新化合物 【技术领域】
本发明涉及具有止痛作用的新的螺羟吲哚衍生物及其药物上可接受的盐。因此本发明的化合物可用于预防和治疗疼痛。另一方面，本发明涉及用于治疗的化合物、这类新化合物的制备方法、含有至少一种本发明化合物或其药物上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，并涉及该活性化合物在制造上述医药用途用的药剂方面的用途。本发明还涉及用于制备该新化合物的新型中间体。
背景技术
从美国专利5,728,723(Elf Sanofi公司)可知，某些螺羟吲哚衍生物已知可作为合成加压素受体配体的中间体。
专利申请WO 9741125(SKB)、WO 9711697(MSD)、WO 9527712(CEMAF)和WO 9315051(Elf)也公开了作为合成中间体的螺羟吲哚。
从Kornet和Thio，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)1976，19，892-8，可知，某些螺羟吲哚衍生物已知可作为局部麻醉剂。该出版物公开了外消旋混合物，且生理学研究只局限于对小鼠的毒性(LD50)和局部麻醉活性(大鼠坐骨神经传导阻滞)，其中发现该化合物不如利度卡因。没有提到螺羟吲哚衍生物具有止痛作用。
然而，仍然需要治疗慢性疼痛的新型治疗剂。神经损伤或各种损伤都可能引起慢性疼痛。至今还没有弄清楚，为什么某些或多或少可见的损伤可能引起疼痛。医生常常发现，当疼痛症状涉及神经系统本身，末梢及中枢神经时，即使强效止痛药如类鸦片也是无疗效的。这类疼痛病症常常被称为神经病痛。作为最后的求助，临床医师常常开出不认为是真正止痛药的药物，但是通过试验和尝试发现这种药有一定的效果。这类药剂包括三环抗抑郁剂例如阿米替林，抗惊厥药如加巴喷丁以及某些局部麻醉剂和抗心律失常药，尤其美西律。
现已意外地发现，某些螺羟吲哚衍生物显示出良好地止痛性能，因此在治疗慢性疼痛方面是特别有效的。
发明的公开
现已意外地发现属于螺羟吲哚衍生物的式I化合物是特别有效的止痛化合物，因此适用于治疗疼痛。
因此，一方面本发明涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐：其中：
R1是
a)H，
b)有取代或无取代的C1-C6烷基，
c)C1-C6烷氧基C2-C6烷基，
d)C1-C6烷硫基C2-C6烷基，
e)卤代C1-C6烷基，
f)芳基C1-C6烷基，
g)C1-C6链烯基，或
h)C1-C6环烷基C1-C2烷基；
R2是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)C2-C4炔基，
d)卤素，
e)有取代或无取代的氨基甲酰基，
f)有取代或无取代的氨基甲酰氧基，
g)C1-C6烷基羰基，
h)C1-C6烷氧羰基，
i)C1-C6烷羰氧基，
j)羟基取代的C1-C6烷基，
k)氰基，
l)硝基，
m)氨基，
n)卤代C1-C6烷基，
o)卤代C1-C6烷氧基，
p)卤代C1-C6烷硫基，
q)C1-C6烷基亚磺酰基，
r)C1-C6烷基磺酰基，
s)C1-C4烷基亚磺酰烷基，
t)C1-C4烷基磺酰烷基，
u)C1-C6烷基磺酰氨基，
v)卤代C1-C6烷基磺酰氨基，
w)卤代C1-C2烷基磺酰氧基，
x)氨基磺酰基，
y)氨基磺酰氧基，
z)芳基，
aa)杂芳基，
bb)芳基羰基，
cc)杂芳基羰基，
dd)芳基亚磺酰基，
ee)杂芳基亚磺酰基，
ff)芳基磺酰基，
gg)杂芳基磺酰基，其中任一芳族部分是任选取代的，
hh)C1-C6烷基羰氨基，
ii)C1-C6烷氧基羰氨基，
jj)C1-C6烷基硫代羰基，
kk)C1-C6烷氧基硫代羰基，
ll)甲酰基，或
mm)烷氧基磺酰氨基；
R3是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)卤素，
d)C1-C6烷氧基，
e)卤代C1-C4烷基，
f)卤代C1-C6烷氧基，
g)卤代C1-C6烷硫基，
h)C1-C4烷基亚磺酰基，
i)C1-C4烷基磺酰基，
j)C1-C4烷基亚磺酰基C1-C6烷基，
k)C1-C4烷基磺酰基C1-C6烷基，
l)C1-C4烷基磺酰氨基，
m)卤代C1-C4烷基磺酰氨基，
n)氨基磺酰基，或
o)氨基磺酰氧基；
R4是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成一个饱和或不饱和环，任选地含有1个或多个其它杂原子，和/或任选地被1个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、氰基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、CN、NH2SO2、NH2CO-或C1-C6烷基-CO-；
R2-R4中任一氨基部分可任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，所述烷基可以是环的一部分；
Ar是
a)苯，
b)吡啶，
c)噻吩，
d)吡嗪，
e)嘧啶，
f)噁唑，
g)噻唑，
h)吡咯，
i)吡唑，或
j)呋喃；
X是
a)-NHCO-，
b)-CONH-，
c)-NH-SO2-，
d)-SO2NH-，
e)-OCH2-，
f)-NHCH2-，或
g)-NHCOCH2-；
Y是
a)-CH2-，
b)-CH(C1-C6烷基)-，
c)-C(C1-C6烷基)2-，或
d)一个单键；
Z是
a)-CH2CH2CH2-，
b)-CH2CH2CH2CH2-，
c)-CH＝CHCH2-，
d)-CH＝CHCH2CH2-，或
e)-CH2CH＝CHCH2-；
其条件是当X是-NHCOCH2-时Y不能是-CH2-；且其中Ar是苯、R2-R4是氢、X是NHCO、Y是单键、Z是-CH2CH2CH2-以及R1是乙基或正丙基的外消旋化合物除外。
两种对映体的纯对映体、外消旋混合物和不对称混合物均属于本发明的范围。应当理解的是，所有可能的非对映形式也属于本发明的范围。
本领域中的技术人员也将认识到，虽然式I化合物的衍生物本身不具有药理学活性，但这类衍生物可以非经肠或经口给药，然后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此这类衍生物可以描述为“前药”，其例子之一是其N-氧化物。式I化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
根据工艺条件的不同，式I的最终产物可以以中性形式或盐形式得到。盐形式包括水合物和其它溶剂合物，以及结晶形式的多晶型物。
该新化合物的酸加成盐可按本身已知的方法用碱性试剂如碱或通过离子交换转变成游离碱。所得到的游离碱也可用有机酸或无机酸来形成盐。
在制备酸加成盐时，优选使用能形成稳定的药物上可接受的盐的酸。这种酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族和脂环族羧酸或磺酸、芳族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、恩波酸(embonicacid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。所有结晶形式的多晶型物均属于本发明的范围。
本发明的优选化合物是如下定义的式I化合物，其中：
R1是
a)H，
b)C1-C4烷基，
c)C1-C4烷氧基C1-C4烷基，
d)C1-C4烷硫基C1-C4烷基，
e)氟代C1-C4烷基，
f)芳基C1-C4烷基，
g)C1-C4链烯基，或
h)环丙甲基；
R2是
a)H，
b)C1-C4烷基，
c)C2-C3炔基，
d)卤素，
e)有取代或无取代的氨基甲酰基，
f)有取代或无取代的氨基甲酰氧基，
g)C1-C3烷基羰基，
h)C1-C3烷氧羰基，
i)C1-C3烷羰氧基，
j)羟基取代的C1-C3烷基，
k)氰基，
l)氟代C1-C3烷氧基，
m)氟代C1-C6烷硫基，
n)C1-C3烷基亚磺酰基，
o)C1-C3烷基磺酰基，
p)C1-C3烷基亚磺酰基C1-C6烷基，
q)C1-C4烷基磺酰基C1-C6烷基，
r)C1-C3烷基磺酰氨基，
s)卤代C1-C3烷基磺酰氨基，
t)氨磺酰基，
u)氨磺酰氧基，
v)芳基，
w)杂芳基，
x)杂芳基亚磺酰基，
y)芳基磺酰基，
z)杂芳基磺酰基，其中任一芳族部分是任选取代的，
aa)C1-C4烷基羰氨基，
bb)C1-C3烷氧羰氨基，
cc)C1-C3烷基硫代碳基，或
dd)C1-C3烷氧基硫代羰基；
R3是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R4是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成一个饱和或不饱和环，任选地含有1个或多个其它杂原子，和/或任选地被1个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、氰基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、CN、NH2SO2、NH2CO-或C1-C6烷基-CO-；
R2-R4中任一氨基部分可任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，所述烷基可以是环的一部分；
Ar是
a)苯，
b)吡啶，
c)噻吩，
d)吡嗪，
e)嘧啶，
f)噁唑，
g)噻唑，
h)吡咯，
i)吡唑，或
j)呋喃；
X是
a)-NHCO-，
b)-CONH-，
c)-NH-SO2-，或
d)-SO2NH-；
Y是
a)-CH2-，
b)-CH(C1-C6烷基)-，
c)-C(C1-C6烷基)2-，或
d)一个单键；
Z是
a)-CH2CH2CH2-，
b)-CH2CH2CH2CH2-，
c)-CH＝CHCH2-，
d)-CH＝CHCH2CH2-，或
e)-CH2CH＝CHCH2-；
其条件是当X是-NHCOCH2-时Y不能是-CH2-；且其中Ar是苯、R2-R4是氢、X是NHCO、Y是单键、Z是-CH2CH2CH2-以及R1是乙基或正丙基的外消旋化合物除外。
本发明的更优选的化合物是如下定义的式I化合物，其中：
R1是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R2是
a)H，
b)C1-C4烷基，
c)卤素，
d)有取代或无取代的氨基甲酰基，
e)有取代或无取代的氨基甲酰氧基，
f)C1-C2烷基羰基，
g)C1-C3烷氧羰基，
h)氰基，
i)氟代C1-C2烷氧基，
j)氟代C1-C6烷硫基，
k)C1-C3烷基亚磺酰基，
l)C1-C3烷基磺酰基，
m)C1-C2烷基磺酰氨基，
n)C1-C3烷基羰氨基，或
o)C1-C3烷氧羰氨基；
R3是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R4是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成一个饱和或不饱和环，任选地含有1个或多个其它杂原子，和/或任选地被1个或多个选自下述的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、氰基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、CN、NH2SO2、NH2CO-或C1-C6烷基-CO-；
R2-R4中任一氨基部分可任选地被1个或2个C1-C6烷基所取代，所述烷基可以是环的一部分；
Ar是
a)苯，
b)吡啶，
c)噻吩，
d)吡嗪，
e)嘧啶，
f)噁唑，
g)噻唑，
h)吡咯，
i)吡唑，或
j)呋喃；
X是
a)-NHCO-，
b)-CONH-，
c)-NH-SO2-，或
d)-SO2NH-；
Y是
a)-CH2-，
b)-CH(C1-C6烷基)-，
c)-C(C1-C6烷基)2-，或
d)一个单键；
Z是
a)-CH2CH2CH2-，
b)-CH2CH2CH2CH2-，
c)-CH＝CHCH2-，
d)-CH＝CHCH2CH2-，或
e)-CH2CH＝CHCH2-；
其中Ar是苯、R2-R4是氢、X是NHCO、Y是单键、Z是-CH2CH2CH2-以及R1是乙基或正丙基的外消旋化合物除外。
本发明的特别优选的化合物是如下定义的式I化合物，其中：
R1是H，
R2是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R3是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
