在使用前直接用微量混合物制备化妆品或药物制剂的方法 本发明涉及一种在使用前直接制备化妆品或药物制剂的方法，其中将来自独立贮存室的两种或多种液体组分输送通过微量混合器，使其互相紧密混合。本发明还涉及按照本发明的方法制备的洗液、乳液、凝胶、乳霜(cream)和溶液，其中这些物质或者用以制备化妆品，或者如果加入了相应的药物活性组分，则用以制备药物制剂。
将各种物质尽可能紧密混合的各种方法可用于制备化妆产品。依据所必须的混合密度，可依次或平行地实施一种或多种方法来结合物质。
在化学加工技术中，术语混合的意思是指使物质真正均化的每个基本操作。目的是用这种方法结合物流，这样在所得的混合物的体积份中可能得到独立组分的最均匀组合物。
混合的一种具体形式为均化。这是指混合互相不溶混的相。因此，所述术语均化指在乳液和悬浮液的内相的分布状态及粒径状态中的变化，这样，从微观来说，形成了均匀体系并且没有外力作用分布相就不会沉淀出来或形成奶油状。
术语分散体指混合由两种(或多种)相组成的物质体系，其中一种物质(分散相)以非常细的形式分布(分散)在另一种物质(分散介质)中。所述分散相与所述分散介质的颗粒都可为固体、液体或气体。分散体的例子为气溶胶、乳液、悬浮液及胶体。
在制备化妆品中另一种常规的混合类形为乳化。这是指混合两种互相不溶或仅微溶的液体并且一种液体细微地分布在另一种液体中。外相是指连续相或分散介质，并且本文的被分布液体指内部地、不连续的或分散相。化妆品乳液通常由极性的水相和非极性的油相组成。
另一方面，术语悬浮液指非常小，但非分子颗粒的固体分布在液体中。悬浮液，如乳液，通常在光学上是浑浊的并且易于受重力的影响而沉淀下来。
乳化法通常依照下面的方案实施：将两种互相不溶的物质，也就是脂肪和水，混合在一起。为了获得持久的乳液，必须将脂肪相与水相机械粉碎至小于10μm，随后在乳化剂的帮助下保持稳定。所述水相和脂肪相通常在开始时分开引入，加热至50-70℃，随后预-乳化。所有水溶性物质位于水相，并且所有脂溶性物质位于脂肪相。
在加入芳香油和染料之前，将由热/热法制备(两相都分别加热至50-70℃)的预-乳液冷却至室温，随后进行后-乳化。一些制备乳液的情况可从20-30℃的水相开始。在这种热/冷法中，可省去在加入芳香油和染料之前冷却的步骤。
如果这里的脂肪相为室温下低粘度的油，那么在开始时两相都可引入并且在20-30℃下乳化(冷/冷法)(来自W.Umbach，“Kosmetik”[化妆品]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1995年)。
在送给最终消费者的乳液、悬浮液和分散体的制备中，需要得到能长期稳定、不易于分离出来的产品，同时添加在其中的活性组分能保持其活性。在常规产品中加入添加剂，例如乳化剂、表面活性剂等获得稳定的混合物。为了防止内容物分解并且阻止存在的活性组分降低活性，需要加入例如氧化稳定剂、自由基清除剂、杀菌剂以及其它的添加剂。各种添加剂可导致敏感的使用者受刺激或过敏。
为了稳定活性组分，在许多情况下不使用活性组分本身，而以其一种更稳定的衍生物来代替，然后该衍生物在作用部位分解并释放出所述活性组分。这个过程当然会受下面问题的困扰：在任何先期的转运或必须的代谢过程中，所述衍生物与实际活性组分的行为不同。
在制备上述混合物中，另一问题是在整个混合物的每个体积元数中独立物质的均匀混合。
为了制备化妆制品，经常使用简单的搅拌容器与各种类型的搅拌器。根据搅拌器的类型(例如锚式、螺旋桨式、倾斜桨叶式、碟式、EKATO多级脉冲逆流搅拌器或EKATO Mizer碟式)，在搅拌容器中不同位置上产生不同的剪切力。这同样适用于温度分布和输入到制备中的能量，意思是剪切力、温度和引入的能量不是“均匀地”分布在间歇式容器中，因此将负面影响产物制剂的形成。具体地说，这是指，例如乳液会形成具有极大不同粒径的乳化相，或者在制备的产品中的活性组分的分布是非均匀的。
