具有冲击团的空气射流的呼吸操作式吸入器.pdf

一种吸入器包括可吸入组合物的源。提供了用于组合物的、从所述源至位于所述吸入器的出口端处的组合物出口的出口流动路径(10)。提供了用于当抽吸施加到所述出口端时产生组合物从所述源沿着所述出口流动路径并且离开所述组合物出口的流动的装置(12、13、14)。位于所述出口端处的一对空气出口(21)布置在所述组合物出口的相对两侧，当抽吸施加到所述出口端时，通过这一对空气出口将空气汲取在各自的空气射流中。所述组合物出口和所述空气出口被布置成使得在使用过程中，这一对空气射流撞击在组合物团上。

1.  一种吸入器，该吸入器包括：
可吸入组合物的源；
用于组合物的出口流动路径，所述出口流动路径从所述源至位于所述吸入器的出口端处的组合物出口；
用于产生组合物流动的装置，当抽吸施加到所述出口端时，所述用于产生组合物流动的装置产生组合物从所述源沿着所述出口流动路径并且离开所述组合物出口的流动；以及
位于所述出口端处的一对空气出口，这一对空气出口布置在所述组合物出口的相对两侧，当抽吸施加到所述出口端时，通过这一对空气出口将空气汲取在各自的空气射流中，所述组合物出口和所述空气出口被布置成使得在使用过程中，这一对空气射流撞击在组合物团上。

2.  根据权利要求1所述的吸入器，其中，仅存在两个空气出口。

3.  根据权利要求1所述的吸入器，其中，另外的出口存在于另外的至少一对相对出口中。

4.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，所述空气出口朝向所述组合物出口倾斜，使得所述空气射流朝向所述组合物团汇聚。

5.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，可吸入组合物的所述源是加压贮存器，并且所述用于产生组合物流动的装置是呼吸操作阀。

6.  根据权利要求5所述的吸入器，其中，这一对空气出口与至少部分地操作所述呼吸操作阀的空气流动路径关联。

7.  根据权利要求6所述的吸入器，其中，所述呼吸操作阀包括：
阀元件，所述阀元件由偏置力偏置到所述阀元件闭合用于组合物的所述出口流动路径的位置；
柔性膜片，所述柔性膜片被布置成使所述阀元件移动；
由所述膜片的一侧部分地限定的第一流动路径和由所述膜片的相反侧部分地限定的第二空气流动路径，每个流动路径具有在所述出口端处的开口，其中，所述空气流动路径被布置成使得在所述出口端处的抽吸导致所述第一空气流动路径中的压力 减小以及所述第二空气流动路径中的压力相对增加，从而在所述膜片两侧产生压差，该压差使所述膜片移动并因而使所述阀元件克服所述偏置力而移动，以打开用于组合物的所述出口流动路径，其中，这一对空气出口提供所述第二空气流动路径的在所述出口端处的所述开口。

8.  根据权利要求5至7中任一项所述的吸入器，其中，所述空气出口与从所述出口端隔开的一个或多个空气入口关联，使得存在从所述空气入口至所述空气出口的通流路径。

9.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，在标准吸入时，通过所有所述空气出口的总流量为0.5l/m至60l/m，优选地为1.0l/m至5l/m，并且更优选地为1.5l/m。

10.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，所述组合物出口的出口直径为0.1mm至1mm，优选地为0.2mm，并且这一对出口中每个出口的直径为0.1mm至1.2mm，优选地为0.4mm。

11.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，所述组合物出口的排放喷嘴的出口横截面面积与空气出口的总横截面面积的比值介于16:1和1:1之间，并且优选地介于4:1和1:1之间。

12.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，所述组合物出口的总横截面出口面积为0.008mm²至0.8mm²，优选地为0.07mm²至0.2mm²；并且空气出口的总横截面面积从0.14mm²至1.0mm²，其中这两个面积的比值为2:1至8:1，并且给定5微米的液滴大小作为D50，优选地所述液滴大小为0-3微米，并且最优选地所述液滴大小为0.6微米。

13.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，用双空气射流在ISO 6565和ISO 7210下测量的在所述空气出口孔两侧的压降为0.5-4kPa。

14.  根据权利要求13所述的吸入器，其中，用双空气射流在ISO 6565和ISO 7210下测量的所述压降为2-4kPa。

15.  根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中，用1mm直径的空气出口在ISO 6565和ISO 7210下测量的在所述空气出口孔两侧的压降为3kPa-4kPa。