R4是
a)H，
b)C1-C4烷基，或
c)卤素；
Ar是
a)苯，或
b)吡啶；
X是
a)-NHCO-，
b)-CONH-，或
c)-NH-SO2-；
Y是单键；
Z是
a)-CH2CH2CH2-，或
b)-CH＝CH-CH2-，
其中Ar是苯、R2-R4是氢、X是NHCO、Y是单键、Z是-CH2CH2CH2-以及R1是乙基或正丙基的外消旋化合物除外。
此外，还意外地发现，式I化合物的(S)-对映体具有比(R)-对映体更高的止痛活性，因此对于治疗用途而言优于后者和外消旋混合物。
因此，本发明的另一个方面是相对于有*号的螺碳原子的上面定义的通式I化合物的S-对映体或其药物上可接受的盐
下述定义适用于整个说明书和所附的权利要求书。
术语“C1-C6烷基”代表含1-6个碳原子的环状或线型、直链或支化的、有取代或无取代的烷基。所述烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环己基和环戊基。
术语“C1-C6烷氧基”代表基团O-烷基，其中烷基的定义同上。
术语“C1-C4烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C2烷基”具有与“C1-C6烷基”相应的含义。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘基团。
术语“芳基”代表有取代或无取代的C6-C14芳烃，包括，但不限于苯、萘、茚、蒽、菲和芴。
术语“有取代的”是指例如被1个或多个烷基、烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、酰基、氰基或氧代基团取代了的上面所定义的C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。
术语“杂原子”代表氮、氧、硫或磷原子。
按照本发明最优选的化合物列于下表。如上所述，这些化合物可呈中性形式或盐形式，例如呈盐酸盐形式。
·5-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·(R)-5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·(S)-5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·5，7-二氟-螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮乙酸盐
·5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·(S)-5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′，5-二甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·5-甲基-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·6-甲基-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·4-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·4-甲基-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·4-甲基-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
·(S)-(+)-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-乙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-烯丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-环丙甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-仲丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·(S)-(+)-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丁基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-仲丁基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基-5-氯螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基-6-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
·1′-丙基螺〔异二氢氮茚-3，3′-哌啶〕-1-酮盐酸盐
·1 ′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕盐酸盐
·2，3-二氢-1H-1′-异丙基螺〔噻吩并[3，2-b]吡咯-3，3′-哌啶〕-2-酮
·2，3，1′，2′，3′，6′-六氢-1H-螺〔噻吩并[3，2-b]吡咯-3，3′-吡啶〕-2-酮
·2，3，1′，2′，3′，6′-六氢-1H-螺〔5，8-二氮杂吲哚-3，3′-吡啶〕-2-酮
·1′，2′，3′，4′-四氢螺〔二氢吲哚-3，3′-(7H)-吖庚因〕-2-酮
·1′，2′，3′，4′-四氢螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(7H)-吖庚因〕-2-酮
·1′-乙基-1′，2′，3′，4′-四氢螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-(7H)-吖庚因〕-2-酮
·1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮1′-氧化物。
按照本发明进一步最优选的化合物：
如上所述这些化合物也可以呈中性形式或盐形式。
(S)-5-氯-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5-甲基-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5，6-二甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-6-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5-氯螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5，7-二氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-7-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-7-氟-5-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5-甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
(S)-5-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮。
制备
本发明也提供下列制备通式I化合物的方法。本发明的化合物可按本技术中已知的方法用商业上易得的或容易制备的起始原料来制备。G.M.Karp在Org.Prep.Proced.Int.1993，25，481-513中综述了许多合成羟基吲哚的有用方法，该文献并入本文作为参考。
要理解的是，某些官能基团在反应条件下可能会干扰其它反应物或试剂，因此可能需要对其进行暂时保护。保护基团的使用描述于《有机合成中的保护基》一书中，第二版，T.W.格林和P.G.M.乌茨编写，Wiley-Interscience(1991)出版。
方法A
制备通式I化合物的方法包括下列步骤：
a)通式IV的化合物式中L是卤素或三氟甲磺酰氧基，Ar、R2-R4如式I中所定义，或可在后面的合成步骤中转化成这样的基团，与通式II的化合物或其相应的低级烷基酯，如甲酯或乙酯进行偶联反应式中R1如式I中所定义或是氮保护基如Boc基团，得到通式VII的化合物
b)然后采用Heck反应条件用钯作为催化剂或者有时在产生自由基的条件下使所生成的通式VII的酰胺环化，在任选地除去保护基之后得到通式I的化合物。
当上面形成的化合物含有双键时，可用金属催化剂进行加氢或用本领域技术人员熟知的其它方法进行加氢得到相应的饱和化合物。随后，如有必要的话，可将该产物进行脱保护，或者该环化的受保护的中间体化合物可进一步与例如有机金属试剂反应，得到本发明的新化合物，其中烷基或炔基取代了溴或者芳基-或烷基磺酰氧基。
方法B
a)式IV的化合物式中Ar、R2-R4如式I中所定义，且X是-NHCO-或-NH-SO2，用通式IX的化合物进行烷基化式中Z如式I中所定义，L是溴、碘、芳基或烷基磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基，A是氧或氮，以及PG是适当的保护基，或者当A是氮时，等于式I中的R1，生成通式XII的化合物式中Ar、R2-R4、Y和Z如式I中所定义，X是-NHCO-或-NH-SO2-，A是氧或氮，以及PG是适当的保护基，或者当A是氮时，等于式I中的R1。
b)当A是氧时进行一个任选的转化步骤，其中用本技术中熟知的方法将氧官能转化成相应的氨官能。完成这一转化的一种适用的方法是脱除保护基生成相应的伯醇，然后将其转化成一个适当的离去基团，例如甲苯磺酸酯基。然后用适当的氨基亲核试剂置换该离去基团，以得到其中A是氮的通式XII的化合物。
c)然后在任选地除去保护基之后可在标准曼尼期反应条件下使通式XII的化合物环化成螺系，得到式I化合物。
方法C
a)通式III的化合物式中Ar、R1-R4如式I中所定义，或者R1是苄基保护基，氧化成通式VI的化合物：式中Ar、R1-R4如式I中所定义，或者R1是苄基保护基，如在Kornct和Thio，Journal of Medicincl Chemistry(药物化学杂志)，1976，19，892-8中所述，或如前面提到的Karp的综述文章中所述。
c)然后在标准曼尼期反应条件下使通式VI的化合物环化，得到通式I的化合物。
方法D
a)通式V的化合物式中Ar、R2-R4、X和Y如式I中所定义，PG是氨基保护基，用一种铷或钼配合物作为催化剂在标准反应条件下进行闭环反应，得到通式VIII的化合物
这种易位反应详见Grubbs，R.H.和Chang，S.在Tetrahedron(四面体)1998，54，4413-50中的评论文章。
中间体V可用本领域中技术人员已知的方法制备，例如用烯丙基溴将中间体IV烷基化，接着用仲胺进行曼尼期反应，得到通式Va的化合物，反应过程示意如下。
方法B和C中所用的氨基保护基较好是1个容易除去的基团，例如属于容易通过氢解除去的此类芳基甲基基团，从而释放出式I的仲胺(R1＝H)。所述化合物通过本技术中熟知的烷基化方法可转化成叔胺。有机化学文献中所述的其它适用的保护基是例如氨基甲酸烯丙酯或4-甲氧基苄基基团。
对本领域中的技术人员来说，R2和R3基团的多种相互转化方法也是明显的。
按这种方法制备的通式I的化合物是外消旋的。正如本技术中所熟知的，用手性酸如L-或D-二甲苯酰酒石酸或(+)或(-)-1-樟脑磺酸在适当的溶剂如丙酮、水、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合物中按经典方法进行结晶就可以方便地将这两种对映体拆开。达到这一目的另一方法是将该对映体在手性柱，如市售的Chiralcel OD或Kromasil TBB中进行色谱分离。得到纯对映体的再一种熟知的方法是用一种对映体纯的酸制备外消旋中间体的衍生物，如一种仲胺的酰胺，然后通过结晶或色谱方法将所形成非对映体分离。
医学用途
又一个方面，本发明涉及用于治疗，尤其用于治疗疼痛的式I化合物。本发明也提供式I化合物在制造用于治疗疼痛的药剂方面的用途。
本发明的新化合物可用于治疗，尤其可用于治疗和/或预防各种不同原因的疼痛，包括各种急慢性痛症。其例子有由于化学、机械、辐射、热、感染或炎性组织外伤或癌症引起的疼痛，术后疼痛、头痛和偏头痛，各种关节炎和炎性疾病，如骨关节炎和类风湿关节炎，肌筋膜和下背痛。
