503

    R-4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

       二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    步骤1

    将外消旋的4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(0.500g，2.086mmol)溶于最少体积的热的异丙醇(ca.5ml)中。将热的溶液通过棉塞过滤，并转移到(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.484g，2.086mmol)的异丙醇(ca.3ml)溶液中。将混合物剧烈搅拌几分钟，期间形成厚层沉淀，并经0.25h冷却至室温。通过抽吸过滤除去固体，真空干燥。将干燥的盐溶于热的异丙醇(ca.50ml)，用棉塞过滤，缓慢冷却至室温，静置过夜。冷却过程中形成的固体(95mg，理论上19％)通过抽吸过滤除去，分析HPLC的结果显示其是对映异构体纯的。将盐悬于乙酸乙酯中，用氢氧化钠(1N)中和。得到均匀的有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并干燥得到R-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H).

    MS m/z：240(M+1).

    步骤2

    按照实施例502的步骤5的方法制备标题化合物，用S-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇代替R-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.71(s，3H)，0.84(s，3H)，1.4-1.55(m，9H)，2.18-2.81(m，9H)，5.15-5.40(br s，2H)，6.23(t，1H)，6.74(d，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.42-7.50(m，4H)，7.80(dd，1H)，8.47(dd，1H).

    MS m/z：533(M+1).

                         实施例504

    S-1-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙

    基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-乙酮

    向S-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(180mg，0.75mmol)的乙腈/水(4/1)溶液中加入碳酸钾(120mg，0.86mmol)，然后加入1-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(214mg，0.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌8小时，然后真空浓缩。将得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。从混合的干燥的(MgSO4)有机萃取物中蒸发除去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化，用亚甲基氯-甲醇(96∶4)洗脱得到标题化合物(217mg，70％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.9(6H，d)，1.2-1.6(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.55(3H，s)，2.8(2H，d)，5.3(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.4(6H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.0(1H，d)，8.5(1H，d).

    MS m/z：517(M+1).

                          实施例505

    R-1-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙

    基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-乙酮

    向R-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(100mg，0.417mmol)的乙腈/水(4/1)溶液中加入碳酸钾(57mg，0.413mmol)，然后加入1-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(100mg，0.279mmol)。将反应混合物在50℃搅拌8小时，然后真空浓缩。将得到的残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。从混合的干燥的(MgSO4)有机萃取物中蒸发除去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化，用亚甲基氯-甲醇(96∶4)洗脱得到标题化合物(102mg，71％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.9(6H，d)，1.2-1.6(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.55(3H，s)，2.8(2H，d)，5.3(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.4(6H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.0(1H，d)，8.5(1H，d).

    MS m/z：517(M+1).

                           实施例506

    乙酸2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙

    基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酯

    向5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(64.5mg，0.131mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入氢化钠(6mg，0.158mmol)，60％分散于矿物油中，然后加入乙酸2-溴-乙酯(17μl，0.158mmol)。将反应在氮气气氛下在室温搅拌过夜。第二天将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物，132mg(100％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.90(4H，m)，2.07-2.90(4H，s)，2.29-2.79(6H，m)，4.11-4.14(2H，bt)，4.36-4.40(2H，bt)，5.23-5.30(2H，bs)，6.10-6.15(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.24-7.39(10H，m)，7.56-7.59(1H，dd)，8.47-8.50(1H，dd).

    MS m/z：577(M)

                          实施例507

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-羟基-乙氧基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并

           [a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    向75.8mg(0.1314mmol)乙酸2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酯(实施例10)的乙醇(5ml)溶液中加入15％的氢氧化钠的水(2ml)溶液。将反应加热回流30分钟，期间LC/MS显示反应完全。待冷却至室温后将反应用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。混合的水相层用乙酸乙酯反萃取。混合的有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物(42mg，60％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.821(3H，s)，0.975(3H，s)，2.56-5.64(2H，bq)，2.68-2.74(1H，bd)，2.80-3.08(5H，m)，3.30-3.38(1H，bd)，3.62-3.67(2H，t)，4.04-4.08(2H，t)，5.19-5.32(2H，bs)，5.94-6.00(1H，t)，6.79-6.87(4H，m)，7.26-7.40(4H，m)，7.56-7.60(1H，bd)，8.35-8.37(1H，s)，8.50-8.53(1H，dd)

    MS m/z：535(M)

                          实施例508

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯

         并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    按照实施例506的步骤制备标题化合物，除了用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替乙酸2-溴-乙酯。残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物(27mg，39％)。

    1H-NMR(CDCl3)δ：0.79-.085(3H，s)，0.95-1.03(3H，s)，2.55-3.12(8H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.48(3H，bs)，3.70-3.78(2H，bs)，4.06-4.13(2H，bs)，5.18-5.28(2H，bs)，5.92-6.01(1H，bt)，6.75-6.88(3H，m)，7.25-7.43(4H，m)，7.55-7.63(1H，bd)，8.48-8.55(2H，bd)

    MS m/z：549(M)

                             实施例509

    5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-

             二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇

    按照实施例502的步骤5的方法制备标题化合物，用5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环-庚烯-7-醇代替2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇，用外消旋哌啶代替S-哌啶。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.74(s，3H)，0.88(s，3H)，1.45(m，1H)，2.20-2.54(m，7H)，2.66-2.77(m，2H)，5.27(br s，2H)，6.11(t，1H)，6.67(dd，1H)，6.74-6.79(m，2H)，7.25-7.31(m，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.59(d，1H)，8.50(dd，1H).

    MS m/z：491(M+1).

                   实施例510

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶

    -1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并

        [a，d]环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酸乙酯

    向冷的(0℃)5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(250mg，0.51mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，31mg，0.76mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(149mg，0.76mmol)。在0℃继续搅拌10分钟，然后将混合物升温至室温，搅拌4h。然后将反应在乙酸乙酯和水之间分配；再次加入乙酸乙酯反萃取水相。混合的有机相用水，盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的残余物通过硅胶层析(亚甲基氯-95∶5 亚甲基氯∶甲醇梯度)纯化得到标题化合物(233mg，76％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.74(s，3H)，0.87(s，3H)，1.27(t，3H)，1.41(d，1H)，1.50(br s，1H)，1.55(s，6H)，2.18-2.56(m，7H)，2.64-2.78(m，2H)，4.24(q，2H)，5.27(br s，1H)，6.09(t，1H)，6.67-6.76(m，2H)，6.87(d，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.57(d，2H)，8.01(s，1H)，8.50(d，1H).

    MS m/z：605(M+1).

                          实施例511

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙氧基)-11H-10-恶

    -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    向冷的(0℃)2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酸乙酯(117mg，0.193mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢化锂铝(1.0M溶于四氢呋喃，0.39ml，0.39mmol)。将反应在0℃搅拌2h。加入饱和酒石酸钾/钠水溶液淬灭过量的氢化物。将混合物在室温搅拌直至形成分明的两相。将混合物用乙酸乙酯稀释并振荡。将萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗的残余物通过硅胶层析(亚甲基氯-90∶10亚甲基氯∶甲醇梯度)纯化得到标题化合物(102mg，94％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.74(s，3H)，0.87(s，3H)，1.25(s，6H)，1.41(d，1H)，2.18-2.55(m，9H)，2.65-2.79(m，2H)，3.58(d，2H)，5.20-5.40(br s，2H)，6.12(t，1H)，6.74-6.84(m，2H)，6.92(d，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.60(dd，1H)，8.51(dd，1H).

    MS m/z：563(M+1).

                       实施例512

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-

    基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]

             环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酸

    向2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酸乙酯(158mg，0.261mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入氢氧化钠(1N的水溶液，1ml)。轻微放热后，混合物变得澄清。1h后再加入等量的氢氧化钠(1N，1ml)，将混合物在室温再搅拌1h。减压蒸发除去溶剂，残余物溶于水(2.5ml)。将基本溶液用盐酸(1N)中和(pH＝7)，沉淀得到标题化合物，通过抽吸过滤收集(86mg，57％)。

    1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.80(s，3H)，0.91(s，3H)，1.47(s，6H)，1.72(d，1H)，2.56-2.72(m，2H)，2.83-3.00(m，2H)，3.15-3.24(m，3H)，3.32-3.48(m，2H)，5.18(br s，2H)，6.04(t，1H)，6.69-6.84(m，2H)，6.97(d，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.40-7.47(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.42(dd，1h).

    MS m/z：577(M+1).

                   实施例513

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶

    -1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并

         [a，d]环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酰胺

    向2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-2-甲基-丙酸(72mg，0.125mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(48mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和氢氧化铵(170μl，0.50mmol)和三乙胺(100μl)。在室温搅拌48h。将混合物倒入氯仿中，用水洗涤。有机相再用水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗的残余物通过硅胶层析(亚甲基氯-90∶10 亚甲基氯∶甲醇梯度)纯化得到标题化合物(22mg，31％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.74(s，3H)，0.87(s，3H)，1.42(br d，1H)，1.49(s，6H)，2.16-2.61(m，7H)，2.63-2.78(m，2H)，5.20-5.40(br s，2H)，5.50(br s，1H)，6.11(t，1h)，6.68-6.82(m，3H)，6.91(dd，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.36-7.43(m，2H)，7.60(dd，1H)，8.51(dd，1H).

    MS m/z：576(M+1).

                          实施例514

    (5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-

         二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸甲酯

    将5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(0.4g，0.814mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中。在室温加入氢化钠(0.029g，1.22mmol，1.5当量，48mg 60％矿物油中的悬液)，看到有气体产生。加入溴乙酸甲酯(0.187g，1.22mmol，116μl)，将混合物在室温搅拌。在室温搅拌过夜后，将反应用水(10ml)淬灭。得到的悬液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。混合的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。粗的油状物通过硅胶层析(亚甲基氯到亚甲基氯中10％甲醇的梯度)纯化得到标题化合物的白色固体(222mg，48％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.7(s，3H)，1.2(s，3H)，1.30-1.70(m，3H)，2.62-3.51(m，9H)，3.82(s，3H)，4.55(s，2H)，5.22(br s，1H)，5.88(t，1H)，6.85(m，2H)，7.15-7.33(m，6H)，7.62(d，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z：564(M+1)

                              实施例515

    (5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-

            二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸

    将(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸甲酯(0.060g，0.107mmol)溶于甲醇(1.5ml)。加入氢氧化钠(150μl，1N储液)，将得到的混合物在室温搅拌。在室温搅拌过夜后，将反应真空浓缩得到黄色油状物。将油状物悬于水(2ml)中，然后用乙酸乙酯(3×3ml)洗涤。然后将水相层酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。静置得到的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体(55mg，94％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.8(s，3H0，0.92(s，3H)，1.12-1.31(m，6H0，2.68(br d，2H)，3.89(m，1H)，2.95(d，1H)，3.10-3.36(m，2H)，4.45(s，1H)，5.20(br s，2H)，5.98(t，1H)，6.81(m，2H)，6.96(d，1H)，7.40(d，2H)，7.83(d，1H)，8.44(d，1H)；MSm/z：550(M+1)

