己酸羟孕酮口服制剂和用途 技术领域
本发明涉及一种药物的口服制剂和用途。具体地说是含有己酸羟孕酮的口服制剂和用途。
技术背景
己酸羟孕酮(Hydroxyprogesterone Caproates)是我国2000年版药典收栽的标准药物。适应症是治疗习惯性流产，月经不调，子宫内膜异位症，功能性子宫出血等。剂型是油性注射剂，使用方法是肌肉注射，每周1-2次，每次0.25-0.5g(250mg/支)。肌肉注射后药物在局部沉积储存，缓慢吸收，发挥长效作用，油剂对以上适应症是合适的。以上除此外，文献报道了己酸羟孕酮其他方面的用途。1991年程兆明报道肌肉注射治疗晚期乳腺癌，每天注射1次，每次0.5g，用药时间30至519天(《癌症》1991.6.491)，1996年张廷梅年报道了肌肉注射己酸孕羟酮治疗晚期癌症病人的恶液质，改善病人的生活质量。每天注射每次0.5g(《贵阳医药》1996.2.96)。如上所述，己酸羟孕酮为油性制剂，注射后缓慢吸收，在局部沉积贮存，长期使用易在注射部位产生硬结，给病人带来痛苦和影响应用。特别对有肿瘤病人，治疗时间长达几年，使用不方便。研制口服制剂代替注射给药是需要的。
发明内容
本发明的目的是提供己酸羟孕酮口服制剂，代替注射制剂用于现临床治疗的疾病和文献报道的适应症。研究口服制剂将方便病人的治疗，使口服己酸羟孕酮成为常用的、方便、安全、有效的药物。本发明首次发现己酸羟孕酮口服制剂与注射用药具有相同的药效作用，发明是通过研究口服制剂给药后的生物利用度和药效作用来完成，从而发现口服制剂吸收良好，具有与注射给药相近的血药浓度和相同的抗肿瘤作用、改善生活质量等药理活性。口服给药使用方便、安全、有效，可代替注射给药。发明通过实验，进行了己酸羟孕酮的吸收(生物利用度)和药效学研究。吸收部分的研究：用高效液相色谱测定血浆中的药物含量。实验动物是小鼠和狗。研究的口服制剂有片剂、胶囊、溶液剂等。片剂、胶囊、溶液剂等制剂采用常规方法制备。小鼠在腹腔注射和灌胃后地0.25、0.5、1、2、4、6h取血测定血浆药物含量，狗在静脉注射和口服后取血测定血浆药物含量。然后计算药物-时间曲线下面积(AUC)。(口服给药后的AUC/注射给药后的AUC)×100％＝生物利用度)。片剂、胶囊、溶液剂等口服制剂在小鼠和狗的口服己酸羟孕酮吸收良好，生物利用度达85-90％。药效部分的研究：在小鼠乳腺癌EMT比较了灌胃和腹腔注射的抑瘤作用，实验结果表明，灌胃和腹腔注射己酸羟孕酮对小鼠乳腺癌的抗瘤作用基本相同(P＞0.05)在10例晚期肿瘤病人观察了口服给药对改善晚期癌症病人生存质量的效果。口服己酸羟孕酮的治疗作用与文献报道注射给药的作用基本相同。
具体实施方式
实施例1：测定方法 用高效液相色谱测定己酸羟孕酮，Waters490色谱仪C18柱，测定波长240nm，流动相：甲醇∶水＝85∶15，流速1ml/分，进样20μl，标本处理：乙醚提取血浆中己酸羟孕酮，内标甲孕酮，回收率85％，标准曲线线性范围：0.1、0.2、0.4、0.8、1.0μg，，相关系数R＝0.9998。最小检测量0.02μg。
实施例2：己酸羟孕酮胶囊在小鼠灌胃后的生物利用度 昆明种小鼠，体重25-30克，每3只为一时间取血点，腹腔注射和灌胃200mg/kg己酸羟孕酮，在给药后的0、0.25、0.5、1、2、4、6小时取血测定己酸羟孕酮浓度，计算药时曲线下面积(AUC)和生物利用度。己酸羟孕酮胶囊在小鼠灌胃后的生物利用度为84.8％。
表1.小鼠腹腔注射和灌胃己酸羟孕酮的血药浓度
药后时间(h)和药物浓度(μg/ml)
给药途径 AUC
0.25 0.5 1 2 4 6 (μg/ml/h)
腹腔注射 1.23 1.16 0.87 0.56 0.42 0.28 2.37
灌胃 0.82 1.02 0.78 0.50 0.33 0.22 2.01
生物利用度＝灌胃AUC/腹腔注射AUC×100％＝2.01/2.37＝84.8％
实施例3：己酸羟孕酮片剂在狗口服的生物利用度 己酸羟孕酮片剂处方和工艺：己酸羟孕酮250g，淀粉120g，微晶纤维素120g，硬脂酸镁10g。将前四种混匀，过40目筛二次，50％乙醇制软材，过16目筛制湿粒，60℃通风干燥。整粒，制粒加硬脂酸镁，混匀，压片。比格狗体重8-10kg，给药剂量100mg/kg，静脉给药为缓慢推注10分种，口服给药为将药放入到100ml肉汤中，狗在2-3分钟吃完。在给药后的0、0.25、0.5、1、2、4、6h时取血测定己酸羟孕酮浓度，计算药时曲线下面积(AUC)和生物利用度。狗口服己酸羟孕酮后吸收良好，生物利用度为90.9％(表2)。