本发明的化合物也可用来治疗或预防由于中枢或末梢神经原因引起的神经病症。这种病痛的例子是三叉神经痛、肝后神经痛(PHN)、糖尿病单/多发性神经病变、神经外伤、脊索损伤、中枢后发作(中风)、多发性硬化和帕金森病。本发明的化合物也可用来治疗或预防由于内脏原因引起的其它痛症，例如由溃疡、经痛、子宫内膜异位、IBS、消化不良等原因引起的痛症。本发明的化合物可用作治疗剂，用于治疗具有不适当的神经活动的病症或用于神经保护，例如用作癫痫的抗惊厥剂、用于治疗搔痒、耳鸣、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、享廷顿舞蹈病、神经分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、与艾兹病有关的神经系统缺陷、睡眠障碍(包括生理节律障碍、失眠症、昏睡病)、抽搐(例如图尔梯综合征)以及肌肉缰硬(痉挛状态)。
本发明的一个主要目的是用式I化合物对神经病痛症或中枢神经痛症进行口服治疗。
本发明的化合物也可用于治疗与戒除滥用物质如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂引起的有关效应。
在又一个方面中，本发明提供式I化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物作为治疗剂的用途，尤其用于治疗和/或预防焦虑、狂躁症、抑郁症、痛症和/或伤害。
本活性物质的典型日剂量可在很大范围内变化，取决于各种因素，例如各个患者的个人要求、给药途径和疾病种类等。通常剂量为0.1-1000mg/日活性物质。
药物制剂
在再一个方面中，本发明涉及含有至少一种本发明的化合物或其药物上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
为了临床使用，本发明的化合物配制成药物制剂，便于口服、静脉输注、皮下注射、经气管、支气管、鼻内、肺、经皮给药，含化剂，经直肠、非经肠给药或其它给药方式。该药物制剂含有本发明的化合物，并组合一种或多种药物上可接受的成分。载体可以呈固体、半固体或液体稀释剂形式，或胶囊。这类药物制剂是本发明的又一个目的。通常，活性物质的含量为制剂重量的0.1-95％。
在制备含有本发明化合物的药物制剂时所选定的化合物可以和固体、粉状成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适合的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八烷基酯钠和聚乙二醇蜡混合。然后将所得到的混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
软明胶胶囊可用含有本发明的一种或多种活性化合物和植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶囊的载体的混合物的胶囊来制备。硬明胶胶囊可以包含该活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可以包含活性化合物与固体粉状分成如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的组合。
用于直肠给药的剂量单元可以制备成(i)栓剂形式包含混合了中性脂肪碱的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊形式，包含活性物质与植物油、石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的载体的混合物；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv)干式微灌肠剂形式，临给药前要在适当溶剂中重新复原。
液体制剂可以制备成浆剂或悬浮剂形式，例如含有活性成分和其它成分的溶液和悬浮液，其它成分包括例如蔗糖、蔗糖醇以及由乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇组成的混合物。如希望的话，这样的液体制剂可含有着色剂、香味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂、液体制剂也可制成干粉形式，使用前用适当溶剂复原。
用于非经肠给药的溶液可制备成本发明的化合物在药物上可接受的溶剂中的溶液形式。这种溶液也可含有稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。用于非经肠给药的溶液也可制成干粉制剂，使用前用适当溶剂复原。
活性物质的典型日剂量可在宽范围内变化，且取决于各种因素，例如各个患者的个人要求、给药途径和疾病种类等。通常口服和非经肠剂量为0.1-1000mg/日活性物质。
按照本发明的化合物也可与其它活性成分一起或组合用于处方中，供同时、单独或按顺序使用，所述其它活性成分是例如：
a)类鸦片止痛药，例如吗啡、凯托米酮或芬太尼
b)NSAID类止痛药，例如布洛芬、selecoxib或乙酰水杨酸
c)氨基酸，例如加巴喷丁或普瑞加巴林(pregabalin)
d)止痛佐药，例如阿米替林或美西律
e)NMDA拮抗剂，例如氯胺酮或右美沙芬
f)钠通道阻滞剂，例如利度卡因
g)挤惊厥剂，例如卡马西平或拉美三嗪
h)大麻素。
中间体
本发明的又一个方面是可用于合成本发明化合物的新型中间体化合物。
因此，本发明包括
(a)式(XI)的化合物其中Ar，R1-R4和X如式I中所定义，L是溴、碘或三氟甲磺酸根，R1也可以是1个氮保护基，如烷氧羰基或苄基，其中尤其优选的是叔丁氧羰基，以及当X中含有氮原子时，X可任选地有叔丁氧羰基取代。
实施例
1.本发明化合物的制备
所有化学药品和试剂均按供应商提供的原样使用。13C和1H的核磁共振(NMR)谱记录在一台Varian Unity 4000(400MHz)光谱仪上。硅胶色谱(SGC)在硅胶60(230-400目)上进行。质谱(MS)以正热喷射(TSP+)、化学电离(CI)或电子碰撞(EI)模式进行。
其它缩略词：Boc：叔丁氧羰基；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯。
实施例1
5-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤A
3-(2-溴-4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下将2-溴-4-氟苯胺(2.53g，13.3mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三甲基铝(2.0M己烷溶液，8ml)。将该溶液搅拌15分钟，然后加入5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3.67g，13.3mmol)的DCM(20ml)溶液。将该混合物回流过夜，然后小心地加入饱和NaHCO3，接着加入DCM。水相用DCM萃取。粗产物用硅胶色谱法精制，用甲苯至乙腈的梯度洗脱，得到黄色油状标题化合物(4.55g)，收率86％。Rf 0.54(甲苯/乙腈3∶1)。MS(TSP+)m/z计算值[M+NH4]+：416，418，观察值：416，418。
步骤B
3-〔(2-溴-4-氟苯基)-(叔丁氧羰基)-氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下将步骤A的产物(3.51g)溶于干燥的乙腈中。加入4-二甲氨基吡啶(120mg，0.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.08g，9.53mmol)。反应过夜后汽提出乙腈，残留物溶于乙醚(200ml)中。醚相用0.2M柠檬酸水溶液(3×50ml)萃取，然后用饱和NaHCO3(3×50ml)萃取。产物用硅胶色谱法精制，用甲苯至乙腈的梯度洗脱，得到黄色油状标题化合物，收率91％。MS(TSP+)m/z观察值：516，518(20％)。
步骤C
5-氟-2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
在N2气氛下将步骤B的酰胺(994mg，1.99mmol)溶解在乙腈(20ml)中。加入三苯基膦(133mg，0.51mmol)、三乙胺(0.42ml，3mmol)和乙酸钯(50mg，0.22mmol)。混合物在N2气氛下回流5天。粗产物用硅胶色谱法精制，用甲苯至乙腈的梯度洗脱，得到黄色油状标题化合物(604mg)，收率73％。Rf 0.58(甲苯/乙腈3∶1)。MS(CI，NH3)m/z 436。
步骤D
5-氟-2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
按照步骤C中所述的相同程序使步骤A的化合物(1.00g，2.50mmol)环化成标题化合物(382mg)，收率48％。MS(TSP+)m/z[M+H]+：319。
步骤E
5-氟-2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′哌啶〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
步骤C的产物(590mg，1.41mmol)在无水乙醇(20ml)中用PtO2和H2(3.5大气压)进行加氢2天。反应混合物用OOH-过滤纸过滤，溶剂蒸发后得到标题化合物(563mg)，收率95％。MS(TSP+)m/z计算值[M-BOC+H]+：321，观察值：321。
步骤F
5-氟-2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1′-羧酸叔丁酯
按照步骤E中所述的相同程序将步骤D的产物(344mg，1.08mmol)转化成标题化合物(295mg)。MS(TSP+)m/z[M+H]+：321。
步骤G
5-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
将步骤E的产物(563mg，1.34mmol)溶解于甲醇(10ml)中，然后用HCl(2.5M乙醚溶液，5ml)进行处理、汽提出溶剂后得到白色固体产物(341mg)，收率99％。用步骤F的产物进行同样的程序。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：221，观察值：221。
实施例2
5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
实施例1的胺用程序1，方法A进行烷基化。粗产物用硅胶色谱法精制，用甲苯至乙腈/三乙胺100∶5的梯度洗脱，得到该胺，收率64％。13C-NMR(CDCl3)δ182.3，158.5(d，J 236Hz)，136.4，135.9，114.4(d，J 26Hz)，113.4(d，J 25Hz)，109.8，54.8，53.9，49.2，48.9，32.0，21.7，18.0，17.6。用HCl的乙醚溶液将该胺转化成标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：263，观察值：263。
实施例3
(R)-5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
实施例2的5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(215mg)在Kromasil TBB柱上进行色谱分离，用己烷/1-丙醇/1-丁醇99∶0.5∶0.5进行洗脱。收集纯立体异构体(72mg)作为第一洗出峰，收率67％，对映体过量97％。[α]58922-1.18°，[α]36522-10.0°(c 1.01，CHCl3)。将其转化为标题化合物。[α]58922-6.93°(c 1.01，MeOH)。
实施例4
(S)-5-氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
从实施例3收集到62mg作为第二对映体，收率58％，对映体过量99％。[α]58922+1.05°，[α]36522+9.32°(c 1.03，CHCl3)。将其转化成盐酸盐。[α]58922+6.22°，(c 1.03，MeOH)。
实施例5
5，7-二氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮乙酸盐
步骤A
1-苄基-N-(2-溴-4，6-二氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酰胺