                        实施例516

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酰胺

    按照实施例514的步骤制备标题化合物，除了用溴乙酰胺代替溴乙酸甲酯。层析后得到58mg标题化合物(52％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.5(br s，6H)，0.78-2.90(m，10H)，4.35(s，1H)，5.22(br s，2H)，5.74(br s，1H)，6.11(br s，1H)，6.55(br s，1H)，6.82(m，3H)，7.33(d，3H)，7.25(d，2H)，7.65(d，1H)，8.55(d，1H)；MS m/z：549(M+1)

                        实施例517

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-11H-10-恶-1-氮杂-

      二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    将(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸甲酯(52mg，0.0923mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中。将得到的溶液冷却至冰浴温度，逐滴加入甲基溴化镁(0.369mmol，264μl的1.4M的甲苯/四氢呋喃溶液)。将反应在冰浴温度搅拌4小时，然后升温至室温过夜。真空浓缩除去四氢呋喃。得到的固体溶于乙酸乙酯(10ml)，用饱和氯化铵(10ml)洗涤。乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。将粗的油状物通过硅胶层析(亚甲基氯到亚甲基氯中10％甲醇梯度)纯化得到标题化合物的白色固体(40mg，77％)。

    1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(d，6H)，1.34(s，6H)，1.62，(br s，2H)，2.24(m，9H)，3.78(s，2H)，6.82(m，3H)，7.22-7.41(m，7H)，7.62(d，1H)，8.52(d，1H)；MS m/z：564(M+1)

                    实施例518

    3-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-

    基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]

             环庚烯-7-基)丙烷-1，2-二醇

    将1-[3-(烯丙基-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉)-丙基]-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(0.044g，0.08mmol)溶于THF(2ml)/H2O(0.5ml)，冷却至0℃。向溶液中加入OsO4(1.07ml-2.5％OsO4的叔丁醇溶液)，在室温搅拌4h。将反应用饱和亚硫酸氢钠稀释，用Mg2SO4干燥除去有机相，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到7.5％甲醇/92.5％亚甲基氯到15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.025g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.74(ss 3H)，0.87(s，3H)，1.22(d，1H)，1.41(s，1H)，1.44(d，1H)，2.26-2.77(m，9H)，3.53(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.93(s，1H)，5.30(bs，2H)，6.14(t，1H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.16(s，1H)，7.27(d，3H)，7.37(d，2H)，7.58(d，1H)，8.48(dd，1H).ESI-MS m/z：515(M+1).保留时间1.72.

                          实施例519

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-

           恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5mmol)和4-溴氯苯(0.77g，4mmol)的溶液中加入叔丁氧钠(0.96g，10mmol)，亚苄基丙酮钯(II)(Pd2DBA3，0.09g，0.1mmol)和BINAP(0.19g，0.3mmol)。将悬液在120℃搅拌10小时。反应用硅藻土过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶层析(己烷→乙酸乙酯)纯化得到0.84g(68％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，m)，1.74(9H，s)，3.10(3H，m)，3.30(1H，m)，3.80(2H，m)，4.10(1H，brs)，6.85(2H，d)，7.20(2H，d).

    步骤2：1-(4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪

    将4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.83g，0.68mmol)溶于HCl/二恶烷(4M，8ml)中，在室温搅拌2h。然后将混合物真空蒸发，用氢氧化钠水溶液(1M，50ml)碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。蒸发除去有机层，将粗的残余物用于下一步反应，(0.56g，棕色油状物)。

    步骤3：2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    将2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.24g，0.64mmol)的异丙醇(5ml)溶液用1-(4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪(0.25g，1.2mmol)和催化性碘化钾处理。将溶液在80℃搅拌5小时，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到0.22g(69％)的标题化合物，1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，m)，1.60(6H，s)，2.20-2.70(8H，m)，3.10(2H，m)，3.75(1H，m)，5.30(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.87(4H，d)，7.18-7.32(3H，m)，7.45(1H，s)，7.70(1H，d)，8.55(1H，d).

    ESI-MS m/z：504[M+1].

    游离碱基用甲酸/甲醇转换成甲酸盐。CHN passed，0.4甲酸。

                        实施例520

    2-(5-{3-[6-氯-1，2-二氢-2-氧代-螺[4H-3，1-苯并恶嗪

    -4，4’-哌啶]-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-

            二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    将6-氯-1，2-二氢-2-氧-螺[4H-3，1-苯并恶嗪-4，4’-哌啶](按照Bock，et al.GB2355465的方法制备，0.25g，0.7mmol)的异丙醇(5ml)溶液用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇(0.19g，0.50mmol)和催化性碘化钾处理。将溶液在80℃搅拌5小时，真空蒸发。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到0.029g(10％)标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ：1.50(3H，s)，2.18(2H，brs)，2.95-3.2(6H，m)，5.30(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.79(1H，m)，6.92(1H，m)，7.12(1H，m)，7.38(2H，m)，7.48(2H，m)，7.81(2H，m)，8.31(1H，m)，8.55(1H，d).

    ESI-MS m/z：546[M+1].

                          实施例521

    2-(5-{3-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-

          恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：1-苄基-4-甲基-哌啶-4-醇

    将1-苄基-4-哌啶酮(4.9ml，26.5mmol)的无水二乙醚(50ml)溶液冷却至-78℃，用甲基锂(1.4M，21ml，29mmol)处理。将混合物在-78℃搅拌2.5小时，然后用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。混合的有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(CH2Cl2→90∶10∶1CH2Cl2/甲烷/NH4OH)纯化得到4.5g(83％)标题化合物，ESI-MS m/z：206[M+1].

    步骤2：1-苄基-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶

    将1-苄基-4-甲基-哌啶-4-醇(4.5g，22mmol)的氯苯(60ml)溶液用无水AlCl3(15g，110mmol)处理。将此化合物回流搅拌3小时，然后投入冰(250g)淬灭，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。混合的有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(CH2Cl2→90∶10 CH2Cl2/甲烷)纯化得到0.59g(10％)标题化合物，ESI-MS m/z：300[M+1].

    步骤3：4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶

    将1-苄基-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶(0.59g，1.95mmol)的1，2-二氯甲烷(10ml)溶液用氯甲酸1-氯乙酯(0.28ml，2.6mmol)处理。将混合物回流搅拌12小时，然后真空蒸发。将残余物再溶解于甲醇(10ml)，加热回流1小时，然后真空蒸发。得到的棕色固体(盐酸盐)用乙酸乙酯洗涤，然后用乙酸乙酯/氢氧化钠碱化，得到0.30g(72％)标题化合物，ESI-MS m/z：246[M+1].

    步骤4：2-(5-{3-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    将4-(2-氯-苯基)-4-甲基-哌啶(0.29g，1.38mmol)的异丙醇(5ml)溶液用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇(0.19g，0.50mmol)和催化性碘化钾处理。将溶液在80℃搅拌12小时，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到0.062g(25％)标题化合物，1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，s)，1.58(6H，s)，1.78(2H，m)，1.90(1H，m)，2.10(2H，m)，2.40(8H，m)，5.30(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.79(1H，m)，6.92(1H，m)，7.19-7.39(6H，m)，7.42(1H，m)，7.55(1H，m)，8.55(1H，d).

    ESI-MS m/z：503[M+1].

                          实施例522

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-11H-10-恶-1-氮杂-

         二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    步骤1：(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸甲酯

    将(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(0.14g，0.28mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液用氢化钠(60％溶于矿物油，0.016g，0.4mmol)和溴乙酸甲酯(0.038ml，0.4mmol)处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后用盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。混合的有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到0.07g(50％)标题化合物，ESI-MS m/z：549[M+1].

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3-甲基-哌啶-4-醇

    将(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基氧)-乙酸甲酯(0.07g，0.13mmol)的THF(3ml)溶液用甲基溴化镁(3M，0.15ml，0.45mmol)处理。将溶液在室温搅拌2小时。残余物水溶液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，混合的有机层真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到0.038g(50％)标题化合物，1H-NMR(CDCl3)δ：0.6(3H，s)，1.37(6H，s)，1.66(2H，m)，1.99-2.80(9H，m)，3.78(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.79-6.89(3H，m)，6.92(1H，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.55(1H，m)，8.55(1H，d).

    ESI-MS m/z：549[M+1].

                          实施例523

    4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧-11H-10-恶-1-氮

        杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    步骤1：1-[5-(3-溴-亚丙基)-1-氧-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮

    将1-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(1.5g，4.2mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液用m-氯过苯甲酸(77％，1.2g，5.0mmol)处理。将混合物在室温搅拌12小时，然后用盐水溶液淬灭，用CH2Cl2(3×30ml)萃取。混合的有机相用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的棕色泡沫，1.5g(95％)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：374[M+1].

    步骤2：1-[5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-1-氧-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-乙酮

    将1-[5-(3-溴-亚丙基)-1-氧-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(1.4g，3.8mmol)的乙腈/水(12ml/3ml)溶液用4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-基(1.0g，4.2mmol)和碳酸钾(1.1g，7.6mmol)处理。将悬液在室温搅拌72小时，真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到1.2g(58％)标题化合物，ESI-MS m/z：533[M+1].

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-3，3-二甲基-哌啶-4-醇

    将1-[5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-1-氧-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-乙酮(0.43g，0.81mmol)的THF(3ml)溶液用甲基溴化镁(1.4M，0.74ml，1.0mmol)处理。溶液在室温搅拌48小时，用盐水溶液淬灭。残余水溶液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。混合的有机相真空蒸发。残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯→87∶10∶3 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化得到0.10g(25％)标题化合物，1H-NMR(CDCl3)δ：0.6(3H，s)，0.9(3H，s)，1.55(6H，s)，1.99-2.80(10H，m)，5.30(2H，brs)，6.18(1H，br)，6.89(1H，m)，7.25-7.45(7H，m)，7.50(1H，m)，8.55(1H，d).

    ESI-MS m/z：549[M+1].

                         实施例524

    (R)-2-[5-(3-{3-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    在0℃将(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(7.85g，42.1mmol)溶于亚甲基氯中，加入三乙胺(11.72ml，84.3mmol)和氯甲酸乙酯(8.06ml，84.3mmol)。将溶液升温至室温，搅拌30分钟，将反应用NaHCO3洗涤。将有机相混合，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过Isco快速系统(70％己烷/30％乙酸乙酯)纯化得到酯(7.73g，71％)。

    第2部分：

    将(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羧酸乙酯(7.73g，29.9mmol)溶于4M HCl/二恶烷。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，混合物无需进一步纯化为盐酸盐即可用于下一步反应。

    第3部分：

    将(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸乙酯和乙醛(1.76ml，31.43mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(9.54g，45mmol)在含有乙酸的二氯甲烷(200ml)(1％)中混合，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将反应真空浓缩。残余物直接用于下一步反应(4.0g，72％)。

    第4部分：

    将(R)-3-乙胺基-吡咯烷-1-羧酸乙酯(1.00g，5.4mmol)溶于乙腈(100ml)，加入碳酸钾(3.7g，27mmol)，KI(0.050mg)和1-溴乙基-4-氯-苯(1.1g，5.4mmol)。将溶液加热到60℃达20小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过Isco快速系统(75％己烷/25％乙酸乙酯)纯化得到偶联产物(0.410g，25％)。

    第5部分：

    将(R)-3-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯(4.00g，1.29mmol)溶于15ml乙醇，加入氢氧化钾(1.5g，26.7mmol)的水(8ml)溶液。将溶液加热回流14小时，真空除去乙醇。残余物在水和亚甲基氯之间分配。除去有机相，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将反应真空浓缩(0.253g，82％)。

    第6部分

    向(R)-(4-氯-苄基)-乙基-吡咯烷-3-基-胺(0.253g，1.06mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.225g，2.1mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.224g，0.6mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.100g，31％)。1H-NMR(MeOD)：δ0.94(t，3H)，1.40(s，6H)，1.88-201(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.42-2.67(m，4H)，3.03-3.36(m，7H)，3.56(d，1H)，3.72(d，1H)，5.16(bs，2H)，6.03(t，1H)，6.77(d，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.38-7.47(m，2H)，7.69(d，1H)，8.30(s，1H)，8.37(dd，1H).ESI-MS m/z：534(M+1).保留时间1.22.