具有冲击团的空气射流的呼吸操作式吸入器
本发明涉及一种吸入器。更具体地，本发明涉及一种用于模拟香烟(simulated cigarette)的吸入器，即具有香烟的总体大小和形状的吸入器。然而，本发明也适用于其它类型的吸入器，比如用于分配哮喘药物或其它形式药物的吸入器。
许多这样的吸入器是已知的。一般而言，吸入器在放置于用户嘴里的出口端处具有单一孔。然后，用户在出口端上进行吮吸，以触发组合物流进他们的嘴里。同时，空气通过出口孔被汲取到用户的嘴里。
一个这样的示例是WO2006/079751，其公开了一种触发机构，该触发机构释放可以在推注(bolus)过程中输送液体制剂的吸入药物，使得必须用高输出的被发射制剂向用户输送贮存器的全剂量，这将清空贮存器的大部分。
一些示例已经着眼于使用湍流，以加速颗粒进入吸气周期。例如，US 6,234,169需要在贮存器与出口端之间的管道并需要贮存器腔室中的孔，该孔利用柯恩达效应(Coanda effect)，使得经由该孔进入的空气行进至贮存器，以从贮存器汲取药品。
另外示例着眼于改变装置的性能，但变更其机构的特性，以影响装置对用户呼吸的阻力。例如，WO2008/151796涉及一种具有嘴件和空气供给开口的气雾吸入器，其触发贮存器用于流体的流动。该吸入器的流动阻力至少为60000Pa^1/2s/m³。这是通过嘴件中的插件实现的，以限定或增加流动阻力和/或引导通过至少一个空气供给开口进入的空气的空气流动。与本发明相反，主要方面是增加装置的流动阻力，以使得达到至少60000Pa^1/2s/m³的流动阻力。这在汲取阻力方面比类似于本类型的前述吸入器显著更高。这样的吸入器被认为是常规定量致动式吸入器的发展，因为输送比正常更高阻力的装置将在用户高吸入率时提供制剂的快速推注，从而随着吸气的执行而加速发射流入肺部深处。
对于模拟香烟装置，有必要使吸入率具有非常不同的特性。具体地，流动持续时间，而非发射推注，应该旨在尽可能平滑而渐进。对于加压式定量吸入器(pMDI)，吸气水平可以高达60l/m；然而对于模拟香烟装置，这需要更接近1-2l/m。
在模拟香烟的领域中，当前市场上存在若干装置。一个这样的装置是尼古丁^(RTM)吸入器。该吸入器设置有容纳尼古丁的筒，筒放置在壳体中。然后，用户在壳体的一端进行吮吸，从而汲取空气通过相对端，产生空气的通流，这夹带着然后被吸入的尼古丁。由此，空气和含有尼古丁的组合物通过单一孔被吸入。
第二类型的装置是电子香烟。在这种情况下，在电子香烟的出口端上进行吮吸会降低内部压力，这会触发加热器的操作将尼古丁蒸发到空气流中，使得它在出口端处被吸入。
前述背景中已知的各种其它模拟香烟仍没有解决装置向期望特性的调整。
例如，US 4635651公开了一种自行式香烟代用品，但没有考虑吸入药(inhalation cues)的精密机械。
DE 4030257公开了一种用呼吸激活阀分配尼古丁的模拟香烟。在这种情况下，圆盘经由轴向杆连接到用于待吸入的材料源的出口阀。当用户吸入时，空气通过板上游的洞被汲取到装置中，并且被吮吸在板缘周围。然而，没有提及如何控制压降和汲取阻力。
FR2873584也提供了一种装置，该装置包括加压制剂空间和旨在输送亚2微米颗粒的排放喷嘴。然而，没有考虑适于并可调整至用户吸入的排放机理。
模拟香烟的最新设计公开于我们自己早先的国际申请WO 2011/015826中。类似装置公开于WO 2011/015825和WO 2011/107737中。该文件公开了一种具有加压贮存器的模拟香烟，加压贮存器的出口由可变形管闭合，可变形管由阀构件压紧。阀构件是支撑在膜上的叶片的一部分。当用户在香烟的出口端上进行吮吸时，空气以比它经由若干更小入口孔进入的速率更快的速率在膜上方被吸出腔室，使得膜上方的压力减小并且阀被抬起。在装置的出口端，可吸入组合物沿着膜下方的组合物流动路径离开，并且存在来自膜上方的腔室的分离空气流。阀设计的性质意味着必要时，流动路径必须维持一个孔在另一个上方的该位置关系。