按实施例1所述方法从2-溴-4，6-二氟苯胺和1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯制得了该标题化合物。Rf 0.53(甲苯/乙腈/三乙胺10∶10∶1)。
步骤B
5，7-二氟-1-苄基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮
步骤A的产物按实施例1所述方法进行环化。
步骤C
5，7-二氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮乙酸盐
步骤B的产物在冰醋酸(20ml)中用10％Pd/C和H2(3.5大气压)进行加氢24小时。得到结晶状固体标题化合物，收率86％。MS(TSP+)m/z计算值[M-AcO]+：239，观察值：239。
实施例6
5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例2所述方法将前面实施例的胺进行烷基化，得到白色固体状标题化合物的游离胺，收率58％。13C-NMR(CDCl3)δ180.3，157.9(d，J 240Hz)，146.0(d，J 244Hz)，137.8，123.2(d，J 11Hz)，110.3(d，J 25Hz)，102.6(dd，J 21，21Hz)，54.9，53.9，49.4，48.7，32.1，21.6，18.1 17.6。将其转化成盐酸盐。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：281，观察值：281。
实施例7
(S)-5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤A色谱法
将前面实施例的5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(231mg)在Kromasil TBB柱上进行色谱分离，用己烷/1-丙醇/1-丁醇98∶1∶1洗脱。收集作为第一对映体的(R)-5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(94mg)，收率81％，对映体过量97.6％。-0.30°(c 1.00，CHCl3)。收集作为第二峰的(S)-5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(92mg)，收率80％，对映体过量98.4％，+0.12°(c 1.00，CHCl3)。
步骤B
(S)5，7-二氟-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
将步骤A的(S)-对映体转化成盐酸盐，得到白色固体标题化合物，6.20°(c，1.00，MeOH)。
实施例8
1′，5-二甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例1所述方法从2-溴-4-甲基-苯胺和槟榔碱制得了该标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：231，观察值：231。
实施例9
5-甲基-1′-异丙基-螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例1所述方法从2-溴-4-甲基-苯胺和N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。制得了该标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：259，观察值：259。
实施例10
6-甲基-1′-异丙基-螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例9所述方法用2-碘-5-甲基-苯胺作为起始原料制得了该标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：259，观察值：259。
实施例11
6-三氟甲基-1′-异丙基-螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例9所述方法用3-氨基-4-溴-三氟甲苯作为起始原料。制得了该标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M+H]+：439，441，观察值：439，441。
实施例12
4-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按实施例9所述方法用2-溴-3-甲基苯胺作为起始原料制得了该标题化合物。[M]+：217，观察值：217。将其转化成盐酸盐。
实施例13
4-甲基-1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
用方法A程序1将前面实施例的化合物烷基化成该标题化合物。13C-NMR(CDCl3)δ181.4，141.0，134.6，130.4，127.9，125.2，107.5，61.0，56.2，54.1，53.7，48.6，28.3，21.2，19.9，19.5，11.9。
实施例14
4-甲基-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
将实施例12的化合物烷基化成该标题化合物。该碱的13C-NMR(CDCl3)δ181.5，141.1，134.7，130.8，127.8，125.2，107.5，54.6，50.9，49.7，28.6，21.6，19.8，19.3，15.9。MS(TSP+)m/z计算值[M-Cl]+：259，观察值：259。
实施例15
(S)-(+)-4-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
在Kirasil TBB柱上分离实施例12的N-Boc化的化合物，然后从收集到的产物在1M HCl甲醇溶液中除去Boc基团就制得了该标题化合物。[M-Cl]+：217，观察值：217。
实施例16
(S)-(+)-4-甲基-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
用方法B程序1将前面实施例的化合物烷基化成该标题化合物。
实施例17
7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐
按照实施例16所述步骤从2-溴-6-氟苯胺制得了该标题化合物，所不同的是使该二Boc化的不饱和中间体脱保护。[M-Cl]+：219，观察值：219。
实施例18
(S)-(+)-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
在Kirasil TBB柱上分离N-Boc化的前体，然后从收集到的产物在1M HCl甲醇溶液中除去Boc基团就制得了该标题化合物。[M-Cl]+：219，观察值：219。
实施例19
螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤A
5-(2-溴苯基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
按实施例1所述方法将2-溴苯胺酰胺化成标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-NH4]+：398，400，观察值：398，400。
步骤B
3-〔(2-溴苯基)-(叔丁氧羰基)-氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤A的化合物溶解在DCM中并加入二碳酸二叔丁酯(1.2当量)、三乙胺(1.2当量)和二甲氨基吡啶(0.07当量)使之Boc化成标题化合物。MS(TSP+)m/z计算值[M-NH4]+：498，500，观察值：498，500。
步骤C
2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
按照实施例1步骤C的方法制得。
步骤D
2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
按照实施例1步骤C的方法制得。
步骤E
螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
将前面步骤得到的化合物溶解在1M HCl甲醇溶液中并搅拌1小时，使其脱保护、将溶剂蒸发后得到标题化合物。13C-NMR(d4-MeOH)180.6，140.5，129.5，129.2，122.8，122.7，110.5，47.4，43.7，30.0，23.5，17.4ppm。
实施例20
1′-乙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与乙醛(5当量)反应制得该化合物。得率：45mg(26％)。该HCl-盐的13C NMR(CD3OD)：δ9.6，19.8，31.3，46.3，54.2，54.3，55.1，111.5，123.9，124.4，130.4，131.3，142.6，182.3。
实施例21
1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与丙醛(5当量)反应制得该化合物。收率65％。
实施例22
1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与丙酮(5当量)反应制得该化合物。收率：75％。13C NMR(CDCl3)：δ17.6，17.7，21.7，32.1，48.6，48.8，54.0，54.8，109.6，121.6，126.2，127.2，134.8，140.1，182.4；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)245(M+1，100)。
实施例23
1′-烯丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法B使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与烯丙基溴(1.1当量)反应制得该化合物。13C NMR(CDCl3)：δ21.2，31.3，48.4，53.3，58.1，61.6，109.5，117.2，121.6，125.7，127.4，134.3，135.1，140.0，181.6；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)243(M+1，100)。
实施例24
1′-环丙甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与3当量环丙烷甲醛反应制得该化合物。收率：90％。13C NMR(CDCl3)：δ3.8，4.0，8.3，21.4，31.8，48.6，53.3，58.4，63.6，109.7，121.7，126.1，127.4，134.7，140.0，182.2；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)257(M+1，100)。
实施例25
1′-丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与丁醛(10当量)反应制得该化合物。13C NMR(CDCl3)：δ14.1，20.6，21.7，29.1，32.0，49.0，53.8，58.5，58.9，109.9，121.9，126.4，127.6，134.9，140.2，182.4；MS(TSP)：m/z(rel.int.)260/259(M+，25/100)。
实施例26
1′-仲丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与2-丁酮(3当量)反应制得该化合物。收率：46％。13C NMR(CDCl3)：δ11.5，11.6，13.3，13.3，21.7，21.9，26.4，26.5，32.1，32.1，46.1，48.6，49.0，50.9，52.4，56.6，61.2，62.5，109.6，121.5，121.6，126.4，126.5，127.2，134.7，134.9，140.1，140.1，182.4，182.5；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)259(M+1，100)。