                        实施例525

    (R)-2-[5-(3-{3-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙

    基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇

    第1部分

    将(R)-3-乙胺基-吡咯烷-1-羧酸乙酯(2.0g，10.8mmol)和1-溴-4-氯-苯(2.06g，10.8mmol)与叔丁氧钠(1.45g，15.12mmol)，Pd2(dba)3(0.195g，0.21mmol)和BINAP(0.13g，0.21mmol)一起溶于甲苯中。将溶液加热至100℃达2天，然后过滤并将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷)纯化得到产物(0.536g，17％)。

    第2部分：

    将(R)-3-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯(0.536g，1.8mmol)溶于15ml乙醇，加入氢氧化钾(2.05g，36.2mmol)的水(8ml)溶液。将溶液加热回流14小时，真空除去乙醇。残余物在水和亚甲基氯之间分配。除去有机相，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将反应真空浓缩(0.273g，67％)。

    第3部分：

    向(R)-(4-氯-苯基)-乙基-吡咯烷-3-基-胺(0.270g，1.2mmol)的异丙醇溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.20g，1.7mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.180g，0.48mmol)处理，经1h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌14h。将反应真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.180g，72％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(t，3H)，1.54(s，6H)，1.68-1.92(m，2H)，2.08-2.25(m，1H)，2.36-2.92(m，7H)，3.26(q，2H)，32.8(t，1H)，5.29(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.74(d，2H)，6.82(d，1H)，7.08(d，2H)，71.3-7.31(m，2H)，7.44(s，1H)，7.52(d，1H)，8.48(dd，1H).ESI-MS m/z：520(M+1).保留时间2.01.

                       实施例526

    (R)-2-{5-[3-(3-{[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-甲基}-吡

     咯烷-1-基)-亚丙基]5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯

           并[a，d]环庚烯-7-基}-丙烷-2-醇

    第1部分：

    在0℃将(R)-3-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸乙酯(0.385g，1.92mmol)和1-溴甲基-4-氯-苯(0.395g，1.92mmol)溶于乙腈(10ml)，加入三乙胺(0.793ml，5.76mmol)。将溶液升温至室温并搅拌过夜。将反应浓缩，并在1N NaOH之间分配，用CH2Cl2(3x)萃取。收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过Isco快速系统(20％己烷/80％乙酸乙酯)纯化得到产物(0.35g，57％)。

    第2部分：

    将(R)-3-[(4-氯-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯(0.35g，0.1mmol)和乙醛(0.15，0.15mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，0.15mmol)在含有乙酸的二氯甲烷(15ml)(1％)中混合，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将反应真空浓缩。残余物直接用于下一步反应(0.34g，100％)。

    第3部分：

    将3-{[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.34g，0.98mmol)溶于4M HCl/二恶烷。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    第4部分：

    向(R)-(4-氯-苄基)-乙基-吡咯烷-3-基甲基-胺的乙腈/水(8∶2)(10ml)溶液中加入K2CO3(0.54g，3.9mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.368g，0.98mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过Isco快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯/氢氧化铵)纯化得到标题化合物(0.110g，33％)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.37(m，1H)，1.48(s，6H)，1.76-2.15(m，4H)，2.22-2.68(m，10H)，3.41(d，1H)，3.52(d，1H)，5.28(bs，2H)，6.11(t，1H)，6.82(d，1H)，7.14-7.32(m，6H)，7.48(s，1H)，7.54(d，1H)，8.51(dd，1H).ESI-MS m/z：548(M+1)，保留时间1.02.

                           实施例527

    (R)-5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-

            二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸

    第1部分：

    向(R)-(4-氯-苄基)-乙基-吡咯烷-3-基-胺(0.43g，1.8mmol)的乙腈/水(8∶2)溶液中加入K2CO3(0.99g，7.2mmol)和1-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(0.65g，1.8mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过Isco快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯/氢氧化铵)纯化得到酮三环(0.683g，73％)。1H-NMR(MeOD)：δ0.96(t.3H)，1.39(dd，1H)，1.48(dd，1H)，1.84(s，1H)，1.81(m，1H)，1.94(m，1H)，2.33-2.47(m，2H)，2.53(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，2.68-2.86(m，4H)，5.42(bs，2H)，6.24(t，1H)，6.81(d，1H)，7.17-7.32(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.77(t，2H)，7.96(s，1H)，8.48(d，1H).ESI-MS m/z：517(M+1)，保留时间2.61.

    第2部分：

    在10℃将溴(0.13ml，2.5mmol)逐滴加入NaOH(0.332g，8.3mmol)的水(3ml)溶液中。将溶液冷却到0℃，将(R)-1-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-乙酮(0.43g，0.83mmol)的二恶烷(8ml)溶液逐滴加入溶液中。将反应升温到室温，搅拌3小时。将反应真空蒸发，用HPLC纯化。1H-NMR(MeOD)：δ0.96(t.3H)，1.37(m，1H)，1.48(m，1H)，1.95(s，1H)，1.94(m，1H)，2.10(m，1H)，2.42-2.63(m，3H)，2.90(t，1H)，2.97-3.23(m，3H)，5.82(bs，2H)，6.26(t，1H)，6.65(d，1H)，7.13-7.31(m，4H)，7.39(t，1H)，7.61(d，1H)，7.67(d，1H)，7.86(s，1H)，8.37(d，1H).ESI-MS m/z：519(M+1)，保留时间1.91.

                          实施例528

    2-{5-[3-(3-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-吡咯烷-1-基)-亚丙

    基]5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基}-丙烷-2-醇

    第1部分：

    向3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.300g，1.37mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入K2CO3(0.567g，4.11mmol)和1-(2-溴-乙基)-4-氯-苯(0.30g，1.37mmol)。将溶液加热至60℃达2天，然后浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过Isco快速层析(60％乙酸乙酯/40％己烷)纯化得到中间产物化合物(0.263g，59％)。

    第2部分：

    将(R)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙胺基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.263g，0.81mmol)和乙醛(0.068ml，1.2mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.2mmol)在含有乙酸的二氯甲烷(1％)中混合，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将反应真空浓缩。残余物直接用于下一步反应(0.24g，85％)。

    第3部分：

    将(R)-3-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.242g)溶于4M HCl/二恶烷。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    第4部分：

    向(R)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙基-吡咯烷-3-基-胺(0.100g，0.39mmol)的乙腈/水(8∶2)(10ml)溶液中加入K2CO3(0.837g，6.06mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.100g，0.26mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过Isco快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯/氢氧化铵)纯化得到标题化合物(0.048g，33％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.06(t，3H)，1.52(s，6H)，1.58(m，1H)，2.10(m，1H)，2.20-2.78(m，13H)，3.30(m，1H)，5.28(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.80(d，1H)，7.06(d，2H)，7.14-7.30(m，4H)，7.46(s，1H)，7.52(d，1H)，8.52(dd，1H).ESI-MS m/z：548(M+1)，保留时间1.35.

                          实施例529

    (S)-2-(5-{3-[3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-

             恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基}-丙烷-2-醇

    向(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.67mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(0.128g，3.2mmol)(60％分散于油中)。将得到的溶液搅拌5分钟，加入1-溴甲基-4-氯-苯(0.658g，3.2mmol)的THF(5ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜。反应用水淬灭，用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机相，用Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过Isco快速层析(15％乙酸乙酯/85％己烷)纯化得到中间产物化合物(0.48g，58％)。

    第2部分：

    将(S)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.48g)溶于4MHCl/二恶烷。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    第3部分：

    向(S)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷(0.38g，1.54mmol)的乙腈/水(8∶2)(10ml)溶液中加入K2CO3(0.85g，6.15mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.575g，1.54mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Isco快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯/氢氧化铵)纯化得到标题化合物(0.112g，14％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.54(s，6H)，1.81(m，1H)，1.94-2.12(m，2H)，2.31(t，3H)，2.48-2.72(m，4H)，4.10(m，1H)，4.38(q，2H)，5.28(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.84(d，1H)，7.16-7.30(m，6H)，7.48(s，1H0，7.56(d，1H)，8.52(dd，1H).ESI-MS m/z：507(M+1)，保留时间1.56.

                           实施例530

    1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚

            烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-羧酸4-氯-苄胺

    3-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向二叔丁基碳酸氢酯(1.86g，8.5mmol)的二恶烷(100ml)溶液中加入3-吡咯烷羧酸(1.0g，8.5mmol)和1N NaOH(5ml)。将溶液在室温搅拌12小时。将反应浓缩，在EtOAc/1N HCl之间分配。将反应用1N HCl淬灭，用EtOAc(3x)萃取，收集有机层，用Mg2SO4干燥，并真空蒸发。残余物直接用于下一步反应。

    步骤2

    将吡咯烷-1，3-二羧酸(1.59g，7.3mmol)溶解于CH2Cl2中，加入EDCI(2.53g，13.2mmol)，HOBt(1.48g，10.9mmol)和4-氯苄胺(0.97ml，8.05mmol)。将溶液在室温搅拌10小时，然后用1N NaOH(1x)，1N HCl(1x)和盐水(1x)洗涤。有机层用Mg2SO4干燥，并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷)纯化得到标题化合物(1.50g，62％)。

    1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(s，9H)，2.07(m，2H)，2.85(pentet，1H)，3.30(q，1H)，3.49(q，1H)，3.55(q，2H)，4.38(d，2H)，6.16(bs，1H)，7.17(d，2H)，7.27(d，2H).

    将3-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.707g，2.07mmol)溶解于4M HCl/二恶烷(5ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    向盐酸吡咯烷-3-羧酸4-氯-苄胺(0.2g，0.83mmol)的乙腈/水(8∶2)(8ml)溶液中加入K2CO3(0.476g，3.4mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.282g，0.83mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.240g，60％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.54(s，6H)，1.93(m，1H)，2.12(m，2H)，2.29-2.82(m，10H)，4.26(bs，2H)，5.26(BS，1h)，6.05(t，1H)，6.79(d，1H)，7.03(d，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.42(s，1H)，7.51(d，1H)，8.46(d，1H).ESI_MS m/z：532.05(M+1)，保留时间1.68.

