(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及他汀类药物合成中间体(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物地制备方法。
背景技术
(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物(II)是合成他汀类药物的中间体，其合成方法是以(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物(I)为原料经氧化剂氧化而得，所用的氧化剂有Swern氧化剂[EP374922，1990-06-27；Synth.Commun.，2003，33(13)：2275-2283；J.Org.Chem.，1995，60(24)：7774-7777；WO2005047276，2005-05-26，CA 2005，143：7599；Tetrahedron Lett.，1990，31(18)：2545-2548.]、TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系[US2006004200，2006-01-05]。
这种制备方法中存在明显的不足之处。Swern氧化所需条件苛刻，需要低温及无水无氧操作，只能用于实验室小规模制备；TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系为两相(CH2Cl2-H2O)反应，需要NaBr作为助催化剂，严格控制水相pH在8.4左右，操作繁琐；且在氧化过程中有水相存在，不利于产物稳定。
【发明内容】
本发明需要解决的技术问题是提供一种结构式如式II所示的(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于规模化生产的制备方法。
其中：
R1和R2为选自氢、甲基、无取代基的苯基或有取代基的苯基，当R1是氢时，R2是无取代基的苯基或有取代基的苯基；
R3为选自含1～4个碳原子的烷基。
本发明所提供的用于制备式II所示的(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物的技术方案如下。
如化学式I所示的(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物在碱及化学式III所示的催化剂TEMPO衍生物的存在下用TCCA(三氯异氰脲酸)物作为氧化剂进行氧化反应制得式II所示的(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物。
其中：
R1和R2都表示甲基或者R1是氢而R2是无取代基的苯基或有取代基的苯基。
R3表示含1～4个碳原子的烷基。
R4和R5都表示氢或含1～6个碳原子的烷氧基；或者R4表示氢R5表示羟基、腈基、含1～6个碳原子的烷氧基、含1～6个碳原子的烷基羰氧基、含1～6个碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。
其中所述的碱为醋酸钠，其与所述(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物的投料摩尔比为1～5倍，优选为1.5～3.5倍。
本发明中所述的催化剂TEMPO衍生物是已知的化合物，其制法已有文献报道，例如欧洲专利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人发表的文章[Synthesis，1971：190-202]。
对于本发明的氧化反应，所述催化剂TEMPO衍生物的加入是必不可少的，其用量相对于所述(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物为0.01～10mol％，优选为0.1～1mol％。
在本发明的技术方案中，氧化剂TCCA与所述(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物的投料摩尔比为0.34～1.1。
在本发明的技术方案中，理论上一分子TCCA能氧化三分子原料，同时产生三分子盐酸。由于原料(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物及产物(3R，5S)-3，5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物均含有缩酮保护基，其对酸敏感，很容易被反应中生成的盐酸破坏而降低收率及产物纯度。因此加入适当的碱吸收反应中产生的盐酸有利于原料及产物的稳定。醋酸钠作为一种廉价、温和的有机碱在有机溶剂中溶解度较大，且可以与醋酸组成缓冲体系，因此本发明优选醋酸钠作为碱来使用，但不排除其它碱的使用。醋酸钠与(3R，5S)-3，5，6-三羟基己酸酯衍生物的投料摩尔比为1～5倍，为了得到较好效果及降低醋酸钠的用量，更优选为1.5～3.5倍。
在本发明范围内合适作氧化反应的有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮等，优选为二氯甲烷。
所述的氧化反应可进行的温度范围在-20℃～60℃，为了操作方便及控制反应速度，优选为0℃～40℃。
根据本发明，式I所示化合物可以先和有机溶剂、氧化剂TCCA混合后再加入如式III所表示的催化剂引发反应，也可以是先将式I化合物与催化剂III预先加入有机溶剂中再加入氧化剂TCCA，加料顺序并不是本发明的关键。
与现有技术相比，本发明的氧化反应具有如下优点：
1.反应温和快速，操作简便。本发明的反应在有机溶剂中进行，不需要如Swern氧化的低温及苛刻的无水条件；温度控制在-10℃～60℃，较佳的反应温度为0℃～40℃；在催化剂的催化作用下进行氧化反应的时间为5～25分钟。
2.所用氧化剂对环境友好、价廉易得，适于规模化生产。本发明使用的氧化剂为TCCA(三氯异氰脲酸)，TCCA是一种广泛使用的大宗化工产品，和已有的将I氧化为II的Swern氧化剂、TEMPO/NaBr/NaClO相比，具有反应温和快速、操作简便、便于运输储存等优点。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
将式I化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝乙基，0.81g，3.5mmol)、NaOAc(0.86g，10.5mmol)、TEMPO(5.5mg，0.035mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中，冷至0℃，分批加入TCCA(含量90％，316.3mg，1.2mmol)，然后升至室温搅拌15min，过滤，用二氯甲烷(10ml)洗涤，滤液合并后依次经饱和Na2CO3水溶液、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩得0.70g式II化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝乙基)，收率87.5％。ESI-MS m/z：[M+Na]+ 253.1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.21(t，3H，CO2CH2CH3)，1.26-1.37(m，1H，CHCH2CH)，1.41(s，3H，OC(CH3)2)，1.45(s，3H，OC(CH3)2)，1.80(dt，1H，CHCH2CH)，2.38(dd，1H，CH2CO2Et)，2.50(dd，1H，CH2CO2Et)，4.08-4.14(m，2H，CO2CH2CH3)，4.25-4.35(m，2H，CHCH2CH)，9.53(s，1H，CHO).