因此本发明的目的是提供一种混合产品的方法，其中在整个混合物中所有组分能均匀分布，同时粒径或小液滴的大小能均匀分布。本发明的另一目的是提供一种通过限制使用乳化剂、表面活性剂、稳定剂、氧化稳定剂、自由基清除剂、杀菌剂及其它添加剂或者在理想情况下完全不用添加剂来制备化妆品或药物制剂的方法。本发明还有一个目的是提供一种通过在使用前直接制备很少量化妆品或药物制剂的方法。
由在使用前直接制备化妆品或药物制剂的方法实现本发明的目的，其特征在于将来自独立贮存室的两种或多种液体组分输送通过微量混合器而互相混合。
为了实施本发明的方法，将来自独立贮存室的两种或多种液体形式的组分，如有必要可在预热之后，输送通过微量混合器进行混合。
所述混合可由将来自独立贮存室的两种或多种液体形式的组分，如有必要可在预热之后，经温控微量混合器混合来实施并且如有必要可持续搅拌使其冷却。
在使用前直接制备乳液形式的化妆品或药物制剂的方法可将来自独立贮存室的一种或多种液体组分与一种或多种天然、合成或半合成的油(类)输送通过微量混合器来实施，在此过程中，各种组分互相混合。
由在使用前直接制备乳液形式的化妆品或药物制剂的方法也可实现本发明的目的，该方法的特征在于将由一种或多种天然、合成或半合成的油(类)与一种或多种在室温下为固体的脂肪(类)组成的脂肪相在贮存室中加热液化，并且将这种液体脂肪相与一种或多种液体组分而且还任选与另外一种油相输送通过微量混合器混合。
在依照本发明方法的具体实施方案中，将待混合组分由不同贮存室经相连的薄壁管(thin tube)泵入微量混合器，每条薄壁管端接微量混合器的一条管道，并且通过泵压产生的压力迫使组分经过微量混合器的管道，同时强烈地将其混合并形成乳液。
根据本发明也可以将来自压力贮存室的待混合的组分经相连的每根端接微量混合器的一条管道的薄壁管进料至微量混合器，并且由于产生的压力迫使组分经过微量混合器的管道，同时强烈地将其混合并形成乳液。
还可由在使用前直接制备含脂质体制剂的方法实现本发明的目的，该方法将来自独立贮存室的一种或多种液体组分和含形成脂质体的组分输送通过微量混合器互相混合以形成所需的脂质体。这可在制备所述制剂前加热一种或多种待混合的组分之后实施。可通过泵压来自所述贮存室的待混合的组分并将其经相连的薄壁管进料至微量混合器中来实施这种方法，其中每条薄壁管端接一条微量混合器的管道，并且通过泵压产生的压力迫使组分经过微量混合器的管道，同时强烈地将其混合并形成含脂质体的乳液。
具体地说，要混合的组分可从压力贮存室运送并经相连的薄壁管进料至微量混合器中，其中每条薄壁管端接一条微量混合器的管道。由于所述贮存室的压力大，因此在微量混合器中建立了足够的压力迫使组分经过所述管道，同时强烈地将其混合并形成含脂质体的乳液。
可依照本发明的方法制备的洗液或溶液、乳液、凝胶及乳霜也可实现本发明。
对某些制剂来说，均匀混合、恒定温度及均匀的能量输入(甚至在微量水平时)都是重要的。现在已经发现使用微量混合器能够制备所有内容物、甚至在极小的体积份中都均匀分布的乳液、悬浮液和分散体、洗液、溶液、凝胶及乳霜的形式的混合物。与大体积搅拌反应器相反，由于在窄的、任选类似薄片的管道中没有形成温度梯度，特别是如果所述微量混合器有可控温设计，因此可在均匀的温度条件下、甚至在微级上仍为均匀的温度条件下制备这些混合物。而且，在每个体积份，也就是即使在最小的体积份中，输入的能量都相同。也发现与在搅拌容器中相比，在微量混合器中可制备具有明显更均匀的小液滴尺寸分布的乳液。由于微量混合器中的传送管道的剪切条件复杂，必然会得到在微级范围的液滴尺寸，这样可获得在搅拌容器中只能由非常复杂的方法制备的微乳状液。因此，微量混合器适合用于制备非常细的均匀的制剂。