                          实施例531

    1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚

          烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-羧酸(4-氯-苯基)-乙基-胺

    3-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基)]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向二叔丁基碳酸氢酯(1.86g，8.5mmol)的二恶烷(100ml)溶液中加入3-吡咯烷羧酸(1.0g，8.5mmol)和1N NaOH(5ml)。将溶液在室温搅拌12小时。将反应浓缩，在EtOAc/1N HCl之间分配。将反应用1N HCl淬灭，用EtOAc(3X)萃取，收集有机层，用Mg2SO4干燥，并真空蒸发。残余物直接用于下一步反应。

    步骤2：

    将吡咯烷-1，3-二羧酸(0.300g，1.4mmol)溶解于CH2Cl2中，加入EDCI(0.477g，2.4mmol)，HOBt(0.280g，2.1mmol)和N-乙基-4-氯苯胺(0.236g，1.5mmol)。将溶液在室温搅拌24小时，然后用1N NaOH(1x)，1N HCl(1x)和盐水(1x)洗涤。有机层用Mg2SO4干燥，并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(30％乙酸乙酯/70％己烷到40％乙酸乙酯/60％己烷)纯化得到标题化合物(0.040g，8％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(t，3H)，1.41(s，9H)，1.78(m，1H)，2.13(m，1H)，2.76(pentet，1H)，3.10(q，1H)，3.36(pentet，2H)，3.50(t，1H)，3.73(m，2H)，7.09(d，2H)，7.42(d，2H).

    将3-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基)]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.040g，0.1mmol)溶解于4M HCl/二恶烷(2ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    向盐酸吡咯烷-3-羧酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(0.033g，0.11mmol)的乙腈/水(8∶2)(2ml)溶液中加入K2CO3(0.125g，0.89mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.042g，0.11mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(21/2％甲醇/97 1/2％亚甲基氯到5％甲醇/95％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.028g，46％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.07(t，3H)，1.55(6H，s)，1.62(m，1H)，1.99(m，3H)，2.30(pentet，3H)，2.47-2.77(m，5H)，3.68(m，2H)，5.26(m，1H)，6.09(t，1H0，6.79(d，1H)，7.03(d，2H)，7.24(m，2H)，7.37(d，2H)，7.42(s，1H)，7.52(d，1H)，8.47(d，1H).ESI-MS m/z：546.04(M+1)，保留时间1.44.

                            实施例532

    (R)-2-(5-{3-[3-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯啉-1-基]-亚丙基-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基-丙烷-2-醇

    (R)-3-(5-氯-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将纯的4-氯邻苯二甲酸一钠(2.00g，8.9mmol)和PCl5(5.61g，26.9mmol)加入烧瓶中，加热至180℃(注意初始的酸和PCl5的混合物具有强烈放热效果)。将混合物加热3小时，然后将悬液用甲苯稀释并过滤。将反应浓缩，无需进一步纯化即可使用。

    第2部分：

    将(R)-4-氯邻苯二甲酰氯(0.556g，2.3mmol)和(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷(0.400g，2.1mmol)溶于21ml吡啶中，加热到80℃达2.5小时。将溶液用水稀释，用EtOAc萃取。收集有机层，用1N HCl，1N NaOH，盐水洗涤，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％乙酸乙酯/90％己烷到20％乙酸乙酯/80％己烷)纯化得到标题化合物(0.200g，26％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(s，9H)，2.12(m，1H)，2.59(pentet，1H)，3.38(quartet，1H)，3.71(m，3H)，4.83(pentet，1H)，7.69(d，1H).7.77(d，1H)，7.80(s，1H).ESI-MSm/z：351(M+1)，保留时间2.73.

    (R)-3-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将(R)-3-(5-氯-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.57mmol)溶于乙醚，冷却至0℃，逐滴加入LiAlH4(2.85ml，2.8mmol)，然后加入AlCl3(0.380g，2.8mmol)。将溶液在0℃搅拌1.5小时，用水缓慢淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x)。收集有机相，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，无需进一步纯化即可得到标题化合物(0.076g，41％)。ESI-MS m/z：323(M+1)，保留时间1.27.

    将(R)-3-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.076g，0.23mmol)溶解于4M HCl/二恶烷(2ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    步骤2：

    向盐酸(R)-5-氯-2-吡咯啉-3-基-2，3-二氢-1H-异吲哚(0.052g，0.23mmol)的乙腈/水(8∶2)(2ml)溶液中加入K2CO3(0.215g，1.5mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.079g，0.21mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯到15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.055g，55％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，9H)，1.77(m，1H)，2.02(m，2H)，2.37(pentet，3H)，2.42-2.64(m，4H)，2.81(t，1H)，3.17(pentet，1H)，3.43(s，3H)，3.84(s，4H)，5.26(bs，2H)，6.11(t，1H)，6.79(d，1H)，7.08-7.28(m，5H)，7.43(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(d，1H).ESI-MS m/z：516.02(M+1)，保留时间1.26.

                           实施例533

    (R)-1-(4-氯-苄基)-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-

          氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)脲

    (R)-1-(4-氯-苄基)-1-吡咯烷-3-基-脲

    将(R)-3-(4-氯-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.690g，2.2mmol)与几滴异丙醇一起溶于CH2Cl2中，加入三甲基甲硅烷氰酸酯(0.365ml，2.6mmol)。将溶液在室温搅拌12小时，将反应浓缩，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：354(M+1)，保留时间2.15.

    第2部分：

    将(R)-3-[1(4-氯-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.84mmol)溶解于4M HCl/二恶烷(2ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    向(R)-1-(4-氯-苄基)-1-吡咯烷-3-基-脲(0.200g，0.78mmol)的乙腈/水(8∶2)(8ml)溶液中加入K2CO3(0.449g，3.2mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.267g，0.71mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.231g，60％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，6H)，1.88(pentet，1H)，2.01-2.28(m，5H)，2.53(pentet，6H)，3.12(t，1H)，3.14(t，1H)，3.83(q，1H)，4.37(s，1H)，4.53(s，2H)，5.28(bs，2H)，6.18(t，1H)，6.78(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.18-7.27(m，4H)，7.49(d，1H)，7.51(s，1H)，8.47(dd，1H).ESI-MS m/z：547.06(M+1)，保留时间1.65.

                        实施例534

      (R)-8-氯-4-(1-(1-{3[7-(-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-

      恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-

        基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-2-酮

    步骤1：3-(4-氯-2-硝基-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4-氯-2-硝基-苯甲醛(1.98g，10.7mmol)，将得到的溶液加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入NaBH4(629mg，10mmol)。1小时后，将反应溶液用饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩得到油状粗产物。粗产物无需进一步纯化即可用于后续反应。LCMS(保留时间＝1.28，ES+；356)

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(4-氯-2-硝基-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.8g，10.7mmol)的DMF(40ml)溶液中加入溴-乙酸甲酯(1.01ml，10.7mmol)和K2CO3(1.48g，10.7mmol)。将得到的悬液在70℃搅拌过夜。将反应混合物用水和二乙醚稀释。有机萃取物用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩得到所需的油状产物。粗产物通过SiO2纯化，浓缩得到所需的油状产物(2g，44％)。LCMS(保留时间＝3.03，ES+428)

    步骤3：3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.04g，2.4mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％Pd/C。在室温在大气压下使反应溶液进行氢解作用，1.5小时后得到所需产物。将反应混合物通过片状硅藻土过滤并浓缩。将粗产物(662mg，1.7mmol)溶解于DMF(5ml)中，在其中加入60％NaH(100mg，2.5mmol)。将得到的溶液在rt搅拌过夜。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过SiO2纯化得到所需产物。LCMS(保留时间＝1.89，ES+；310)

    (R)-3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.210g，0.57mmol)溶于4M HCl/二恶烷(5.7ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    步骤2：

    向(R)-8-氯-4-吡咯啉-3-基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-2-酮(0.198g，0.58mmol)的乙腈/水(8∶2)(5.8ml)溶液中加入K2CO3(0.655g，4.6mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.183g，0.48mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯到15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.077g，28％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，6H)，1.74(septet，1H)，2.01(sextet，1H)，2.32-2.60(m，6H)，2.76(t，1H)，3.26(pentet，1H)，3.43(d，1H)，3.46(s，2H)，3.74(s，2H)，5.27(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.78(d，1H)，6.96(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.44(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.49(s，1H).ESI-MS m/z：559(M+1)，保留时间1.24.

                             实施例535

    (R)-8-氯-1-乙基-4-(1-{3[7-(-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基)-吡咯烷-3-基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-2-酮

    (R)-8-氯-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将(R)-3-(8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.258g，0.70mmol)溶于THF(7ml)并冷却至0℃。将溶液中加入NaH(0.042g，1.0mmol)，搅拌15分钟，然后加入碘乙烷(0.085ml，1.0mmol)。将溶液缓慢升温至室温，在室温搅拌14小时。将反应用水淬灭，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(75％乙酸乙酯/25％乙酸乙酯到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.130g，47％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.43(s，9H)，1.75(sextet，1H)，2.18(pentet，1H)，3.05-3.9(m，1H)，7.20(m，3H).ESI-MS m/z：394(M+1)，保留时间2.25.

    将(R)-8-氯-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.130g，0.32mmol)溶于4M HCl/二恶烷(3.2ml)中。将溶液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，无需纯化为盐酸盐，混合物即可用于下一步反应。

    步骤2：

    向(R)-8-氯-1-乙基-4-吡咯烷-3-基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]氮杂庚英-2-酮(0.121g，0.32mmol)的乙腈/水(8∶2)(3.2ml)溶液中加入K2CO3(0.368g，2.6mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.102g，0.27mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(5％甲醇/95％亚甲基氯到10％甲醇/90％亚甲基氯到15％甲醇/85％亚甲基氯)纯化得到标题化合物(0.033g，21％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H)，1.55(s，6H)，1.73(septet，1H)，2.08(m，1H)，2.34(pentet，2H)，2.43-2.61(m，4H)，2.85(t，1H)，2.92(d，1H)，3.10(q，1H)，3.22(m，1H)，3.52(q，2H)，3.91(septet，2H)，5.29(bs，2H)，6.12(t，1H)，6.79(dd，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.44(s，1H)，7.56(d，1H)，8.47(d，1H).ESI-MS m/z：587(M+1)，保留时间1.37.

                        实施例536

    [(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

      苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酸甲酯

    步骤1：3-(4-氯-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4-氯-苯甲醛(1.5g，10.7mmol)，将得到的溶液加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入NaBH4(629mg，10mmol)。1小时后，将反应溶液用饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩得到油状粗产物。粗产物无需进一步纯化即可用于后续反应。

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(4-氯-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.3g，10.7mmol)的DMF(40ml)溶液中加入溴-乙酸甲酯(1.01ml，10.7mmol)和K2CO3(1.48g，10.7mmol)。将得到的悬液在70℃搅拌过夜。将反应混合物用水和二乙醚稀释。有机萃取物用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩得到所需的油状产物。粗产物通过SiO2纯化，浓缩得到所需的油状产物(3.5g，87％)。LCMS(保留时间＝2.96，ES+383)

    步骤3：[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙酸甲酯

    将3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.5g，9.1mmol)溶于4N HCl的二恶烷溶液(60ml)中。将得到的溶液在室温搅拌2小时然后浓缩，得到所需的产物的白色固体。LCMS(保留时间＝1.26，ES+283)

    步骤4：[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酸甲酯

    向[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙酸甲酯(188mg，0.67mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(186μl，1.6mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，经0.5小时分次加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(149mg，0.4mmol)。将反应混合物加热过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将产物通过SiO2纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺95∶4.5∶0.4)，分离薄膜状物质。LCMS(保留时间＝1.84，ES+；576)；1H-NMR(CD3OD)：δ8.46(1H，d)，7.76(1H，d)，7.45(2H，m)，7.23(5H，m)，6.74(1H，d)，6.15(1H，m)，3.72(2H，m)，3.60(4H，s)，3.30(6H，m)，2.78(4H，m)，2.42(2H，m)，2.05(1H，m)，1.82(1H，m)，1.50(6H，s).