实施例2
将式I化合物(R1＝甲基，R2＝苯基，R3＝乙基，0.80g，2.9mmol)、NaOAc(0.70g，8.6mmol)、TEMPO(4.5mg，0.029mnol)加入到二氯甲烷(20ml)中，冷至6℃，分批加入TCCA(含量90％，257.9mg，1.0mmol)，然后升至室温搅拌15min，过滤，用二氯甲烷(10ml)洗涤滤饼，滤液合并后依次经饱和Na2CO3水溶液、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩得0.69g式II化合物(R1＝甲基，R2＝苯基，R3＝乙基)，收率86.8％。ESI-MS m/z：[M+MeOH+Na]+ 333.1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H，CO2CH2CH3)，1.58(dt，1H，CHCH2CH)，1.94(dt，1H，CHCH2CH)，2.53(dd，1H，CH2CO2)，2.70(dd，1H，CH2CO2)，4.14(q，2H，CO2CH2CH3)，4.28-4.35(m，2H，CHCH2CO2+CHCHO)，5.62(s，1H，PhCH)，7.31-7.51(m，5H，Ph-H)，9.68(s，1H，CHO).
实施例3
将式I化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝叔丁基，13.02g，50mmol)、NaOAc(12.30g，150mmol)、TEMPO(78mg，0.5mmol)加入到二氯甲烷(200ml)中，冷至0℃，分批加入TCCA(含量90％，4.52g，17.5mnol)，然后升至室温搅拌15min，过滤，用二氯甲烷(100ml)洗涤滤饼，滤液合并后依次经饱和Na2CO3水溶液、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩得11.41g式II化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝叔丁基)，收率88.3％。ESI-MS m/z：[M+Na]+281.1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.37-1.44(m，1H，OCHCH2CHO)，1.52(s，9H，O-t-Bu)，1.54(s，3H，C(CH3)2)，1.56(s，3H，C(CH3)2)，1.89(dt，1H，OCHCH2CHO)，2.42(dd，1H，CHCH2CO2t-Bu)，2.52(dd，1H，CHCH2CO2t-Bu)，4.36-4.41(m，2H，CH-O-CMe2)，9.65(s，1H，CHO).
实施例4
将式I化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝叔丁基，2.0g，7.7mmol)、NaOAc(1.89g，23mmol)、4-OH-TEMPO(4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基，12mg，0.07mmol)加入到二氯甲烷(25ml)中，冷至0℃，分批加入TCCA(含量90％，0.70g，2.7mmol)，然后升至室温搅拌20min，过滤，用二氯甲烷(10m)洗涤滤饼，滤液合并后依次经饱和Na2CO3水溶液、饱和食盐水洗涤、无水MgSO4干燥、浓缩得1.67g式II化合物(R1＝R2＝甲基，R3＝叔丁基)，收率84.1％。ESI-MS m/z：[M+Na]+ 281.1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.37-1.44(m，1H，OCHCH2CHO)，1.52(s，9H，O-t-Bu)，1.54(s，3H，C(CH3)2)，1.56(s，3H，C(CH3)2)，1.89(dt，1H，OCHCH2CHO)，2.42(dd，1H，CHCH2CO2t-Bu)，2.52(dd，1H，CHCH2CO2t-Bu)，4.36-4.41(m，2H，CH-O-CMe2)，9.65(s，1H，CHO)。