实施例27
1′-异丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与异丁醛(3当量)反应制得该化合物。在SiO2上精制2次(洗脱液：DCM/MeOH)。收率：88mg。13C NMR(CD3OD)：δ21.2，21.3，22.7，26.7，32.9，50.2，55.4，60.4，68.3，110.6，122.6，127.4，128.6，136.0，141.8，183.0；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)259(M+1，100)。
实施例28
1′-环丁基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法A使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与环丁酮(5当量)反应制得该化合物。该HCl-盐的13C NMR(CD3OD)：δ14.4，19.4，26.1，26.9，31.2，46.1，50.4，53.9，61.6，111.5，123.9，124.6，130.4，131.3，142.6，182.2；MS(CI，CH4)：m/z(rel.int.)257(M+1，100)。
实施例29
1′-甲氧基乙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法B使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与2-氯乙基甲基醚(1.2当量)和碘化钾(催化量)反应制得该化合物。用EtOAc萃取。收率：74％。13C NMR(CDCl3)：δ21.8，3 1.8，48.8，54.2，58.0，58.8，59.2，70.8，109.8，122.0，126.4，127.6，134.8，140.2，182.0。制得该HCl盐。MS(TSP)：m/z(rel.int.)262/261(M+，16/100)。
实施例30
1′-甲硫基乙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法B使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与2-氯乙基甲基硫醚(1.2当量)和碘化钾(催化量)反应制得该化合物。13C NMR(CDCl3)：δ15.9，21.7，31.8，31.9，48.9，53.3，58.0，58.8，109.8，122.1，126.6，127.7，134.6，140.2，181.9。
制得该HCl盐。MS(EI，70eV)：m/z(rel.int.)278/277(M+，16/100)。
实施例31
1′-甲氧基丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法B使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与3-氯丙基甲基醚(1.2当量)和碘化钾(催化量)反应制得该化合物。13C NMR(CDCl3)：δ21.8，27.3，32.0，48.8，53.8，55.4，58.8，58.9，71.1，109.6，122.0，126.6，127.7，134.8，140.0，181.4。
制得该HCl盐。MS(TSP)：m/z(rel.int.)276/275(M+，15/100)。
实施例32
(S)-1′-(3-氟丙基)螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
按照程序1，方法B使螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮与1-溴-3-氟丙烷(1.0当量)反应制得该外消旋化合物。用EtOAc萃取。收率：69％。13C NMR(CDCl3)：δ21.8，28.0(d，JF＝20Hz)，31.8，48.9，53.9，54.3(d，JF＝5Hz)，58.7，81.7，83.3，110.0，122.0，126.2，127.7，134.7，140.3，182.1。在Kirasil TBB柱上将该外消旋体分离，并制备HCl盐。
实施例33
(S)-(+)-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
在40-50℃将1′-丙基-1H-螺〔吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(2.9g，11.9mmol)和二对甲苯甲酰-L-酒石酸(4.6g，11.9mmol)溶解在乙醇(50ml)中。在同样的温度下小份小份地加水(总共50ml)，留下的透明溶液慢慢冷却至5℃。第二天收集结晶(3.53g)。按同样的方法用相同体积的溶剂进行第二次结晶，得到纯(S)-1′-丙基-1H-螺〔吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮二对甲苯甲酰-L-酒石酸盐(3.2g)，然后用过量的碳酸氢钠水溶液处理将其转化成相应的胺。将该胺萃取到乙酸乙酯中，萃取物用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。将残留物溶于乙腈中，用1.5倍摩尔过量的盐酸处理。真空脱除挥发物，用乙腈共蒸发，得到(S)-1′-丙基-1H-螺〔吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐(1.13g，78％)，[α]D20+91.9°(c 1.00，H2O)。绝对构型用二对甲苯甲酰-L-酒石酸盐的X-射线结晶术确定。
实施例34
(R)-(-)-1′-丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
由前面实施例中第一次结晶后得到母液大部分由其它非对映体盐构成，该母液用NaHCO3/乙酸乙酯处理后得到左旋的胺。该胺用1摩尔当量二对甲苯甲酰-D-酒石酸进行处理，所得盐从50％乙醇水溶液中结晶。按实施例27的方法进行类似的进一步处理，得到(R)-1′-丙基-1H-螺〔吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐(1.09g，75％)，[α]D20-91°(c 1.00，H2O)。
实施例35
螺〔二氢吲哚-3，3′-全氢化吖庚因〕-2-酮
步骤A
N-苄基-4-(3-吲哚基)-丁胺
在0℃在氮气氛围下将氢化铝锂(4.8g)加入到N-苄基-3-吲哚丁酰胺(18.73g)的无水THF(200ml)溶液中。搅拌回流15小时，用氢氧化钠进行后处理，得到淡黄色结晶标题化合物(16.4g)。
步骤B
3-(4-(苄基氨基)-丁基)-二氢吲哚-2-酮
在前面步骤得到的化合物在DMSO(38ml)和MeOH(8ml)中的溶液中加入浓盐酸(90ml)。在0℃和室温下各搅拌30分钟后，将混合物倒入冰中，然后进行萃取性后处理。得到的标题化合物为橙色油状粗产物(16.2g)。
步骤C
1′-苄基螺〔二氢吲哚-3，3′-全氢化吖庚因〕-2-酮
前面步骤得到的化合物(15.5g)的溶液按照J.Med.Chem.1976，19，892所述程序通过曼尼期反应而环化。经过蒸发、萃取性后处理和二氧化硅精制后得到黄色油状标题化合物(2.4g)。
步骤D
螺〔二氢吲哚-3，3′-全氢化吖庚因〕-2-酮盐酸盐
前面步骤得到的化合物在乙酸中用10％Pd/C在40psi H2压下加氢48小时。经蒸发和萃取性后处理后得到黄色固体标题化合物(1.51g)。MS(TSP)m/z：217(M+H+，100)，将其转化成标题化合物。
实施例36
1′-丙基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
步骤A
3-〔(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
2-溴-3-吡啶胺(3.0g，17.3mmol)和1，2，5，6-四氢-1，3-吡啶二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(5.05g，20.8mmol)溶解于DCM(80ml)中。在0℃往该溶液中慢慢加入三甲基铝(26mmol，2M溶液)。将混合物回流过夜。经后处理和用60％乙酸乙酯在庚烷中的混合液作为洗脱液进行的硅胶色谱精制后得到5.65g(85％)标题化合物。
步骤B
3-〔N-(2-溴-3-吡啶基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A的化合物溶解于DCM中，依次加入二碳酸二叔丁酯(3.85g，17.6mmol)、三乙胺(2.51ml，18.0mmol)和二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时后加入甲醇，然后在真空下脱除挥发物。产物在填充有硅胶的柱上进行色谱精制，用40％乙酸乙酯在庚烷中的混合液洗脱后得到6.74g(95％)标题化合物。
步骤C
2-氧代-1，1′-螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
步骤B的化合物溶解于乙腈(80ml)，加入乙酸钯(0.37g，1.67mmol)和三苯基膦(1.0g，3.8mmol)，最后加入三乙胺(2.9ml，20.8mmol)。混合物在氮气保护下回流2.5小时。经后处理后得到标题化合物(4.13g，74％)。
步骤D
2-氧代-1，1′-螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
步骤C的化合物在甲醇中用10％Pd/C在50psi H2压下加氢3小时。产物在填充有硅胶的柱上进行色谱精制，用60％乙酸乙酯在庚烷中的混合液洗脱后得到标题化合物(82％)。
步骤E
1′-丙基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
步骤D的化合物在室温下用36％盐酸、甲醇和二噁烷(1∶1∶5体积％)的混合物进行脱保护10小时。脱除挥发物后按照程序1，方法A将粗产物螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮进行烷基化。产物用硅胶柱色谱精制，用10-20％甲醇在乙酸乙酯中的混合液洗脱，得到标题化合物(57％)。13C NMR，δppm：12.9，20.6，22.0，31.0，49.0，55.2，58.1，62.0，117.3，123.4，136.6，143.6，155.4，181.7。
实施例37
1′-丁基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按实施例29所述方法用丁醛制得了该标题化合物。13C NMR，δppm：15.1，21.8，22.0，29.6，31.0，49.0，55.3，58.2，60.0，117.2，123.4，136.6，143.7，155.4，181.7。
实施例38
1′-仲丁基螺〔4-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按实施例30用仲丁醛合成。13C NMR，δppm：21.6，21.9，22.0，26.3，30.9，49.1，55.8，58.4，67.8，117.2，123.4，136.5，143.6，155.4，181.7。
实施例39
1′-丙基-5-氯螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
步骤A
3-溴-5-氯-2-吡啶胺
在0℃往5-氯-2-吡啶胺(3g，23.3mmol)的乙酸(40ml)溶液中滴加溴(1.29ml，25mmol)的乙酸溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。经后处理和用40％乙酸乙酯在庚烷中的混合液作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制后得到无色粉末状标题化合物(3.58g，74％)。
步骤B
3-〔N-(3-溴-5-氯-2-吡啶基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A的化合物用类似于实施例29，步骤A和B中所述的方法进行处理，得到标题化合物，收率良好。
步骤C
5-氯-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