                           实施例537

    [(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

         苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酸

    步骤1：[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酸

    向[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酸甲酯(116mg，0.2mmol)的THF∶H2O(4∶1，总体积10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(17mg，0.4mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h。将反应溶液用1N HCl淬灭，用乙醚萃取，用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩。通过滤纸过滤并再次浓缩得到终产物。该产物无需再进一步纯化。LCMS(保留时间＝1.72，ES+562)；LCMS(保留时间＝1.72，ES+562)；1H-NMR(CDCl3)：δ8.48(1H，d)，7.78(1H，d)，7.48(2H，m)，7.31(5H，m)，6.76(1H，d)，6.15(1H，t)，3.85(2H，dd)，3.60(2H，m)，3.30(7H，m)，3.24(1H，s)，3.18(1H，m)，3.06(1H，m)，2.58(1H，m)，2.48(1H，t)，2.06(2H，m)，1.50(6H，s).

                             实施例538

    2-(5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶

            -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向1-(3，4-二氢-苯基)-哌嗪(0.14g，0.601mmol)的异丙醇(6.0ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(95μl，0.802mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.37g，1.0mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌18h。将反应真空浓缩，然后通过硅胶快速层析(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)纯化得到标题化合物的白色固体(0.15g，69％)。

    1H-NMR(MeOD)：δ1.55(6H，s)，2.32-2.65(8H，m)，3.15-3.25(4H，m)，5.30(2H，br s)，6.20(1H，t)，6.82(1H，dd)，7.23-7.55(5H，m)，7.59(1H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：524(M+1)，UV保留时间：1.66分钟.

                         实施例539

    2-(5-{3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-

          恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    将2-溴-5-氯甲苯(0.82g，4mmol)和叔丁基1-哌嗪羧酸酯(0.89g，2.32mmol)加入到三叔丁基膦(0.033g，4mmol％)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.075g，2.0mmol％)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)的甲苯溶液中，加热至80℃过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，粗产物通过硅胶(20％乙酸乙酯/己烷到50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化得到标题化合物，产率为20％。ESI-MS m/z：311(M+1)，UV保留时间：3.49分钟。

    步骤2：1-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪

    将4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.26g，0.837mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：211(M+1)，UV保留时间：1.25分钟。

    步骤3：2-(5-{3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向1-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(0.13g，0.6mmol)的异丙醇(6.0ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(95μl，0.802mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)处理，经2h分次加入。然后将溶液在80℃再搅拌12h。将反应真空浓缩，然后通过硅胶快速层析(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)纯化得到标题化合物的白色固体(0.11g，54％)。1H-NMR(DMSO)δ：1.45(6H，s)，2.30-2.45(8H，m)，2.75-2.85(4H，m)，3.30(3H，d)，5.30(2H，brs，6.20(1H，t)，6.75(1H，d)，7.00-7.47(6H，m)，7.80(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：504(M+1)，UV保留时间：1.65分钟.

                          实施例540

    5-氯-2-(4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并

            [a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基腈

    步骤1：4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向2-哌嗪-1-基-苯基腈(1.1g，5.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(3.1ml，17.62mmol)，然后加入二叔丁基碳酸氢酯(1.28g，5.87mmol)，将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相层用乙酸乙酯反萃取两次。混合有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物通过短的硅胶塞用己烷/乙酸乙酯纯化(50％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.12-3.16(4H，m)，3.61-3.65(4H，m)，6.90-7.05(2H，m)，7.47-7.70(2H，m).ESI-MSm/z：288(M+1).UV保留时间：2.75分钟.

    步骤2：4-(4-氯-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.1g，24.72mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.96g，29.66mmol)，将得到的混合物缓慢加热到80℃，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液兑取。将水相层用二氯甲烷反萃取两次。混合有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过短硅胶塞纯化，用己烷/乙醚(10％)到己烷/乙醚(40％)梯度洗脱得到对氯异构体，产率为50％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.10-3.38(4H，m)，3.60-3.70(4H，m)，6.85-7.18(1H，m)，7.40-7.60(2H，m).ESI-MS m/z：322(M+1)，UV保留时间：3.07分钟.

    步骤3：5-氯-哌嗪-1-基-苯基腈

    将4-(4-氯-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.32g，1mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。

    ESI-MS m/z：222(M+1)，UV保留时间：1.05分钟。

    步骤4：5-氯-2-(4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基腈

    向5-氯-哌嗪-1-基-苯基腈(0.22g，1mmol)的异丙醇溶液(8ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.16ml，1.33mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.26g，0.67mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶快速层析纯化(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)得到标题化合物(0.11g，54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(6H，s)，2.30-2.58(8H，m)，3.00-3.15(4H，m)，5.20(1H，br s)，6.18(1H，t)，6.70(1H，dd)，7.18-7.84(7H，m)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：515(M+1)，UV保留时间：1.75分钟.

                            实施例541

    5-氯-2-(4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并

         [a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯

    步骤1：4-(2-羧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向4-(4-氯-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.86mmol)的甲醇(4.0ml)溶液中加入1.0N NaOH(4.0ml，4.0mmol)，将得到的混合物在80℃加热回流36小时。在反应混合物中再加入1.0N NaOH(2.0ml，2.0mmol)，再回流18小时。将反应混合物浓缩，用1.0N HCl酸化至pH4.0-5.0，用氯仿萃取(5X)。将混合的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥过夜。产物含有大约20％酰胺，在下一步中进行酯化作用后分离。ESI-MS m/z：341(M+1)，UV保留时间：2.33分钟。

    步骤2：4-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向4-(2-羧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.64g，1.88mmol)在甲苯∶甲醇(9∶1)的溶液中加入三甲基甲硅烷重氮甲烷(2.0M在己烷中)(1.05ml，2.07mmol)，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，通过己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(50％)梯度洗脱纯化。1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.90-3.00(4H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.90(3H，s)，6.90-7.00(1H，d)，7.35-7.45(1H，dd)，7.80(1H，d).ESI-MS m/z：355(M+1)，UV保留时间：3.11分钟.

    步骤3：5-氯-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯

    将4-(4-氯-2-甲氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.32g，0.92mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：255(M+1)，UV保留时间：1.14分钟。

    步骤4：5-氯-2-(4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯

    向5-氯-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(0.23g，0.916mmol)的异丙醇溶液(8.0ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.16ml，1.33mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.26g，0.67mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶快速层析纯化(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(6H，s)，2.15-2.55(8H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.75(3H，s)，5.20(2H，br s)，6.10(1H，t)，6.65(1H，dd)，7.00-7.60(6H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：548(M+1)，UV保留时间：1.56分钟.

                           实施例542

    2-(4-氯-苯基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂

            -二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺

    步骤1：4-[2-(4-氯-苯基)-乙酰氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

    向4-氨基-哌啶1-羧酸叔丁酯(0.44g，2.2mmol)和4-氯苯基乙酸(0.34g，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入EDCI(0.55g，2.8mmol)，HOBT(0.42g，2.8mmol)和N-甲基吗啉(0.6g，6mmol)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。水相层用二氯甲烷反萃取两次。混合的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过短硅胶塞纯化，用乙酸乙酯洗脱得到所需产物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(2H，m)，1.40(9H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.85(2H，dd)，3.5(2H，s)，4.00(1H，br s)，5.20(1H，d)，7.15-7.35(4H，m).ESI-MSm/z：353(M+1)，UV保留时间：2.47分钟.

    步骤2：2-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺

    将4-[2-(4-氯-苯基)-乙酰氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.55g，1.54mmol)的二氯甲烷(8.0ml)溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过硅纯化，用乙酸乙酯/甲醇(2％)到乙酸乙酯/甲醇(20％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.5(2H，s)，3.85(1H，m)，5.20(1H，d)，7.15-7.35(4H，m).ESI-MS m/z：253(M+1)，UV保留时间：0.87分钟.

    步骤3：2-(4-氯-苯基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺

    向2-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺(0.2g，0.8mmol)的异丙醇溶液(6.0ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.095ml，0.8mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶快速层析纯化(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.50(4H，m)，1.60(6H，s)，1.80-2.85(8H，m)，3.50(2H，s)，3.70-3.90(1H，m)，5.20(2H，br s)，6.05(1H，t)，6.80(1H，d)，7.20-7.40(7H，m)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：546(M+1)，UV保留时间：1.24分钟.

                           实施例543

    2-{5-[3-({2-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-乙基}-乙基-氨基)-亚丙基]-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基}-丙烷-2-醇

    步骤1：2-{5-[3-({2-[(4-氯-苯基氨基)-乙胺基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向N-(4-氯-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.68g，3.96mmol)的异丙醇溶液(8.0ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.31ml，2.64mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶快速层析纯化(95％乙酸乙酯/5％甲醇到90％乙酸乙酯/10％甲醇梯度洗脱)得到标题化合物。1H-NMR(DMSO)δ：1.40(6H，s)，2.20-2.40(2H，m)，2.70-2.90(3H，m)，3.10-3.30(3H，m)，5.20(2H，br s)，5.80(1H，m)，6.15(1H，t)，6.60-6.70(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.50(2H，m)，7.80(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：464(M+1)，UV保留时间：1.40分钟.

    步骤2：2-{5-[3-({2-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-乙基}-乙基-氨基)-亚丙基]-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基}-丙烷-2-醇

    向2-{5-[3-({2-[(4-氯-苯基氨基)-乙胺基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇(0.13g，0.27mmol)的二氯乙烷(5.0ml)溶液中加入乙醛(0.045ml，0.81mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.81mmol)和催化性乙酸，在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过硅纯化，用乙酸乙酯(100％)到乙酸乙酯/甲醇(5％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.20(6H，2 x t)，1.60(6H，s)，2.20-2.40(2H，m)，2.45-2.65(6H，m)，3.20-3.40(4H，2 x q)，5.30(2H，br s)，6.10(1H，t)，6.50(2H，dd)，6.80(1H，d)，7.10(2H，dd)，7.20-7.35(2H，m)，7.45(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：520(M+1)，UV保留时间：1.51分钟.

                          实施例544

    1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

          苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-羧酸酰胺

    步骤1：1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-腈

    向2-(5-{3-[2-(4-氯-苯基氨基)-乙胺基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇(0.4g，0.86mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入三乙胺(0.48ml，3.44mmol)和2，3-二溴丙腈(0.19ml，1.72mmol)，将反应混合物加热至110℃(回流)，搅拌过夜达18小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用1.0N NaOH溶液萃取。水相层用乙酸乙酯反萃取两次。混合的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过短硅胶塞纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，s)，2.20-2.70(8H，2 x m)，3.00(1H，m)，3.10-3.40(3H，2 x m)，4.50(1H，br，s)，5.30(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.70-6.90(3H，2 x d)，7.10-7.35(4H，m)，7.50(2H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：515(M+1)，UV保留时间：2.36分钟.