从吸入器输送组合物的一个重要因素在于确保用户的吸气机理酷似常规的吸烟吸入，使之成为有效的代用品。这意味着压降和汲取阻力应该被工程化，以优化性能。另一因素在于所输送组合物的粒径可以是相对较小、明确限定并且容易控制，确保所输送组合物的粒径为在期望输送点(不管是口腔、肺，等等)并以期望浓度进行吸收的最佳大小。
本发明旨在提供一种具有增强的组合物输送的吸入器。
根据本发明，提供了一种吸入器，该吸入器包括：可吸入组合物的源；用于组合物的出口流动路径，所述出口流动路径从所述源至位于所述吸入器的出口端处的组合物出口；用于产生组合物流动的装置，当抽吸施加到所述出口端时，所述用于产生组合物流动的装置产生组合物从所述源沿着所述出口流动路径并且离开所述组合物出口的流动；以及位于所述出口端处的一对空气出口，这一对空气出口布置在所述组合物出口的相对两侧，当抽吸施加到所述出口端时，通过这一对空气出口将空气汲取在各自的空气射流中，所述组合物出口和所述空气出口被布置成使得在使用过程中，这一对空气射流撞击在组合物团(composition plume)上。
所述空气射流在所述组合物团内产生湍流，从而粉碎所述团内组合物的任何较大颗粒。由于这一点，获得了更均匀且一般更小的粒径。另外，本发明允许以简单的方式来调节粒径，这可能简单地通过变更三个出口的相对大小和间距来完成。本发明由此提供这样的吸入器，该吸入器可以模仿用于模拟香烟装置的压降、汲取阻力和优化的液滴大小，以增强感官性能并增加药代动力学效应。
因此，本发明提供的显著优点优于在WO 2011/015826中公开的装置，该装置并未解决控制粒径和呼吸操作性能的问题，这是因为出口孔的布置由阀操作方式决定。
另外，设置一对空气出口提供的好处优于WO 2011/015826的单一空气出口，其中空气出口仅存在于组合物出口的一侧导致了组合物团的偏转。该偏转将取决于所施加抽吸的量而改变，使得团的准确输送变得困难。使空气射流在组合物团的任一侧确保了由所述空气射流施加在所述团上的力得以平衡，从而确保获得粉碎组合物的积极影响而不会对所述团进行不必要的偏转。
虽然首选仅具有两个空气出口，但也可以具有另外的出口。这样的另外的出口可以特别地设置有三个或更多出口，一个出口给所述团产生显著偏转的能力大大减少。然而，优选地，如果存在另外的空气出口，则它们存在于另外的至少一对相对出口中。
如果来自空气出口的空气在平行于所述团方向的方向上离开所述吸入器，则在所述空气射流和组合物团中将存在一定程度的干扰，这是因为所述空气射流和组合物团偏离所述吸入器。然而，优选地，所述空气出口朝向所述组合物出口倾斜，使得所述空气射流朝向所述组合物团汇聚。这增强了所述空气射流粉碎所述组合物团内较大颗 粒的能力。另外，提供了对所述装置的进一步的“调整”，因为角度可以调节为在所述组合物出口中保留期望大小的颗粒。
所述用于产生组合物流动的装置(当施加抽吸时，所述装置产生组合物从所述源沿着所述出口流动路径并且离开所述组合物出口的流动作为组合物团)可采取若干形式。例如，组合物可以暴露于通过香烟的空气流动路径，使得当抽吸香烟端部时，空气的通流夹带一些组合物。替代地，在香烟内可以有电池操作的加热器，当施加抽吸时，所述加热器被触发以蒸发一定量的尼古丁。然而，优选地，可吸入组合物的所述源是加压贮存器，并且所述用于产生组合物流动的装置是呼吸操作阀。在这种情况下，这一对空气出口可与独立于致动机构的空气流动通道关联。然而，优选地，这一对空气出口与至少部分地操作所述呼吸操作阀的空气流动路径关联。
使所述空气出口成为呼吸操作阀的致动机构的一部分，这提供了调整所述模拟香烟的进一步可能性。通过变更所述空气出口的大小，施加到所述呼吸操作阀的压差可以改变。由此，操作呼吸激活阀所需的抽吸力可以通过变更所述空气出口的大小而简单地进行调整。