前面的酰胺按实施例29，步骤C所述方法进行环化，所得产物在甲醇中用10％Pd/C在50psi H2压下加氢20小时，经硅胶色谱分离后得到标题化合物。也得到脱氯化合物，收率40％。
步骤D
5-氯-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
前面步骤得到的环化产物按实施例29所述方法进行脱保护。
步骤E
1′-丙基-5-氯-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
按实施例29所述方法将前面步骤的化合物转化成标题化合物。13C NMR，δppm：12.8，21.0，22.8，32.3，49.9，54.5，59.3，61.4，118.6，119.3，135.2，146.7，156.7，181.1。
实施例40
1′-丙基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
实施例33，步骤C得到的脱氯产物按前面实施例所述方法进行脱保护和烷基化。13C NMR，δppm：12.7，20.8，22.7，32.2，50.3，54.1，59.3，61.4，123.3，127.0，135.8，145.4，154.3，180.4。
实施例41
1′-丙基-6-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮
步骤A
2-氨基-6-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
在N2气氛下在-78℃往搅拌着的含有三乙胺(2.2g)的2-氨基-6-甲基吡啶-3-酚(2g)在DCM(50ml)中的悬浮液中加入三氟甲磺酸酐(5.3g)。混合变成均匀后，让其温热至-20℃，然后用NaHCO3水溶液使反应终止。经氯仿萃取进行后处理和用40％乙酸乙酯在庚烷中的混合液作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制后得到标题化合物(86％)。
步骤B
4-(6-甲基-3-三氟甲磺酰氧基吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A的化合物用类似于实施例29，步骤A所述的方法进行处理，得到标题化合物，收率42％。
步骤C
6-甲基-2-氧代-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤B的化合物用类似于实施例29，步骤C所述的方法进行处理，得到标题化合物，收率76％。
步骤D
6-甲基-2-氧代-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤C的化合物用类似于实施例29，步骤D所述的方法进行处理，得到标题化合物，收率85％。
步骤E
6-甲基-1′-丙基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮二盐酸盐
步骤D的化合物用类似于实施例29，步骤E所述的方法进行处理，得到标题化合物，收率66％。13C NMR，δppm：12.8，21.0，22.9，24.2，32.4，49.7，54.7，59.6，61.4，117.5，127.0，135.4，156.4，156.9，181.5。用HCl-乙酸溶液处理并将溶剂蒸发使其转化成二盐酸盐。
实施例42
1′-丙基螺〔异二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1-酮盐酸盐
步骤A
2-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺
在室温下往2-溴苯甲酰氯(11.6g)的无水吡啶(50ml)溶液中加入溶解在无水吡啶中的3-氨基吡啶(5.0g)。搅拌12小时并进行萃取性后处理后得到白色结晶状标题化合物。MS(ESP+)m/z：279(M+H+，98)，277(M+H+，100)。
步骤B
2-溴-N-(1-丙基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
在搅拌下往步骤A的化合物(6.0g)在无水甲苯(100ml)中的溶液中加入丙基溴(13.0g)。反应混合物在80℃搅拌16小时。沉淀出的油状物溶解在MeOH(100ml)中，在室温下慢慢加入硼氢化钠(6.0g)。反应3小时后，进行后处理和硅胶色谱精制，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到6.65g油状标题化合物。MS(TSP+)m/z：325(M+H+，92)，323(M+H+，100)。
步骤C
2-碘-N-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
在搅拌下往2-碘-N-吡啶-3-基苯甲酰胺(8.32g)的无水甲苯(200ml)溶液中加入苄基溴(5.1g)。反应混合物在100℃搅拌16小时。倾析出溶剂，沉淀出的结晶溶解在MeOH(150ml)中，用硼氢化钠处理后得到7.9g白黄色结晶标题化合物。MS(TSP+)m/z：419(M+H+，100)。
步骤D
1′-丙基螺〔异二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-1-酮盐酸盐
步骤B的化合物(6.60g)按实施例1中所述的一般Heck程序进行环化，得到的油状物进行硅胶色谱精制，用乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到830mg 1′-丙基螺〔异二氢吲哚-3，3′-1，2，3，6-四氢吡啶〕-1-酮油状物。将该化合物按实施例1所述方法进行加氢，得到白色结晶标题化合物的游离碱。该标题化合物也由步骤C化合物环化，接着进行加氢、脱苄基和丙基化制备。13C NMR(CDCl3)：δ169.44，150.10，131.77，131.58，128.51，124.14，121.56，62.74，60.87，60.26，53.24，34.88，23.34，19.00，11.82.；MS(TSP+)m/z：245(M+H+，100)；MS(CI，NH3)：245(M+H+，100)，180(3).Mp：110-112°。
用HCl-乙醚溶液将其进行处理制得标题化合物，C15H21ClN2O的元素分析：计算值：C，64.13；H，7.53；N，10.01实测值：C，64.25；H，7.6；N，10.0。
实施例43
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤A
3-(2-硝基苄基)-1，3-哌啶二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯
在-78℃往1-叔丁氧羰基-3-哌啶羧酸乙酯(1.5g)的THF(10ml)溶液中加入六甲基二硅叠氮化锂(8.74ml 1M THF溶液)。在-78℃滴加2-硝基苄基溴(1.5g)的THF(5ml)溶液，让反应混合物达到室温。进行后处理和硅胶色谱精制，用乙酸乙酯/石油醚5∶1洗脱后得到1.3g标题化合物。
步骤B
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-3，3′-哌啶〕-2-酮-1-羧酸1′-叔丁酯
往3-(2-硝基苄基)-1，3-哌啶二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯(1.2g)的甲醇(25ml)溶液中加入10％Pd/C(0.3g)，混合物在30psi氢压下加氢2小时。混合物经过滤和浓缩后得到0.95g标题化合物。
步骤C
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
使步骤B的化合物(0.90g)在乙酸乙酯HCl-乙醚中脱除Boc，脱保护的胺以盐酸盐的形式沉淀。13C NMR(CD3OD，400MHz)：δ20.24，29.95，37.14，38.83，45.01，50.28，116.26，122.08，124.74，129.00，129.83，137.42，175.17。
实施例44
1′-丙基螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-3，3′-哌啶〕-2-酮(0.55g)按照方法A，通用程序1进行丙基化。粗产物用硅胶闪色谱精制，用DCM/甲醇9∶1(洗脱后得到0.44g标题化合物的游离碱)。13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ11.74，19.85，21.18，29.12，33.28，40.82，54.47，57.34，60.51，114.67，122.90，123.03，127.17，128.59，136.48，175.64。将该碱溶解在乙醚中并用HCl-Et2O溶液使之沉淀，将该产物转化成盐酸盐。
实施例45
1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕盐酸盐
往1′-异丙基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(0.2g)的THF(10ml)溶液中加入甲硼烷-二甲基硫醚络合物的THF(2M溶液，0.90ml)。反应混合物回流1小时，真空蒸发溶剂，残留物用1当量HCl(g)乙醇溶液回流30分钟。经后处理后残留物用硅胶闪色谱精制，用乙酸乙酯洗脱后得到0.12g碱。13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ16.3，19.6，23.7，35.1，46.2，50.2，54.9，57.2，57.3，109.7，118.2，123.2，128.0，135.9，151.8。用HCl-乙醚将其转化成盐酸盐。
实施例46
1′-甲基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-哌啶〕盐酸盐
步骤A
2-碘苯基(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)甲基醚
在冰冷却下在搅拌下往三苯基膦(1.54g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.92ml)在THF(20ml)中的溶液中加入2-碘苯酚(1.27g)和(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)甲醇(0.5g)。混合物在室温下搅拌72小时。将溶剂蒸发，残留物用硅胶色谱精制，先用乙酸乙酯洗脱，再用10％甲醇在DCM的混合液洗脱，得到0.98g标题化合物。
步骤B
1′-甲基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕
前面的化合物(0.42g)按实施例1的程序用三-O-甲苯基膦进行环化，得到0.2g标题化合物。
步骤C
1′-甲基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-哌啶〕盐酸盐
往前面化合物(0.2g)的乙酸(10ml)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)，混合物在帕尔装置中在50psi氢压下加氢6小时。过滤和溶剂蒸发后得到0.2g标题化合物。13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ22.9，34.1，46.1，46.6，55.5，65.0，81.0，109.6，120.1，123.1，128.5，133.9，158.5。将其转化成盐酸盐。
实施例47
1′-丙基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-哌啶〕盐酸盐
步骤A
螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕
在搅拌下往前面实施例得到的产物(0.32g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯，混合物回流36小时。浓缩后加入甲醇(10ml)，混合物回流4小时。浓缩后得到0.3g产物。
步骤B
1′-丙基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕
前面的化合物按照程序1，方法B进行丙基化，得到标题化合物，收率60％。
步骤C