适合于实施本发明方法的微量混合器和相关的连接物和密封体系在专利申请DE 19511603、DE 19746583、DE 19746584、DE19746585和DE 19854096中描述，本领域的技术人员清楚地知道其改变。适合的微量混合器可由适合的非金属的、陶瓷的或聚合物材料或硅材料构成。
在水/油领域尚存在问题的制剂为乳液，特别是那些植物甘油三酯含量高的制剂。没有稳定蜡的乳液经常的特征是缺乏长期的粘度恒定性，并且油/水洗液一般比乳霜更难稳定。因此这些乳液可特别适合用微量混合器制备。其具体优点为使用微量混合器特别能制备少量的样品，其有利于原位制备，也就是在使用前直接制备。
如果微乳状液能自发形成，也就是不提供外界机械能，由于其极低的界面能因而在热力学上是稳定的。液滴的直径明显比在粗乳状液的情况中小；它们为10-30nm(纳米)，也就是小于可见光的波长。因此微乳状液是胶态分散，光学透明体系。根据POHLER，微乳状液制剂的油相和水相以及乳化剂和辅助剂必须具有以下的浓度范围。
表面活性剂(通常为非离子表面活性剂) 15-40％
矿物油或植物油 5-25％
多元醇 0-20％
水 35-65％
使用微量混合器制备微乳状液可以明显减少使用表面活性剂，显著增加特别敏感皮肤类型的耐受性。可使用小于10％重量的表面活性剂制备稳定的微乳状液。
乳化设备的最重要的条件通常是足够的，特别是可变的乳化动力、足够的剪切力或冲击力、为均匀处理每批量的装备、真空设备、加热及冷却设备(14)。根据本发明通过使用适合的微量混合器采用简单的方式可解决这些问题，微量混合器确保在每体积元数中输入特定的能量并且在窄的管道中发生强烈的混合同时暴露在强烈的剪切力下。
使用微量混合器还能在使用前直接制备很少量所需的化妆品或药物制剂。这有利于极大限制或完全省却添加以表面活性剂形式存在的乳化剂、悬浮助剂和分散助剂以及其它的添加剂，例如稳定剂。在制剂中不相溶(在长时间内无法混合)的活性组分或添加剂也可用这个方法使用前直接混合。
在制剂中只能以衍生物形式稳定的活性组分开始时可保存在独立的制剂中，直到直接使用前才加到剩余的混合物中。这也使用户能根据需要在不同时间点添加各种添加剂到少量的基本混合物中。这个方法对如果不同活性组分在不同时间点施用的药物制剂和化妆品制剂两者都有利。
不同的添加剂可加到日用或夜用的化妆品基制剂中。日用添加剂可为，例如紫外线滤除剂，而夜用添加剂为再生的添加剂。
为了更好理解和举例说明，下面给出了在本发明保护范围内的实施例，但本发明不应局限于这些实施例。实施例1润手香脂和润甲香脂
原材料 包含 ％重量A 石蜡 (1)矿物油 2.00
(商品编号107162)
Arlamol HD (2)异十六烷 2.00
棕榈酸异丙酯 (3)棕榈酸异丙酯 3.00
大豆油 (4)甘氨酸大豆酯 0.50
(glycine soya)
Mirasil DM 350 (5)二甲基硅油 1.00
Lanette O (3)Cetearyl醇 1.00
Span 60 (2)硬脂酸山梨糖 1.50
醇酯
Montanov 68 (6)Cetearyl醇 4.00
(和)Cetearyl
糖苷
(-)-(α-红没药醇) (1)红没药醇 0.30
(商品编号130170)B 软化水 水 至100
甘油，87％(商品编号 (1)甘油 10.00
104091)
D-泛醇 (7)泛醇 0.50
(D+)-维生素H (1)维生素H 0.05
(商品编号130220)
(如果需要)防腐剂 适量C Rhodicare S (5) 黄原胶 0.30如果需要：D Bianca香料 (8)香料 0.20制备：
