氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开一种用于治疗高血压的药物氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸由化学原料药氯沙坦钾(Losartan Potassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

1.  一种氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺，其特征在于由化学原料药氯沙坦钾(Losartan Potassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：
氯沙坦钾、氢氯噻嗪二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶10

2.  根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸，其原料药为复方药物成分，由氯沙坦钾、氢氯噻嗪二种药物组成。两种原料药的重量比为：
氯沙坦钾∶氢氯噻嗪＝1∶0.25

3.  根据权力要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆，羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。

4.  根据权力要求1、2和3所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸，其特征在于制备方法如下：取氯沙坦钾、氢氯噻嗪，分别粉碎并过筛，氯沙坦钾与氢氯噻嗪按重量比1∶0.25混合，再按二种原料药重量之和与滴丸基质按重量比1∶1～1∶10混合，加热熔融，搅拌均匀，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。

氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备方法
技术领域
本发明属制药技术领域，特别涉及一种由化学原料药氯沙坦钾(Losartan Potassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成的氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸。
背景技术
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们生活水平的提高，工作竟争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。
高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药，不能使血压降至正常，需要用两种或两种以上的降压药才能使血压正常。所以，为便于临床合理用药，提高病人的顺应性，进一步开拓药物的临床应用，提高药物的治疗效果，改善药物的耐受性，把两种常用的降压药放在一起，制成复合制剂。本发明氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸就是由氯沙坦钾与氢氯噻嗪组成的复方降压制剂。
氯沙坦钾是由默克公司开发上市的第一代口服非肽类血管紧张素II受体抑制剂，1994年首先在瑞典上市，于1998年在我国正式上市，现已在全球75个国家作为临床治疗药物广泛应用。化学名称为2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐。为血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)。可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。临床上用于治疗原发性高血压，是抗高血压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制。
氢氯噻嗪，别名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞、双氢氯消疾、双氢氯散疾，化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，为中效利尿药。氢氯噻嗪主要抑制髓袢升支皮质部对Na+和Cl^-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。还有降压作用，并能增强其它降压药的降压作用，临床上作为基础降压药与其它降压药配伍应用，已成为肯定能加强其它降压药物疗效的联合用药基础。氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用时抗高血压作用相加，与单独使用其中任一成份相比，合用降低血压的幅度更大。这是因为这两种成份具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素水平。服用氯沙坦钾可阻断所有与血管紧素有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。氯沙坦钾有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。抗高血压作用可持续24小时，在为期至少一年的临床研究中，连续服用本品其抗高血压作用保持不变，尽管本品能明显降低血压，它对心率却无临床意义的影响。临床上用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。
目前临床上应用的氯沙坦钾氢氯噻嗪口服制剂主要为片剂。由于这些常规剂制备工艺技术及剂型所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便。联合降压治疗必须遵循个体化原则，滴丸可分剂量服用，能很方便地根据患者病情和年龄调整服用剂量。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。
发明内容
本发明目的是提供一种用于治疗高血压的药物氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。
本发明的特征在于由化学原料药氯沙坦钾、氢氯噻嗪与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为：
氯沙坦钾、氢氯噻嗪二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶10
本发明可通过以下技术方案实现：
取氯沙坦钾、氢氯噻嗪，分别粉碎并过筛，氯沙坦钾与氢氯噻嗪按1∶0.25混合，再按二种原料药重量之和与滴丸基质按重量比1∶1～1∶10混合，加热熔融，搅拌均匀，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
利用本发明的方法制备的滴丸，其主要特点是：
1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸是利用固体分散技术，将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。
2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。
3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。
4.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。
5.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。
6.联合降压治疗必须遵循个体化原则，氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸可分剂量服用，能很方便地根据患者病情和年龄调整服用剂量，且分剂量准确。
氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸原料药为氯沙坦钾、氢氯噻嗪。氯沙坦钾化学名称为2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐。氢氯噻嗪化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。
氯沙坦钾分子式：C₂₂H₂₂ClKN₆O
氯沙坦钾分子量：461.01
氢氯噻嗪分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂
氢氯噻嗪分子量：297.74
滴丸的溶散时限检测方法及结果：
1.溶散时限检测方法：照崩解时限检查法(《中国药典2005年版二部》附录XA)检查。
2.溶散时限检测结果：