1′-丙基螺〔2，3-二氢苯并呋喃-3，3′-哌啶〕盐酸盐
前面的化合物用Pd/C在50psi氢压下加氢6小时。经后处理后得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ12.1，20.2，22.8，34.8，46.2，54.1，60.5，63.0，81.8，109.9，120.3，123.2，128.6，133.9，159.5。将其转化成盐酸盐。
实施例48
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-4，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤A
N-(2-碘苯基)-2-(4-吡啶基)乙酰胺
3-吡啶基乙酸(2.0g)和三乙胺(2.0ml)在无水THF(20ml)中的溶液在-10℃用氯甲酸异丁酯(2.0ml)进行处理。在-10℃经过10分钟后加入2-碘苯胺(3.6g)的THF(10ml)溶液。将反应混合物进行搅拌，同时让其慢慢温热至室温。溶剂蒸发后让残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，过滤，溶剂蒸发后所得残留油状物用闪色谱精制，得到1.0g标题产物。MS(TSP+)m/z[M+H]+：339。
步骤B
2-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-N-(2-碘苯基)乙酰胺
将苄基溴(1.0g)加入到N-(2-碘苯基)-2-(4-吡啶基)乙酰胺(1.0g)的丙酮溶液中。混合物在回流下搅拌过夜。倾析出生成的粘稠油状物，不需进一步精制便可使用。在搅拌下，在0℃在1小时内将NaBH4(0.14g)分批加入到该吡啶盐的甲醇(20ml)溶液中。反应完成后，让所得混合物温热至室温，搅拌过夜。小心地加入水，将所得混合物进行真空浓缩、残留物用乙酸乙酯萃取2次。有机层用MgSO4干燥，过滤，溶剂蒸发后所得残留油状物用闪色谱精制，得到1.0g标题产物。MS(TSP+)m/z[M+H]+：433。
步骤C
1′-苄基螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-4，3′-1，2，3，6-四氢吡啶〕-2-酮
在N2气氛下将步骤B的产物(0.7g)溶解在乙腈(20ml)和三乙胺(0.50ml)中。0.5小时后一次性加入三-O-甲苯基膦(90mg)和乙酸钯(36mg)。混合物在N2气氛下回流1 8小时。粗产物用硅胶色谱精制，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.3g)。MS(TSP+)m/z[M+H]+：305。
步骤D
螺〔3，4-二氢-1H-喹啉-4，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
步骤C的产物在冰醋酸(20ml)中用10％Pd/C和H2(3.5大气压)加氢18小时。滤除催化剂，溶液进行真空浓缩。残留物溶于DCM和饱和NaHCO3溶液中，水层用DCM萃取3次。有机层用MgSO4干燥，过滤，溶剂蒸发后得到0.13g标题化合物的游离碱。13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ22.0，33.3，36.2，38.3，46.5，54.3，116.1，123.3，124.9，127.6，130.5，136.6，171.3。将该碱溶于乙酸乙酯中，然后用HCl-Et2O使之沉淀，从而将其转化成盐酸盐。
实施例49
(S)-(-)-5-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐
步骤A
3-(3-溴-5-甲基-2-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例36，步骤A进行制备，收率53％。
步骤B
3-〔N-(3-溴-5-甲基-2-吡啶基)-N-(叔丁氧羰基)-氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A的化合物按类似于实施例36，步骤B所述方法转化成半固体标题化合物，收率50％。
步骤C
5-甲基-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
步骤B的化合物按类似于实施例36，步骤C所述方法进行处理，得到标题化合物，收率80％。
步骤D
5-甲基-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤C的化合物在甲醇中在回流下用10当量乙酸铵处理2小时。溶剂蒸发后残留物用SGC法(EtOAc∶异己烷1∶1→EtOAc)精制，得到白色固体标题化合物。由于存在旋转异构体很难得到清晰的NMR波谱。
步骤E
(S)-(+)-5-甲基2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤D的化合物在Kirasil TBB柱上进行色谱拆开，用己烷/2-PrOH 9∶1作洗脱液，循环洗脱2次。
步骤F
(S)-(-)-5-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐
步骤E，第二峰得到的化合物用0.5M HCl甲醇-乙醚溶液在室温下进行脱保护反应15小时。溶剂蒸发后得到定量收率的标题化合物。根据其在手性柱上的洗出图形，推测它为S构型。MS(TSP+)m/z[M+H]+：216。[α]589←22-36°(c 1.0，MeOH)。
实施例50
(R)-(+)-5-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐
从步骤E，第一峰得到原料类似地进行脱保护。13C-NMR(d4-MeOH)：177.6，152.5，143.0，135.6，131.7，129.8，127.4，123.7，47.7，45.6，42.2，17.9ppm。[α]589←22+39°(c 1.04，MeOH)。
实施例51
(S)-5，6-二甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐
步骤A
3-(3-溴-5，6-二甲基-2-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
该化合物按类似于实施例36，步骤A的方法从3-溴-5，6-二甲基-2-吡啶胺(J.Heterocycl.Chem.1994，31，1641-5)开始制备，SGC(EtOAc∶庚烷1∶1→4∶1)精制后收率57％。MS(TSP+)m/z[M+1]+：410和412。
步骤B
3-〔N-(3-溴-5，6-二甲基-2-吡啶基)-N-(叔丁氧羰基)-氨基甲酰基〕-1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A的化合物按类似于实施例36，步骤B所述方法转化成标题化合物粗产物，收率100％。MS(TSP+)m/z[M-Boc+1]+：410和412。
步骤C
5，6-二甲基-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1，1′-二羧酸二叔丁酯
步骤B的化合物按实施例36，步骤C所述方法进行处理，得到标题化合物，收率70％。
步骤D
5，6-二甲基-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤C的化合物在甲醇中在回流下用10当量乙酸铵处理2小时。溶剂蒸发后残留物用SGC法(EtOAc∶庚烷1∶1)精制，得到白色固体标题化合物。由于存在旋转异构体很难得到清晰的NMR波谱。MS(TSP+)m/z[M+1]+330。
步骤E
(S)-5，6-二甲基-2-氧代-1，1′-螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤D的化合物在Kirasil TBB柱上进行色谱拆开，用己烷/2-PrOH 9∶1作洗脱液，循环洗脱2次。
步骤F
(S)-5，6-二甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐
步骤E，第二峰得到的化合物(190mg)用0.5M HCl甲醇-乙醚溶液在室温下进行脱保护反应15小时。溶剂蒸发后得到定量收率的标题化合物。根据其在手性柱上的洗出图形，推测它为S构型。MS(TSP+)m/z[M+H]+：230。1H-NMR(d4-MeOH)：7.80(s，1H)，6.11(d.1H)，5.54(d，1H)，3.75(m，2H)，3.52(dd，2H)，2,42(s，3H)，218(s，2H)。
按类似于实施例49和51的方法，以苯胺和其它芳族胺为原料制备了下列实施例52-81的化合物。单Boc保护的中间体用Kirasil TBB(程序2)或Chiralpak AD柱进行分离。从Kirasil TBB柱上最后的洗出峰得到的所有拆开的化合物都假定具有S构型，反之亦然。
实施例52
(S)-5-氯螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐13C-NMR(D2O)，δ：42.1，45.5，48.0，123.7，126.2，126.7，127.7，135.2，146.4，154.9，180.0ppm.
实施例53
(R)-5-氯螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235。
实施例54
(R)-6-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐13C-NMR(D2O)：δ20.3，42.0，45.2，47.3，120.5，123.1，124.7，127.3，140.2，151.7，153.4，179.3ppm.
实施例55
(S)-6-甲基螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮二盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：216。
实施例56
(S)-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐13C-NMR(d4-MeOH)：179.7，149.9，147.5，133.3，131.0，130.4，126.3，125.9，125.1，125.0，121.16，121.13，117.9，117.7，109.5，47.0，42.6，30.7ppm.
实施例57
(R)-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：219。
实施例58
(S)-4-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐13C-NMR(d4-MeOH)：180.1，143.4，137.0，131.0，127.1，126.4，126.3，125.2，109.5，45.6，42.8，17.8ppm.
实施例59
(R)-4-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：215。
实施例60
(S)-螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：201.13C-NMR(d4-MeOH)：δ180.0，141.6，131.1，127.1，125.5，125.4，124.3，117.2，47.2，43.0ppm.
实施例61
(R)-螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：201。
实施例62
(R)-5，7-二氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：237。
实施例63
(S)-5，7-二氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：237。
实施例64
(R)-5-三氟甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐13C-NMR(d4-MeOH)：179.9，146.1，142.4，132.1，126.0，125.9，124.3，123.2，120.7，119.6，112.6，111.8，46.6，42.6，30.7ppm.