表2.狗口服己酸羟孕酮片的血药浓度和生物利用度
药后时间(h)和药物浓度(μg/ml)
给药途径 AUC
0 0.25 0.5 1 2 4 6 (μg/ml/h)
静脉注射 1.16 0.58 0.43 0.24 0.22 0.13 0.09 1.31
灌胃 0. 0.67 0.58 0.27 0.20 0.11 0.08 1.19
生物利用度＝口服AUC/腹腔注射AUC×100％＝1.19/1.31＝90.8％
实施例4己酸羟孕酮油剂(软胶囊)在狗口服后的生物利用度 己酸羟孕酮油剂处方和工艺：购自上海淮海制药厂注射用油剂，250mg/ml。比格狗体重8-10kg，禁食过夜，给药剂量100mg/kg体重，照实施例2中方法实验，计算生物利用度。狗口服己酸羟孕酮片剂生物利用度为89.5％。
实施例5己酸羟孕酮悬液剂在在狗口服后的生物利用度 己酸羟孕酮悬液剂处方和工艺：己酸羟孕酮250g 95％乙醇加热完全溶解，加1/2量蒸馏水，并挥发部分乙醇，加甲基纤微素制成悬液。比格狗体重8-10kg，禁食过夜，将己酸羟孕酮悬液按100mg/kg体重给药，照实施例2中方法实验，计算生物利用度。狗口服己酸羟孕酮片剂生物利用度为86.7％。
实施例6己酸羟孕酮胶囊在狗口服后的生物利用度 己酸羟孕酮胶囊处方和工艺：己酸羟孕酮250g，淀粉125g。混匀，过40目筛二次，装胶囊。比格狗体重8-10kg，禁食过夜，己酸羟孕酮胶囊按100mg/kg体重给药。照实施例2中方法实验，计算生物利用度。狗口服己酸羟孕酮片剂生物利用度为88.5％。
实施例7己酸羟孕酮和甲孕酮复方制剂在狗口服后的生物利用度 处方和工艺：己酸羟孕酮250g，甲孕酮250g，淀粉250g。混匀，过40目筛二次，装胶囊。比格狗体重8-10kg，禁食过夜，己酸羟孕酮胶囊按100mg/kg体重给药。照实施例2中方法实验，计算生物利用度。狗口服己酸羟孕酮片剂生物利用度为85.1％。
实施例8灌胃和腹腔注射己酸羟孕酮的抑瘤作用 昆明种小鼠，体重19-21g，雌性。动物模型：小鼠乳腺癌，取0.2ml瘤种接种在小鼠左前肢腋窝皮下。接种后24小时开始给药，第10天取瘤称重。实验设对照组、灌胃组、腹腔注射组。给药剂量100、150、200mg/kg。药物配制：溶剂为DMSO，溶剂量0.1ml/鼠，药方案为每2天一次，连给8天。实验结果表明，灌胃和腹腔注射己酸羟孕酮对小鼠乳腺癌的抗瘤作用基本相同(P＞0.05)(表3)。
表3.灌胃和腹腔注射己酸羟孕酮的抑瘤作用
动物数 体重
组别 瘤重 抑瘤率
(mg/kg) 开始 最后 开始 最后 (g) (％)
对照组 10 10 20.2 28.3 1.1 0
灌胃组
100 10 10 20.9 27.7 0.67 40.2*
150 10 10 20.9 28.5 0.60 46.4*
200 10 10 20.1 27.9 0.49 56.3*
腹腔注射
100 10 10 20.9 28.8 0.63 43.8
150 10 10 20.9 27.8 0.61 45.5
200 10 10 20.1 27.8 0.51 54.5
抑瘤率(％)＝对照组瘤重-实验组瘤重/对照组瘤重×100％
*：与腹腔注射比较P＞0.05。
实施例9改善晚期癌症病人生存质量的研究 晚期肿瘤病人共10例接受治疗研究。男7例，女3例，肺癌6例，结肠癌2例，胃癌2例。年龄45-75岁。有骨转移者3例，全身情况均在KSP指数60以下。药物及方法：己酸孕酮片剂500mg，每日一次，连用30天为一疗程。观察其对病人生存质量改善作用。疗效评价：观察治疗前后肝肾功能，食欲、体重、疼痛及精神状况的变化。结果表明所有患者用药后有不同程度的食欲增加，每日进食量增加3两以上者占73％。4例病人体重增加0.5kg以上，3例保持稳定，3例用药期间体重继续减轻，疼痛：60％病人用药后显减轻。用药后平均第3-6天开始起效，未见不良反应，末观察到肝肾功损害。口服己酸羟孕酮的治疗作用与文献报道注射给药的作用基本相同张延梅(《贵阳医药》1996.2.96)。