    步骤2：1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-羧酸酰胺

    向1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-腈(0.12g，0.23mmol)的甲醇(0.5ml)和THF(0.5ml)溶液中加入1.0N NaOH(0.5ml，0.5mmol)，将得到的混合物加热至80℃回流18小时。然后在反应混合物中再加入2.0N NaOH(0.5ml，0.5mmol)，再回流18小时。将反应混合物浓缩，用1.0N HCl酸化至pH5.0，用乙酸乙酯萃取(3x)。混合的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过短硅胶塞纯化，用乙酸乙酯/甲醇(2-10％)洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，s)，2.20-2.70(8H，2 x m)，3.00(1H，m)，3.10-3.40(3H，2 x m)，4.50(1H，br，s)，5.30(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.40(1H，br，s)，6.70-6.90(3H，2 x d)，7.10-7.35(4H，m)，7.50(2H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：515(M+1)，UV保留时间：1.32分钟.

                            实施例545

    1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

              苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-腈

    向2-(5-{3-[2-(4-氯-苯基氨基)-乙胺基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇(0.4g，0.87mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入三乙胺(0.48ml，3.44mmol)和2，3-二溴丙腈(0.19ml，1.72mmol)，将反应混合物加热至110℃(回流)，搅拌过夜达18小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用1.0N NaOH溶液萃取。水相层用乙酸乙酯反萃取两次。混合的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过短硅胶塞纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，s)，2.20-2.70(8H，2 x m)，3.00(1H，m)，3.10-3.40(3H，2 x m)，4.50(1H，br，s)，5.30(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.70-6.90(3H，2 x d)，7.10-7.35(4H，m)，7.50(2H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：515(M+1)，UV保留时间：2.36分钟.

                           实施例546

    1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二

           苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-羧酸甲酯

    羧酸步骤1：哌嗪-1，2，4-三羧酸1-叔丁酯4-(9H-芴-9-基甲基)酯2-甲酯

    向哌嗪-1，2，4-三羧酸1-叔丁酯4-(9H-芴-9-基甲基)酯(2.21mmol)的甲苯∶甲醇(9∶1)溶液中加入等摩尔的三甲基甲硅烷重氮甲烷(2.0M在己烷中)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，通过己烷/乙酸乙酯(5％)到己烷/乙酸乙酯(30％)梯度洗脱纯化。ESI-MS m/z：467(M+1)，UV保留时间：3.04分钟。

    步骤2：哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯

    向哌嗪-1，2，4-三羧酸1-叔丁酯4-(9H-芴-9-基甲基)酯2-甲酯(2.03mmol)的DMF(4.0ml)溶液中加入二乙胺(5％)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，通过乙酸乙酯/甲烷(10％)纯化。ESI-MS m/z：245(M+1)，UV保留时间：0.78分钟。

    步骤3：4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯

    将硼酸4-氯苯酯(2.0当量，3.68mmol)和哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(1.0当量，1.84mmol)溶解于二氯甲烷中，然后加入乙酸铜(1.0当量)，4分子筛和吡啶(2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，溶解于乙酸乙酯，通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过己烷/乙酸乙酯(5％)到己烷/乙酸乙酯(20％)梯度洗脱纯化。ESI-MS m/z：354(M+1)，UV保留时间：2.88分钟。

    参考文献：Tetrahedron Letters，2001，42，3415-3418

    步骤4：1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-羧酸甲酯

    将4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(0.4g，1.13mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。分离有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：254(M+1)，UV保留时间：1.01分钟。

    步骤5：1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-羧酸甲酯

    向1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-羧酸甲酯(0.14g，0.53mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.083g，0.6mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(150mg，0.4mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯(100％)到乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，s)，2.20-2.70(8H，2 xm)，3.00(1H，m)，3.10-3.40(3H，2 x m)，3.55(3H，s)，4.50(1H，br，s)，5.30(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.70-6.90(3H，2 x d)，7.10-7.35(4H，m)，7.50(2H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：548(M+1)，UV保留时间：162分钟.

                       实施例547

    异丙烷-氨基甲酸5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-

    基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基酯

    将5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-醇(0.27mmol，1.0当量)溶于四氢呋喃，用三乙胺(1.50当量)和异氰酸异丙酯(0.4mmol，1.50当量)。将得到的混合物加热至50℃达18小时。将反应混合物浓缩，粗产物通过硅胶纯化，用乙酸乙酯(100％)和乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.70(3H，s)，0.90(3H，s)，1.1(3H，d)，1.25(3H，d)，1.4(1H，m)，1.6(1H，m)，2.30-2.50(8H，m)，2.70(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，3.55(3H，s)，4.85(1H，m)，5.30(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.80-7.00(2H，dd)，7.20-7.45(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：576(M+1)，UV保留时间：1.58分钟.

                            实施例548

    3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

        -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-脲

    步骤1：3-乙胺基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(1当量，5.37mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙醛(0.95当量)，将得到的混合物加热至80℃，搅拌2小时。然后在室温搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.95当量，5.1mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(50％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t)，1.45(9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.68(4H，q)，2.90-3.15(4H，m).ESI-MS m/z：215(M+1)，UV保留时间：0.75分钟.

    步骤2：3-[3-(4-氯-苯基)-1-乙基-脲]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    在室温向3-乙胺基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.33g，1.5mmol)的DMF(5.0ml)溶液中逐滴加入异氰酸4-氯苯酯(0.23g，1.51mmol)的DMF(2.5ml)溶液，将得到的混合物搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(50％)，然后用乙酸乙酯(100％)洗脱得到所需的白色泡沫状固体产物。

    ESI-MS m/z：368(M+1)，UV保留时间：2.61分钟。

    步骤3：3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1-吡咯烷-3-基-脲

    将3-[3-(4-氯-苯基)-1-乙基-脲]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.08mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：268(M+1)，UV保留时间：1.02分钟。

    步骤4：3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-脲

    向3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1-吡咯烷-3-基-脲(0.21g，0.8mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.16g，0.8mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5％)到乙酸乙酯/甲醇(10％)梯度洗脱。得到所需产物的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t)，1.40(6H，s)，1.80(1H，m)，2.20-2.40(3H，m)，2.50-3.00(8H，m)，3.40(4H，q and m)，4.20(1H，m)，5.20(2H，br，s)，6.20(1H，t)，6.65(1H，d)，7.00(2H，dd)，7.20-7.40(5H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd)，9.80(1H，br s).ESI-MS m/z：561(M+1)，UV保留时间：1.45分钟.

                           实施例549

    2-(5-{3-[3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶

           -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：(R)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.14mmol，1.0当量)的THF(2.5ml)溶液加入到冷却到0℃的氢化钠(1.15当量)在THF(2.5ml)的悬液中，将得到的混合物搅拌45分钟。然后逐滴加入4-氯苄基溴(1.31mmol，1.5当量)的THF(2.0ml)溶液，将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌18小时。将反应混合物用水(1.0ml)淬灭，用乙酸乙酯稀释。将混合的有机相用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(30％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.80-2.05(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，4.05(1H，m)，4.45(2H，s)，7.15-7.30(4H，m).ESI-MS m/z：311(M+1)，UV保留时间：2.94分钟.

    步骤2：(R)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷

    将(R)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.88mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：211(M+1)，UV保留时间：0.97分钟。

    步骤3：2-(5-{3-[3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向(R)-3-(4-氯-苄氧基)-吡咯烷(0.88mmol，2.0当量)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.88g，2.0当量)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇，将得到的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过反相HPLC纯化。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(6H，s)，1.15-1.35(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.35-2.65(8H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.30-4.50(2H，d)，5.10-5.30(2H，br，s)，6.05(1H，t)，6.50(1H，dd)，7.10-7.50(4H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：505(M+1)，UV保留时间：1.52分钟.

                           实施例550

    2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨基]-吡咯烷-1-基]-亚丙基}-5，11-

         二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：3-(4-氯-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(1.0当量，2.68mmol)，4-氯苄基溴(1.0当量，2.68mmol)和碳酸钾(1.75当量)在乙醇(10ml)中混合，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。ESI-MS m/z：311(M+1)，UV保留时间：1.18分钟。

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(4-氯-苄基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.28mmol)和异丁醛(0.14g，1.92mmol)的二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.81g，3.85mmol)和催化性乙酸。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(50％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(6H，2 x d)，1.45(9H，s)，1.60-1.90(2H，m)，2.20(2H，d)，3.00-3.70(7H，m)，7.20(4H，s).ESI-MS m/z：367(M+1)，UV保留时间：1.89分钟.

    步骤3：(4-氯-苄基)-异丁基-吡咯烷-3-基-胺

    向冷却至0℃的3-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(20％)，升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。

    ESI-MS m/z：267(M+1)，UV保留时间：0.93分钟。

    步骤4：2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨基]-吡咯烷-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向(4-氯-苄基)-异丁基-吡咯烷-3-基-胺(0.16g，0.6mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.8mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌24小时。将反应浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(6H，d)，1.55(6H，s)，1.60-1.90(4H，m)，2.15(1H，d)，2.20-2.60(6H，m)，3.25-3.60(2H，m)，5.30(2H，br，s)，6.10(1H，t)，6.80(1H，dd)，7.15-7.30(6H，m)，7.40(1H，d)，7.55(1H，dd)，8.45(1H，dd).ESI-MS m/z：560(M+1)，UV保留时间：1.66分钟.

                          实施例551

    2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-

         二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：3-异丙基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(1.0当量，2.68mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入丙酮(1.07当量)，氰硼氢化钠(2.0当量)和几滴乙酸，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(30％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，d)，1.45(9H，s)，1.60(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.20-3.70(4H，m).ESI-MS m/z：229(M+1)，UV保留时间：0.77分钟

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-异丙基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.31mmol)的二氯乙烷(5.0ml)中加入4-氯苯甲醛(0.22g，1.57mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g，3.93mmol)和催化性乙酸。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(50％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，d)，1.45(9H，s)，1.60(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.20-3.70(4H，m)，7.20(4H，m).ESI-MS m/z：353(M+1)，UV保留时间：1.49分钟.

    步骤3：(4-氯-苄基)-异丙基-吡咯烷-3-基-胺

    将冷却到0℃的3-[(4-氯-苄基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(20％)处理，升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：253(M+1)，UV保留时间：0.59分钟。

    步骤4：2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向(4-氯-苄基)-异丙基-吡咯烷-3-基-胺(0.68mmol，1.7当量)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.8mmol，2当量)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.4mmol，1.0当量)，将得到的混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(6H，d)，1.50-1.90(10H，m)，2.10-2.60(8H，m)，3.50(3H，m)，5.30(2H，br，s)，6.10(1H，t)，6.80(1H，dd)，7.10-7.40(8H，m)，7.50(1H，d)，8.50(1H，dd).ESI-MSm/z：546(M+1)，UV保留时间：1.40分钟.