具有呼吸操作阀(该呼吸操作阀通过穿过与用于组合物的所述出口流动路径分离的一对空气出口的流动而至少部分打开)的另一个好处在于，组合物的分配速率(主要由贮存器压力和最小组合物出口面积确定)独立于通过所述空气出口的空气流动。这允许触发所述阀的抽吸压力和汲取阻力独立于组合物的分配量而(通过改变所述空气出口大小)设定。这允许所述空气出口孔保持相对较小，以提供所需要的压降和汲取阻力。然而，这也允许相对较大的组合物出口，相对较大的组合物出口对产生所需量的组合物是理想的。由此，得以避免对具有单一孔的现有技术折衷。
优选地，所述呼吸操作阀包括：阀元件，所述阀元件由偏置力偏置到所述阀元件闭合用于组合物的所述出口流动路径的位置；柔性膜片，所述柔性膜片被布置成使所述阀元件移动；由所述膜片的一侧部分地限定的第一流动路径和由所述膜片的相反侧部分地限定的第二空气流动路径，每个流动路径具有在所述出口端处的开口，其中，这些空气流动路径被布置成使得在所述出口端处的抽吸导致所述第一空气流动路径中的压力减小以及所述第二空气流动路径中的压力相对增加，从而在所述膜片两侧产生压差，该压差使所述膜片移动并因而使所述阀元件克服所述偏置力而移动，以打开用于组合物的所述出口流动路径，其中，这一对空气出口提供了在所述第二空气流动 路径的在所述出口端处的所述开口。
所述空气出口可简单地从闭合的腔室引导到所述吸入器内。然而，优选地，所述空气出口与从所述出口端隔开的一个或多个空气入口关联，使得从所述空气入口至所述空气出口存在通流路径。通过改变所述空气入口和所述空气出口的大小，用户所经受的汲取阻力可以改变。
虽然所述吸入器已经具体地设计成模拟香烟，但它具有如吸入器等更广泛的应用，例如，特别是在需要低触发力的情形下用于分配药品。当与常规吸入器比较需要快速输送和顺应性地输送药物或疫苗时，这尤其是有利的，药物或疫苗例如是：β2肾上腺素受体激动剂，各类包括合成和半合成的阿片类药物，激素或神经递质且不限于抗胆碱能类、糖皮质激素、大麻素、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、抗组胺药、PAF拮抗剂和PI3激酶抑制剂或LTD4拮抗剂抗病毒药物、抗生素、抗原或治疗性蛋白质。
现在将参考附图描述依据本发明的吸入器的示例，其中:
图1是吸入器的分解立体图；
图2是在包含空气流动路径的平面上通过吸入器的出口端的示意性轴向横截面图，并且为清楚起见而去除了叶片；
图3是吸入器的出口端的立体图，其中盖、叶片和膜片被去除以显示空气流动路径；
图4是吸入器的出口端的立体图；
图5是吸入器的平面图；
图6是吸入器的完整横截面图；
图6A是通过图6的线6A-6A的横截面图；以及
图7是流动速率测试台示意图。
本发明涉及用于比如在WO 2011/015826中公开的吸入器的出口阀的改进。对于该装置及其补给机构的进一步细节，参照WO 2009/001078。
如图1示出的，该装置包括壳体1，壳体1大致分为两个部分。远侧部分是贮存器2，而近侧部分是呼吸激活阀机构3。在远端4处为允许填充贮存器的补给阀5。 贮存器可包含如PCT/GB2011/000285中公开的芯(wick)6。在相对端处为将在下面更详细地描述的出口端5。
如图6最佳示出的，贮存器具有与远端4相邻的部分8，该部分在该点处基本占据吸入器的整个横截面。更接近出口端7的第二部分9占据吸入器的相对较小部分的横截面，这是因为如图6示出的，吸入器的该部分还容纳下面描述的阀机构并且也为在下面描述的空气流动路径提供空间。
如可以从图1和图3看到的，贮存器的该第二部分9是与壳体1相同的模制部分，并且沿着吸入器的下部延伸。
采用两端敞开的管形式的弹性插件10从远端插入，但在如图6示出的入口路径的近端处形成出口流动路径。该插件10正常情况下被由弹簧11向下偏置的阀元件11压紧闭合。该压紧闭合的阀机构更详细地描述于WO 2011/015825中。