将相A、B和C各自独立引入贮存器并且加热至75℃。随后，将液体相B和C泵出所述贮存器并输送通过温度保持在75℃的微量混合器，并混合。随后，将自所述微量混合器流出的混合物与相A一起泵入温度保持在75℃的微量混合器并均化。将所得的乳液收集在贮存容器中并搅拌冷却。在温度为大约35℃时，如果需要可加入香料。注：Ph值25℃：5.5粘度：43000mPa.s(布鲁克菲旋转粘度计(Brookfield RVT)，C轴，5rpm，Helipath)，25℃，0.05％的4-羟基苯甲酸丙酯(Merck KGaA，商品编号130173)，0.15％的4-羟基苯甲酸甲酯(Merck KGaA，商品编号130174)0.30％的Germall 115(ISP，Frechen)。原料来源：(1)Merck KGaA，Darmstadt(2)ICI Surfactants，Essen(3)Henkel KGaA，Düsseldorf(4)Gustav Hees，Stuttgart(5)Rhodia，Frankfurt(6)Seppic，France(7)BASF，Ludwigshafen(8)HandR，Holzminden实施例2水/油 护肤乳(body-care milk)(低温制备)A ARLACEL 780 5.0％
石蜡油，低粘度 10.0％
Miglyol 812 4.0％
ARLAMOL HD 50％
ARLAMOL E 1.0％
香料(如果需要) 适量B 甘油 2.5％
ATLAS G-2330 1.5％
硫酸镁 0.5％
软化水 70.5％
防腐剂(如果需要) 适量制备方法：
将A和B两相各自独立地引入贮存容器。在搅拌或者在小容器中震荡实施的混合之后，将所述相泵出贮存容器并共同流经微量混合器，在混合器中强烈地混合所述相。均匀混合的乳液可直接使用。粘度：
10000mpas(布氏LVT型粘度计Helipath，C轴，6rpm，1min。)原料来源：(1)ICI Surfactants实施例3防晒乳(水/油)(水硅氧烷型)A Eusolex 2292(商品编号 (1) 2.00
5382)
DC 1401 (2) 10.00
DC 3225C (2) 10.00
Dow Corning 344 (2) 10.00
适量B Eusolex 232(商品编号 (1) 2.00
5372)
三(羟甲基)-氨基甲烷 (1) 0.88
(商品编号8386)
氯化钠(商品编号6400) (1) 2.00
甘油(商品编号4093) (1) 5.00
防腐剂(如果需要) 适量
水，已软化 至100.00制备：
为了制备相B，将用来中和Eusolex 232的三(羟甲基)氨基甲烷溶于贮存容器的水中，并加入Eusolex 232。在完全溶解之后，加入相B的剩余原材料。在第二贮存容器预混合相A的组分。
为了制备防晒乳，将两相在泵的帮助下共同泵压通过窄的连接管通过微量混合器泵进行混合。注：
粘度22,800mPas(布鲁菲克旋转粘度计，C轴，10rpm)，25℃样品包含下列防腐剂：0.05％的4-羟基苯甲酸丙酯(Merck商品编号7427)0.17％的4-羟基苯甲酸甲酯，钠盐(Merck商品编号6756)原料来源：(1)E.Merck，Darmstadt(2)Dow Corning，Düsseldorf实施例4透明的微乳状液商品名 包含 ％重量Eumulgin B2 Ceteareth-20 19.5 Cetiol RE PEG-7 Glyceryl 20.0
Cocoate Uniphen P-23 苯氧基乙醇+对羟基 0.3
苯甲酸的甲酯/乙酯/
丙酯/丁酯矿物油 矿物油 5.0甘油 甘油 20.0水，已软化 水 35.2制备：
1.将Eumulgin B2、Cetiol HE、Uniphen P-23和石蜡油引入贮存容器，由混合并加热至大约95℃至105℃使其熔融。
2.将水和甘油合并并同样加热至大约95℃至105℃。将水的用量增加3％。
3.将水相与脂肪相泵经微量混合器以强烈混合。搅拌所得的微乳状液凝胶以冷却。