                             实施例552

    2-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

       二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基-乙酰胺

    步骤1：3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(0.5g，2.68mmol)和2-溴乙酰胺(0.44g，3.21mmol)的DMF(6.0ml)溶液中加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，重新溶解在二氯甲烷中。过滤除去碳酸钾，将滤液浓缩，用乙酸乙酯/甲醇(5％)纯化。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.10(1H，m)，3.10-3.60(6H，m)，5.65(1H，br，s)，6.90(1H，br，s).ESI-MS m/z：367(M+1)，UV保留时间：0.61分钟.

    步骤2：3-[氨基甲酰基甲基-(4-氯-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.49g，2.03mmol)的二氯乙烷(5.0ml)溶液中加入4-氯苯甲醛(0.34g，2.44mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4.06mmol)和催化性乙酸，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.10(1H，m)，3.10-3.60(8H，m)，5.65(1H，br，s)，6.90(1H，br，s)，7.20-7.40(4H，m).ESI-MS m/z：367(M+1)，UV保留时间：1.94分钟.

    步骤3：2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙酰胺

    将冷却到0℃的3-[氨基甲酰基甲基-(4-氯-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.49g，1.32mmol)的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(20％)处理。将得到的混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：267(M+1)，UV保留时间：0.82分钟。

    步骤4：2-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基-乙酰胺

    向2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙酰胺(0.21g，0.8mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.6mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)，将得到的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过HPLC纯化。1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，s)，1.55-1.75(1H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.85(8H，m)，2.90-3.10(2H，d)，3.30-3.50(1H，m)，3.60(1H，d)，4.80-5.30(2H，br，s)，6.10(1H，t)，6.70(1H，dd)，7.00-7.45(7H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：562(M+1)，UV保留时间：1.31分钟.

                              实施例553

            2-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙

           基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-

               丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺

    步骤1：3-(甲氧基羰基甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(0.5g，2.68mmol)和溴乙酸甲酯(0.49g，2.95mmol)的DMF(6.0ml)溶液中加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，重新溶解在二氯甲烷中。过滤除去碳酸钾，将滤液浓缩，用己烷/乙酸乙酯(10％)到己烷/乙酸乙酯(50％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，1.70(2H，m)，2.00(1H，m)，3.20-3.60(5H，m)，3.79(3H，br，s).ESI-MS m/z：258(M+1)，UV保留时间：0.74分钟.

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(甲氧基羰基甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.03mmol)的二氯乙烷(5.0ml)溶液中加入4-氯苯甲醛(0.34g，2.44mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g，4.06mmol)和催化性乙酸，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，1.80(1H，m)，2.10(1H，m)，3.00-3.80(7H，m)，4.70(1H，br，s)，7.20(4H，m).ESI-MS m/z：383(M+1)，UV保留时间：2.91分钟.

    步骤3：3-[羧甲基-(4-氯-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    将3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.31mmol)的甲醇(4.00ml)和1.0N NaOH(水溶液)(4.00ml)溶液加热至80℃回流2.5小时。将反应混合物浓缩，用1.0N HCl酸化至pH5.0，用二氯甲烷萃取(3X)。产物无需纯化即可用于下一步反应。ESI-MS m/z：369(M+1)，UV保留时间：1.85分钟。

    步骤4：3-[(4-氯-苄基)-乙基氨基甲酰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-[羧甲基-(4-氯-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.48g，1.30mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入EDCI(0.39g，1.95mmol)，HOBT(0.26g，1.95mmol)，搅拌30分钟，然后加入N-甲基吗啉(0.43ml，3.90mmol)和N-乙胺(0.1ml，1.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。浓缩后，将残余物溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(50％)到乙酸乙酯(100％)梯度洗脱。

    步骤5：2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺

    将冷却到0℃的3-[(4-氯-苄基)-乙基氨基甲酰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.31mmol)的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(20％)处理。将得到的混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：296(M+1)，UV保留时间：1.02分钟。

    步骤6：2-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-N-乙基-乙酰胺

    向2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-N-乙基-乙酰胺(0.09g，0.31mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.07g，0.51mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.095g，0.25mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t)，1.40(6H，s)，1.60(1H，m)，1.85(1H，m)，2.10-2.55(8H，m)，2.90-3.10(4H，m)，3.25-3.40(4H，m)，3.55(2H，d)，4.95(2H，s)，5.10(2H，br，s)，6.10(1H，t)，6.70(1H，dd)，7.15-7.25(1H，dd)，7.25-7.45(4H，m)，7.55-7.75(2H，m)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：589(M+1)，UV保留时间：1.42分钟.

                           实施例554

    2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙

    基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：3-[(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向冷却至0℃的3-[(4-氯-苄基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.44g，1.15mmol)的甲醇溶液中加入硼氢化钠(0.13g，3.45mmol)，将得到的混合物加热至65℃达16小时。在反应混合物中再加入硼氢化钠(0.26g，6.90mmol)，在65℃再搅拌18小时。将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相层用乙酸乙酯萃取。将混合的有机相用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(50％)到乙酸乙酯(100％)梯度洗脱。ESI-MS m/z：355(M+1)，UV保留时间：1.27分钟。

    步骤2：2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙醇

    将冷却到0℃的3-[(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.6mmol)的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(20％)处理。将得到的混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：255(M+1)，UV保留时间：0.34分钟。

    步骤3：2-[5-(3-{3-[(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    向2-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-乙醇(0.15g，0.6mmol)的乙腈∶水(4∶1)溶液中加入碳酸钾(0.11g，0.8mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.15g，0.4mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(6H，s)，1.60(1H，m)，1.80(1H，m)，2.10-2.60(8H，m)，3.20-3.40(6H，m)，3.50(2H，m)，5.20(2H，br，s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，t)，7.18-7.42(7H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：548(M+1)，UV保留时间：1.26分钟.

                           实施例555

    3-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

      二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-丙酸甲酯

    步骤1：3-(2-甲氧基羰基-乙胺基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向(R)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基吡咯烷(0.5g，2.68mmol)和3-溴丙酸酯(0.49g，2.95mmol)的DMF(6.0ml)溶液中加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，重新溶解在二氯甲烷中。过滤除去碳酸钾，将滤液浓缩，粗产物直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：272(M+1)，UV保留时间：1.28分钟。

    步骤2：3-[(4-氯-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙胺基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

    向3-(2-甲氧基羰基-乙胺基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.73g，2.68mmol)的二氯乙烷(10.0ml)溶液中加入4-氯苯甲醛(0.42g，2.95mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.71g，8.04mmol)和催化性乙酸，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(15％)到己烷/乙酸乙酯(50％)梯度洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，1.80(1H，m)，1.90(1H，m)，2.40(2H，t)，2.85(2H，t)，3.00-3.80(7H，m)，4.70(1H，d)，7.20(4H，m).ESI-MS m/z：397(M+1)，UV保留时间：1.99分钟.

    步骤3：3-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-丙酸甲酯

    将冷却到0℃的3-[(4-氯-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙胺基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.2mmol)的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(20％)处理。将得到的混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠水溶液碱化。将混合的有机相用硫酸钠干燥。产物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z：297(M+1)，UV保留时间：1.05分钟。

    步骤4：3-[(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-氨基]-丙酸甲酯

    向3-[(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基-氨基]-丙酸甲酯(0.06g，0.2mmol)的乙腈∶水(3∶1)溶液中加入碳酸钾(0.056g，0.4mmol)和(E)-2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.065g，0.17mmol)，将反应在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5％)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(6H，s)，1.60(1H，m)，1.80(1H，m)，2.10-2.60(8H，m)，3.20-3.40(6H，m)，3.50(2H，m；2H，s)，5.20(2H，br s)，6.15(1H，t)，6.70(1H，t)，7.18-7.42(7H，m)，7.70(1H，dd)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：590(M+1)，UV保留时间：1.51分钟.

                          实施例556

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢

          -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：3-(S)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    将三乙胺(3g，4.2ml，30mmol)加入到2-(S)-甲基哌嗪(2g，20mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，然后加入二叔丁基碳酸氢酯(4.8g，22mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过短硅胶塞纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d)，1.45(9H，s)，1.65(1H，s)，2.35-2.42(1H，m)，2.66-2.80(3H，m)，2.92-2.95(1H，m)，3.92(2H，br s).ESI-MS m/z：201(M+1).

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向4-氯溴苯(1.05g，5.5mmol)和3-(S)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，5mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.057g，0.063mmol)，BINAP(0.12g，0.19mmol)和叔丁氧钠(2.02g，21mmol)。将得到的混合物加热至110℃达20小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。通过柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.79g(51％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d)，1.48(9H，s)，3.00-3.24(3H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.72-3.79(2H，m)，3.88-4.05(1H，m)，6.81(2H，d)，7.21(2H，d).ESI-MS m/z：311(M)，UV保留时间：3.2分钟.

    步骤3：2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    将4-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.79g，2.6mmol)用4M HCl/二恶烷(20ml)在室温处理3小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤几次。将混合的有机相用硫酸钠干燥。残余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    向4-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪(0.56g，2.6mmol)的异丙醇溶液(20ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.305ml，2.6mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.64g，1.7mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过快速层析纯化(100％二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(0.151g，18％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(3H，d)，1.57(6H，s)，1.79(s，1H)，2.25-2.52(7H，m)，2.66-2.69(1H，m)，2.98-3.12(2H，m)，3.68-3.73(1H，m)，5.32(2H，br s)，6.17(1H，t)，6.82(3H，d)，7.18-7.31(4H，m)，7.44(1H，d)，7.56-7.60(1H，m)，8.50(1H，dd).ESI-MS m/z：504(M)，UV保留时间：1.49分钟.

                           实施例557

    2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-亚丙基)-5.11-二氢

           -10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    步骤1：3-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    将三乙胺(3g，4.2ml，30mmol)加入到(R)-2-甲基哌嗪(2g，20mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，然后加入二叔丁基碳酸氢酯(4.8g，22mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过短硅胶塞纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d)，1.45(9H，s)，2.11(1H，s)，2.37-2.44(1H，m)，2.66-2.79(3H，m)，2.93-2.96(1H，m)，3.93(2H，br s).ESI-MS m/z：201(M+1).

    步骤2：4-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    向4-氯溴苯(0.53g，2.75mmol)和3-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.5mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.029g，0.032mmol)，BINAP(0.058g，0.093mmol)和叔丁氧钠(1.01g，10.5mmol)。将得到的混合物加热至110℃达20小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。通过柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，d)，1.48(9H，s)，3.04-3.21(3H，m)，3.34-3.38(1H，m)，3.72-3.76(2H，m)，3.80-4.05(1H，m)，6.81(2H，d)，7.21(2H，d).ESI-MS m/z：311(M)，UV保留时间：3.21分钟.

    步骤3：2-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基)-丙烷-2-醇

    将4-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.36g，2.6mmol)用4M HCl/二恶烷(10ml)在室温处理3小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤几次。将混合的有机相用硫酸钠干燥。残余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    向4-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪(0.2g，0.95mmol)的异丙醇溶液(20ml)中加入2，6-二甲基吡啶(0.11ml，0.94mmol)和催化性碘化钾。将混合物加热至80℃，用2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.24g，0.63mmol)处理，经2小时分次加入。然后在80℃将溶液再搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过快速层析纯化(100％二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(3H，d)，1.57(6H，s)，1.72(s，1H)，2.25-2.55(7H，m)，2.61-2.73(1H，m)，2.96-3.17(2H，m)，3.66-3.77(1H，m)，5.3(2H，br s)，6.16(1H，t)，6.67-6.87(3H，m)，7.17-7.31(4H，m)，7.45(1H，d)，7.59(1H，dd)，8.51(1H，dd).ESI-MS m/z：504(M)，UB保留时间：1.50分钟.