阀元件11是叶片13的一部分，叶片13沿着吸入器的出口端的大部分延伸。叶片13被膜片14包围，除阀元件11突出通过的孔之外，膜片14横跨叶片13的整个下面延伸。该阀元件在其周界周围被密封至周围的壳体。在膜片14的远端处为纽结15，它为叶片13上下移动提供一定自由度。叶片及其框架均由硬塑料材料制成，而膜片是更透澈的柔性材料。在舌片的材料和框架的材料之间存在直接连接，使得所述舌片的材料而非膜片的材料作为铰链。叶片13的相对端与填充到壳体中的周围框架一体，使得在框架和叶片之间存在直接连接，以提供使叶片绕其枢转的铰链。
现在将描述用于克服弹簧12的作用而打开阀元件11的机构。
这是通过第一空气流动路径16和第二空气流动路径17实现的。第一流动路径16在膜片14上方，其中流动路径的顶部由壳体部分18形成，一旦阀元件在合适的位置，壳体部分18就固定到壳体1。第一空气流动路径主要由第一空气流动路径出口孔19提供，第一空气流动路径出口孔19通向在膜片14上方由叶片13占据的空间。该流动路径没有其它孔。
第二空气流动路径17在膜片14下方，并且由一对第二空气流动路径入口孔20(仅其中一个在图2中示出)限定。在本示例中，第二空气流动路径实际上由从入口孔20沿着通道17延伸的两个分离路径限定；通道17在下表面上由壳体1限定和在其上表面由膜片11限定并且与贮存器的第二部分9并排延伸到所述出口端，终止于一对第二空气流动路径出口孔21；第二空气流动路径出口孔21小于对应的入口孔20。经过 第二空气流动路径的流动由图2下部和图3中的箭头描绘。挡板22沿着第二空气流动路径17设置，以增加该路径的流动阻力。
当用户在出口端7上进行吮吸时，空气被吸出第一流动路径出口孔15，从而降低第一空气流动路径16中的压力。同时，空气通过第二流动路径空气入口孔20被汲取近来。叶片上方的压力减小和防止叶片下方的压力显著减小的组合导致了叶片上移，使膜片变形并且克服弹簧12的作用而提升阀元件。当用户在出口端上停止吮吸时，膜片上方和下方的压力平衡并且弹簧12使阀元件11返回到它压紧插件10使之闭合的位置。
如图1、图2和图4示出的，在包含插件10和空气流动路径出口孔21的部分处的出口端7具有凹入构造23。由于这一点，出口孔21朝向插件10倾斜。当吸入时，离开出口孔21的空气朝向从插件10出现的一团组合物成倾斜，使得空气很快撞击在组合物上，从而产生更大的湍流并且减少组合物的平均粒径。
针对常规的烟草香烟，国际标准ISO:6565和ISO 7210掌控烟草香烟汲取阻力和压降的测试方法。这是用于产品质量规范和通过机械吸烟来匹配分析测定的重要措施。
图7是这些标准下测试方法的总体示意图并且示出了流动速率测试台，流动速率测试台使得能够在不同流动速率下对在吸入器装置两侧的压降进行评估。压降在可变节流器31的控制下使用真空泵30加以施加，并且使用适合的压力计32进行测量，在测试前使压力计归零以补偿大气压的变化。流动速率从流动管34中的漂浮件33顶部进行测量。每次吸入根据ISO 7210:1997进行测量。
空气射流的大小会影响吸入的汲取阻力，以致于已发现在ISO:7210下与在空气出口孔两侧的测量压降有直接关联，与第二空气流动路径出口孔的直径成反比。例如，在两个这样的空气孔各具有0.45mm直径的情况下，在100个装置上测试的平均汲取阻力为2.8kPa。当各孔具有0.40mm直径时，它们的平均压降为3.7kPa；并且当各孔具有0.33mm直径时，它们的平均压降为5.2kPa。对于本发明，优选的是，对于气雾模拟香烟的吸烟者而言最佳性能特性的平均压降在2kpa和4kpa之间的范围内。这允许选择性地调整装置以符合制剂的特定强度，例如更高阻力的装置将适应更高强度的制剂。
我们共同未决的申请GB 1215273.2公开了用于组合物的适合制剂。在双空气射 流直径为0.38mm的情况下，更高汲取阻力的装置可以与更高强度的尼古丁制剂(例如0.084重量百分比)配对。这类似于常规的烟草香烟，因为更高的尼古丁含量香烟关联以具有更高的汲取阻力。由此，吸入器可以提供这样的方法和机构，以调整在空气射流两侧的压降适合于特定强度的制剂，以扩大产品范围并增强消费者接受度。