实施例65
(S)-5-三氟甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：285。
实施例66
(R)-5-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235.1H-NMR(d4-MeOH)：7.4(m，1H)，7.37(d，1H)，6.97(d，1H)，6.22(d，1H)，5.65(d，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H).
实施例67
(S)-5-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235。
实施例68
(R)-5-氯-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：253.1H-NMR(d4-MeOH)：7.3(m，2H)，6.2(m，1H)，5.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H).对映体纯度98.0％.
实施例69
(S)-5-氯-7-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：253。
实施例70
(R)-7-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235.13C-NMR(d4-MeOH)：180.0，141.6，132.5，131.4，126.7，126.1，125.6，124.3，117.2，47.2，43.0ppm.
实施例71
(S)-7-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235。
实施例72
(S)-6-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235.13C-NMR(d4-MeOH)：180.4，145.1，137.0，129.4，127.0，126.8，126.0，124.4，112.6，47.1，43.0ppm.
实施例73
(S)-5-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐13C-NMR(CDCl3)δ180.2，140.6，134.1，131.2，130.4，127.0，125.9，125.2，111.5，48.0，47.1，42.7，21.1.MS(ESP+)m/z计算值[M-Cl]+：215，观察值：215.
实施例74
(S)-5-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：219.1H-NMR(d4-MeOH)：7.1，7.0，and 6.9(3m，3H)，6.18(d，1H)，5.57(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.52(s，2H).
实施例75
(S)-4-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：235。
实施例76
(R)-4-甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：231.13C-NMR(CDCl3)δ179.7，157.7，144.2，132.6，126.5，124.5，115.8，107.2，105.1，56.3，48.1，45.8，42.7.
实施例77
(R)-6-甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：231。
实施例78
(S)-7-氟-5-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：233。
实施例79
5-氟螺〔7-氮杂二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：220。
实施例80
(S)-6-氟螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：219.1H NMR(CD3OD)：δ7.1(m，1H)，6.6(m，2H)，6.0(d，1H)，5.5(d，1H)，3.7(s，2H)，3.1(s，1H)，1.1(s，1H).
实施例81
(S)-5-甲氧基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-2-酮盐酸盐MS(TSP+)m/z[M+H]+：231.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.9(d，1H)，6.8(dd，1H)，6.7(d，1H)，6.1(d，1H)，5.6(d，1H)，3.9(s，2NH)，3.8(s，2H)，3.5(d，1H)，3.4(d，1H)，3.1(s，3H).
实施例82
6H-4，5-二氢-2-甲基螺〔吡咯并[2，3-c]吡唑-4，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-5-酮盐酸盐
按照实施例49所述的通用程序通过Heck环化作用从市售的3-氨基-4-溴-1-甲基吡唑制得该化合物。
实施例83
6H-4，5-二氢-2-甲基螺〔噻吩并[2，3-b]吡咯-4，3′-(1，2，3，6-四氢吡啶)〕-5-酮盐酸盐
按照实施例49所述的通用程序通过Heck环化作用从已知的N-Boc-2-氨基-4-碘噻吩制得了该化合物。
实施例84
5-氯螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮盐酸盐
由实施例65得到的化合物用Pd/C在乙醇中在3巴氢压下加氢制得。MS(TSP+)m/z[M+H]+：237。
实施例85
螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，3，4，7-四氢-2H-吖庚因)〕-2-酮盐酸盐
步骤A
3-烯丙基-3-〔烯丙基(甲基)氨甲基〕-二氢吲哚-2-酮
羟基吲哚按文献(Chem.Abstr.1953，47，p 7488)所述方法用乙酸乙酯在乙醇钠存在下进行酰化。粗产物(9.16g，52.3mmol)在DMF中在冰浴温度下用氢化钠(56mmol)处理30分钟。加入烯丙基溴(51mmol)，将反应混合物在室温下放置过夜。后处理后粗产物用SGC法(EtOAc/异己烷1∶2)精制。在65℃用1∶1的三乙胺/水处理12小时除去乙酰基，这样得到的3-烯丙基羟吲哚用过量的烯丙基甲基胺和1当量多聚甲醛在乙酸中在70(℃)处理4小时。溶剂蒸发后粗产物在DCM和碱水之间分配。用1∶1的EtOAc/异己烷作洗脱液进行SGC精制，得到微红色标题产物(83％)。
步骤B
N′-甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，3，4，7-四氢-2H-吖庚因)〕-2-酮
前面步骤的产物(258mg，1.0mmol)在无水甲苯中在氮气保护下在60℃用双(三环戊基膦)亚苄基-二氯化钌(IV)(104mg，0.14mmol)处理3天，再加入60mg钌催化剂，继续加热过夜。溶剂蒸发后进行SGC精制，得到55mg(21％)标题化合物。
步骤C
2-氧代螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，3，4，7-四氢-2H-吖庚因)〕-1′-羧酸叔丁酯
步骤B得到的螺化合物(180mg)在1，2-二氯乙烷中在回流下用氯甲酸1-氯乙酯处理2小时进行脱甲基反应，然后在甲醇-THF-水中加热1小时使过量的甲酸酯蒸发。所得到的第二种胺用(Boc)2O处理，进行Boc化，产物在Kirasil TBB柱上进行色谱精制，用9∶1的庚烷/异丙醇洗脱，收集2个峰的级分。
步骤D
(S)-螺〔二氢吲哚-3，3′-(1，3，4，7-四氢-2H-吖庚因)〕-2-酮盐酸盐
将步骤C第二峰的级分(47mg)溶解在甲醇(5ml)中，在室温下用HCl-乙醚(1.5ml)处理一夜。除去溶剂后便得到标题化合物。MS(TSP+)m/z[M+H]+：215。13C NMR(CD3OD)：181.0，142.1，132.7，132.2，130.4，125.7，124.8，123.8，111.6，53.8，47.6，47.5，35.4ppm。
程序1
由仲胺烷基化合成叔胺的例示性通用方法
方法A
在搅拌下往螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮和相应的醛或酮(过量)的甲醇溶液中加入氰基硼氢化钠(约2当量)。用乙酸将pH调节到约pH 4-6，在室温下将该溶液搅拌18-60小时。经浓缩、萃取(EtOAc/1-2M NH3)、将合并的有机相干燥及蒸发后便得到粗产物。再经闪色谱法精制(SiO2，洗脱液：甲苯/乙腈/三乙胺或丙酮/异己烷)后得到标题化合物。
方法B
在0℃或室温下，在搅拌下往螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮的乙腈或DMF溶液中加入碳酸钾(1.0-1.4当量)和相应的烷基卤(1.1-1.5当量)。反应混合物在室温-60℃搅拌2-15小时。经浓缩、萃取(DCM/水)、将合并的有机相干燥及蒸发后便得到粗产物。再经闪色谱法精制(SiO2，洗脱液：丙酮/异己烷或甲苯/乙腈/三乙胺)后得到标题化合物。
程序2
用手性HPLC(高效液相色谱)拆开外消旋体的例子。
在Kirasil TBB(50×250mm)柱上进行手性HPLC将1′-异丙基甲基螺〔二氢吲哚-3，3′-哌啶〕-2-酮(861mg)拆开。洗脱液：97∶2∶1的庚烷/异丙醇/1-丁醇。柱的填充量每次为约170mg，该物质在柱中循环2次，分离出370mg(R)-对映体(＞99％ee)和380mg(S)-对映体(93％ee)。
其它叔胺也可以类似地进行分离。在大多数情况下已经证明，可以用例如在Chiracel OD柱上进行手性液体色谱的方法来测定叔胺和仲胺的对映体纯度。
也已证明，可以在Kirasil TBB柱上分离仲胺中间体的几种单Boc衍生物。其例子之一描述于实施例49，步骤E。
生物学试验
1.活体内实验
具体说，本发明的化合物当对小鼠或大鼠进行全身性注射给药时能减轻福尔马林试验中的疼痛行为。该试验是人体临床疼痛的一种可接受的模型，这种疼痛包括伤害感受器激活、炎症、末梢神经敏化和中枢神经敏化(A.Tjlsen等人Pain 1992，51，5)。因此可以推断该化合物可用作治疗剂，用于解除各种原因的疼痛。“本发明进一步最优选的化合物”一节中所列出的化合物显示出对小鼠进行皮下给药的ED50剂量为0.2-6μmol/kg。在大鼠关节内的FCA(弗兰德完全辅药)试验，即一种炎性疼痛模型(Iadarola等人，Brain Research(大脑研究)1988，455，205-12)中，以及在大鼠的Chung神经损害试验，即一种神经病痛模型(Kim和Chung，Pain，1922，50，355)中，式I化合物也显示出了止痛活性。在动物模型中的这种止痛作用是在给药剂量不产生导致神经纤维传导阻滞的组织集中的情况下得到的。因此，这种止痛作用不能用Kornet和Thio文章中提到的化合物的局部麻醉性质来解释。全身性给药后的止痛效果并不是具有局部麻醉作用的药物的一般性能(Scott等人，British Journal of Anaesthesia(英国麻醉学杂志)1988，61，165-8)。