                        实施例558

    (1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

        二苯并[a.d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-基)-羧酸甲酯

    步骤1：4-(4-氯-苯基)-3-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

    将4-氯苯基硼酸(1.08g，6.97mmol)和3-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9g，3.48mmol)溶于二氯甲烷。向此混合物中加入乙酸铜(0.3g，3.48mmol)，4分子筛和吡啶(0.56ml，6.97mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，溶解于乙酸乙酯，通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过己烷/乙酸乙酯(5％)到己烷/乙酸乙酯(20％)梯度洗脱纯化。ESI-MS m/z：369(M+1)，UV保留时间：2.97分钟。

    步骤2：(1-(4-氯-苯基)-4-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌嗪-2-基)-羧酸甲酯

    将4-(4-氯-苯基)-3-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.19g，0.5mmol)用4M HCl/二恶烷(10ml)在室温处理3小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤几次。将混合的有机相用硫酸钠干燥。残余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

    向4-(4-氯-苯基)-3-甲氧基羰基甲基-哌嗪(0.13g，0.5mmol)的乙腈/水(8∶2)(10ml)溶液中加入K2CO3(0.2g，0.42mmol)和2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(0.16g，0.42mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。将反应浓缩，在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc(3x)萃取。收集有机层，用Mg2SO4干燥，过滤并真空蒸发，然后通过Biotage快速层析(50％乙酸乙酯/50％己烷到75％乙酸乙酯/25％己烷到100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(6H，s)，2.16-2.49(8H，m)，2.78-3.01(4H，m)，3.22(1H，d)，3.54(3H，s)，4.21-4.24(1H，m)，5.29(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.67-6.82(3H，m)，7.17-7.30(4H，m)，7.48(1H，d)，7.58(1H，d)，8.51(1H，dd).ESI-MS m/z：562(M)，UV保留时间：1.63分钟.

                         实施例559

    4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-1-{3-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-11H-10-

         恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-哌啶-4-醇

    向5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基(0.15g，0.28mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入NaH(0.034g，0.84mmol)，在室温搅拌20分钟。加入4-(2-氯-乙基)-吗啉HCl(0.063g，0.34mmol)，将溶液加热至50℃达16小时。反应用水淬灭，用乙酸乙酯提取(3x)。将有机相混合，用Mg2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过Biotageflash层析(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.050g)。1H-NMR(MeOD)δ：0.73(3H，s)，0.85(3H，s)，2.39-2.90(11H，m)，3.29-3.31(3H，m)，3.69-3.72(4H，m)，4.1(2H，t)，5.20(2H，br s)，6.18(1H，t)，6.74-6.79(2H，m)，6.89(1H，d)，7.27-7.30(2H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.79(1H，dd)，8.46(1H，dd).ESI-MS m/z：604(M)，UV保留时间：1.20分钟.

                     实施例560-571

    一般步骤：

    将N-叔丁氧羰基保护的胺(0.0565-0.6911mmol)溶于1NNaOH，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将溶液通过稳定N2气流蒸发。向残余物中加入相应的溴化物(0.8当量)，碳酸钾(1.0当量)，11ml的乙腈和2.75ml的水。得到的溶液通过轨道振荡器振荡48小时。将瓶中的液体转移到加热的盘中，在50℃搅拌48小时。将溶液用1∶1盐水/水混合物淬灭，用1N NaOH洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并通过稳定N2气流浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，通过柱层析(SiO2，Biotage 12M柱，95％二氯甲烷/5％甲醇加0.1％三乙胺)纯化得到所需产物。

                      实施例560

    N-(4-氯-苄基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

    杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-2-甲基-丁酰胺

    向加热的(77℃)搅拌的1-(4-氯-苯基)-2-咪唑烯-1-基-4-甲基-己烷-3-酮(110mg，0.374mmol)，2，6-二甲基吡啶(130μl，11.229mmol)和5ml异丙醇中经30分钟分次加入2-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-基]-丙烷-2-醇(70mg，0.187mmol)。将得到的溶液用薄层层析监控，在77℃搅拌16小时。将溶液在35℃真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，通过柱层析(SiO2，Biotage 12M柱，100％乙酸乙酯→92％乙酸乙酯/8％甲醇加1％三乙胺)纯化得到54mg 1-(4-氯-苯基)-2-(3-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-咪唑烯-1-基)-4-甲基-己烷-3-酮的棕褐色泡沫。LC/MS：tUV＝1.68分钟，M/Z＝588amu.

                           实施例561

    N-(4-氯-苄基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-2-甲基-乙酰胺

    LC/MS：tUV＝1.66分钟，M/Z＝546amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.54(1H，d)，7.70(1H，m)，7.44(3H，m)，7.28(3H，m)，7.13(1H，m)，6.76(1H，d)，6.12(1H，d)，5.21(3H，m)，5.00(1H，s)，4.63(2H，m)，4.50(2H，m)，3.12(2H，d)，2.39(4H，m)，2.27(2H，m)，2.18(3H，s)，1.90(5H，m)，1.60(2H，m)，1.43(6H，s)，1.21(2H，t)，0.92(1H，m).

                       实施例562

       N-(4-氯-苄基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙

    基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙

           基}-吡咯烷-3-基)-2-甲基-异丁酰胺

    LC/MS：tUV＝1.56分钟，M/Z＝574amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.51(1H，d)，7.66(1H，d)，7.42(3H，m)，7.25(2H，t)，7.12(1H，m)，7.04(1H，d)，6.74(1H，d)，6.11(1H，m)，5.18(2H，m)，4.98(2H，s)，4.91(2H，m)，4.48(1H，s)，3.04(1H，m)，2.40(5H，m)，2.14(4H，m)，1.40(6H，s)，1.04(3H，d)，0.90(3H，m).

                           实施例563

    N-(4-氯-苄基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

    杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-2-甲基-丙酰胺

    LC/MS：tUV＝1.49分钟，M/Z＝560amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.48(1H，d)，7.64(1H，d)，7.40(3H，m)，7.27(2H，t)，7.07(2H，m)，6.72(1H，d)，6.10(1H，m)，5.17(3H，m)，4.96(2H，s)，4.52(4H，m)，2.35(3H，m)，2.12(5H，m)，1.52(1H，m)，1.34(6H，s)，1.00(2H，t)，0.89(1H，m).

                           实施例564

    环戊烷羧酸(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

      -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺

    LC/MS：tUV＝1.73分钟，M/Z＝600amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.50(1H，d)，7.65(1H，d)，7.40(3H，m)，7.24(2H，t)，7.11(1H，m)，7.02(1H，d)，6.72(1H，d)，6.11(1H，m)，5.14(3H，m)，4.96(1H，s)，4.82(1H，m)，4.64(2H，m)，4.46(1H，s)，3.13(1H，m)，2.34(3H，t)，2.19(2H，m)，2.06(2H，m)，1.71(2H，m)，1.57(7H，m)，1.39(6H，s).

                           实施例565

    环己烷羧酸(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺

    LC/MS：tUV＝1.79分钟，M/Z＝614amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.48(1H，d)，7.64(1H，d)，7.39(3H，m)，7.23(2H，t)，7.10(1H，m)，7.00(1H，d)，6.69(1H，d)，6.08(1H，m)，5.13(2H，m)，4.95(1H，s)，4.58(2H，m)，4.43(1H，s)，2.73(1H，m)，2.34(3H，m)，2.12(4H，m)，1.67(7H，m)，1.38(6H，s)，1.39(3H，m)，1.03(3H，m).

                         实施例566

    2-乙基-己酸(4-氯-苄基)-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

      -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺

    LC/MS：tUV＝1.92分钟，M/Z＝630amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.44(1H，m)，7.61(1H，m)，7.35(3H，m)，7.20(2H，m)，7.11(1H，m)，7.02(1H，d)，6.68(1H，d)，6.05(1H，m)，5.10(3H，m)，4.91(1H，s)，4.61(2H，m)，4.44(1H，s)，2.66(3H，m)，2.32(3H，m)，2.07(4H，m)，1.46(3H，m)，1.34(6H，s)，1.17(4H，m)，0.94(2H，m)，0.75(4H，m)，0.60(1H，m).

                          实施例567

    1-(4-氯-苄基)-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-

        二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-3-异丙基-脲

    LC/MS：tUV＝1.53分钟，M/Z＝589amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.50(1H，m)，7.69(1H，d)，7.40(2H，m)，7.32(2H，d)，7.19(3H，m)，6.71(1H，d)，6.09(1H，m)，5.17(2H，m)，4.95(1H，s)，4.41(2H，s)，4.12(1H，m)，3.69(1H，m)，3.05(2H，m)，2.78(2H，m)，2.58(1H，m)，2.26(2H，m)，1.91(2H，m)，1.61(1H，m)，1.38(6H，s)，0.92(6H，m).

                          实施例568

    1-(4-氯-苄基)-3-环己基-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮杂-二基并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-脲

    LC/MS：tUV＝1.70分钟，M/Z＝629amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.50(1H，d)，7.69(1H，d)，7.40(2H，m)，7.32(4H，m)，7.18(3H，m)，6.70(1H，d)，6.10(1H，m)，5.16(2H，m)，4.95(1H，s)，4.43(2H，m)，4.02(1H，m)，3.14(1H，m)，2.71(3H，m)，2.22(3H，m)，1.87(2H，m)，1.62(5H，m)，1.38(6H，s)，0.98(8H，m).

                          实施例569

    1-(4-氯-苄基)-3-乙基-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

         -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-脲

    LC/MS：tUV＝1.46分钟，M/Z＝5.75amu.1H-NMR((CD3)2SO)δ：8.52(1H，d)，7.70(1H，d)，7.43(2H，m)，7.33(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.17(2H，d)，6.73(1H，d)，6.13(1H，t)，5.19(2H，m)，4.98(1H，s)，4.43(2H，s)，4.20(1H，m)，2.96(4H，m)，2.71(2H，m)，2.26(3H，m)，1.95(2H，m)，1.61(1H，m)，1.41(6H，s)，1.19(1H，m)，1.01(1H，m)，0.85(2H，m).

                          实施例570

    1-(4-氯-苄基)-1-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶

        -1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-

              基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲

    LC/MS：tUV＝2.05分钟，M/Z＝659amu.

                          实施例571

    N-(4-氯-苄基)-N-(1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-恶-1-氮

      杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉]-丙基}-吡咯烷-3-基)-甲基磺酰胺

    LC/MS：tUV＝1.49分钟，M/Z＝582amu.

    本发明的其它化合物可以通过图1-5，7，8A-8C，9A-9E，10A-10d和12-19中的示意图并通过本文介绍的程序制备。

    本领域技术人员仅仅用常规的实验就可以认识到或确定本发明的具体实施方案的等同物。这些等同物也包含在下述权利要求的保护范围之内。