或者，可将微乳状液凝胶再经过冷却的微量混合器，其中混合器的引出管道有较宽的横截面，因此可防止所述管道堵塞并且防止在所述凝胶中形成气泡。
在微乳状液凝胶恰好能倾出的温度，将其转移进行初步的包装。实施例5防晒凝胶(不含乳化剂)SPF3.21 UVA PF 2.5(防晒因子，Diffey法)
％重量A Eusolex 2292(商品编号105382) (1) 1.000
Luvitol EHO (2) 9.000
Dow Corning 200(100 cs) (3) 2.000
Antaron V-220 (4) 2.000
霍霍巴油 (5) 5.000
DL-α-乙酸生育酚酯(商品编号500952) (1) 0.500 B 三(羟甲基)氨基甲烷(商品编号108386) (1) 0.700
水，已软化 14.300C Pemulen TR-1 (6) 0.600
防腐剂(如果需要) (1) 适量
水，已软化 至100.000D Aloe Vera 凝胶1∶10 (7) 1.000制备：
将Pemulen TR-1均匀分散在水中，加入防腐剂并预溶胀以制备相C。将相B引入相C同时均化。在加热下缓慢加入并同时均化来溶解相A。在35℃加入相D并再次均化。注：
粘度67,000mPas(布鲁菲克旋转粘度计，C轴，5rpm)，25℃，PH25℃＝6.9
可加入1.0％的苯氧基乙醇(Merck商品编号807291)做防腐剂。原料来源(1)Merck KGaA，Darmstadt (2)BASF，Ludwigshafen(3)Dow Corning，Düsseldorf (4)GAF，Frechen(5)Henry Lamotte，Bremen (6)Goodich，Neuss(7)Rahn，Maintal实施例6原位生成水/油/水超保湿乳霜(super-moisturising cream)组合物：
重量百分比A.Brij 721 2.0Brij 72 3.0Arlacel P135 0.5Arlamol E 50Arlamol HD 4.0乙酸生育酚酯 1.0Laurex CS 1.0硬脂酸 1.5Mirasil DM 100 1.0B1，2-丙二醇 4.0尿囊素 0.2脲 0.5水 74.4CGermaben II 1.0D(如果需要)香料L-94-5770 0.1制备：1.在独立的贮存容器中将A和B加热至75℃。2.在制备乳液前，将C添加到B中。3.将相A和B/C泵压通过保持在75℃的微量混合器，从而强烈
混合。4.将所得的乳液收集在贮存容器中。5.如果需要，在冷却到低于35℃之后加入D。6.还可在温和的搅拌下冷却到室温。注：
粘度43,000mPa.s(布氏LVT T-bar粘度计，E轴，6rpm，1min。)实施例7水/油/水 面部保湿剂(face moisturiser)(两步法制备)组合物：第一乳液水/油
％重量A. Arlacel 1M0 3.3
Arlacel 2064 3.0
Arlamol HD 15.0
Arlamol’M812 14.0B 水 63.7
Germaben II 1.0第二乳液 水/油/水A. 第一乳液水/油 50.0B. ‘Arlatone 2121 5.0
水 44.1
Keltrol 0.4C. Germaben II 0.5制备：第一乳液水/油
1.在剧烈搅拌下将B缓慢加入A中。
2.所得的乳液再均化5分钟。第二乳液水/油/水
1.将B中列出的除Keltrol之外的组合物加热至80℃。在恒温搅拌下将Keltrol分散在起始引入的组分中。如上所述，将两种分别制备的组合物A和B在微量混合器中混合。
2.将C加入冷却至低于40℃的乳液中。
3.在温和的搅拌下将混合物冷却至室温。注：
粘度16,000mPa.s(布氏LVT T-粘度计)D轴，6rpm，min。)