1羟烷基5硝基咪唑的制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN89100185.9

申请日:

1989.01.13

公开号:

CN1035288A

公开日:

1989.09.06

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

|||授权||||||公开

IPC分类号:

C07D233/92

主分类号:

C07D233/92

申请人:

罗纳-布朗克制药公司

发明人:

维维阿耐·马松尼奥; 米切尔·姆尔豪瑟瑟阿尔布特·布放; 伯纳代特·曼达得·沙辛

地址:

法国安东尼

优先权:

1988.01.15 FR 8800415

专利代理机构:

中国国际贸易促进委员会专利代理部

代理人:

吴大建

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内容摘要

式(I)的1-羟烷基硝基咪唑制备方法是将式(II)的硫酸亚烷基酯作用于式(III)的咪唑衍生物,然后水解或醇解所得产物。 式(I)和(II)中,n为2或3。 式(I)和(III)中,R为氢原子或烃基, 式(III)中,X为氢原子或可水解或醇解去除的基团。

权利要求书

1: 式(Ⅰ)的1-羟烷基硝基咪唑的制备方法,其特征是用式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑,然后水解或醇解所得产物并分出1-羟烷基硝基咪唑 其中R为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳洗净,烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基,苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代,或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基,1-4碳烷氧基,苯基,苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基,或5-6碳环烷基,苯基,苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基,1-4碳烷氧基,苯基,苯氧基或硝基的原子或基团取代, n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代, 其中n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代, 其中R定义同前且X为氢原子或可水解或醇解去除的基团,如羟甲基,烷氧甲基,酰氧甲基,烷基或酰基含1-4碳,或烯丙族烯基,如烯丙基,或芳甲基,如苯甲基。
2: 权利要求1的方法,其特征是溶剂选自乙酸甲酯,乙酸乙酯,二乙酸乙二醇酯,甲基叔丁基醚,甲基异丁基酮,氯仿,二氯甲烷,苯,甲苯,二甲苯,氯苯和乙腈。
3: 权利要求1的方法,其特征是缩合产物的水解在选自硫酸和盐酸的强酸存在下进行。
4: 权利要求1的方法,其特征是醇解在选自甲醇和乙醇的醇存在下加热进行。
5: 权利要求1的方法,其特征是所得1-羟烷基硝基咪唑为metronidazole,secnidazole或ternidazole或1-羟乙基-5-硝基咪唑。

说明书


本发明涉及1-羟烷基-5-硝基咪唑的新制备方法。

    咪唑衍生物中,1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(或metronidazole),1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或secnidazole)和1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(或ternidazole)因其显著的治疗特性而倍受人们的亲睐。

    已知可在法国专利FR1379915所述条件下用过量的环氧乙烷作用于2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑而制得metronidazole。但其收率不够高。

    还已知可按美国专利US3743653所述方法用硫酸亚乙基酯作用于2-(4-氟苯基)-4-(或5-)硝基咪唑而制得2-(4-氟苯基)-1-羟乙基-5-硝基咪唑。但在这种情况下的收率低于10%。

    现已发现并因此而成为本发明的目的,式(Ⅰ)的1-羟烷基硝基咪唑可用式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯作用于式(Ⅲ)的硝基咪唑,然后酸解或醇解所得缩和产物而高收率地制得,

    其中R为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基,烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基,苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代,或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基,1-4碳烷氧基,苯基,苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基,或5-6碳环烷基,苯基,苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基,1-4碳烷氧基,苯基,苯氧基或硝基的原子或基团取代,n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代,

    其中n为2或3且亚烷基链中碳原子之一可被甲基取代,

    其中R定义同前且X为氢原子或可水解或醇解去除的基团,如羟甲基,烷氧甲基,酰氧甲基,烷基或酰基含1-4碳,或烯丙族烯基,如烯丙基,或芳甲基,如苯甲基。

    更具体地讲,本发明涉及1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑,1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑和1-羟乙基-5-硝基咪唑的制备方法。

    一般来说,式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯与式(Ⅲ)的咪唑衍生物的缩合可在必要时存在有机溶剂情况下于60~120℃进行,有机溶剂选自酯如乙酸甲酯,乙酸乙酯或二乙酸乙二醇酯,酮如甲基异丙基酮,醚如甲基叔丁基醚,必要时可囟代的脂族或芳族烃如苯,甲苯,二甲苯,氯仿,二氯甲烷或氯苯,或腈如乙腈。

    沉淀出的缩合产物可溶于:

    强无机酸,如硫酸或盐酸水溶液中,

    醇,如甲醇或乙醇中。

    当缩合产物溶于酸化水时,可在反应混合物碱化至近于10的PH后按常规技术萃取出1-羟烷基硝基咪唑。

    当缩合产物溶于醇时,可在不进行反应混合物预处理的情况下按常规技术分出1-羟烷基硝基咪唑。

    本方法方法实施过程中,不必分出中间缩合产物,水解或醇解即可在同一容器中进行。

    式(Ⅱ)的硫酸亚烷基酯,更具体说是硫酸亚乙酯可在德国专利DE1029382所述条件下制得。

    式(Ⅲ)的硝基咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。

    以下非限制性实例详述本发明如何实施。

    实例1

    在装有搅拌器的烧瓶中引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑,2.6g(0.02mol)硫酸亚乙酯和5cm3二乙酸乙二醇酯,然后于80℃加热4小时。滤出白色沉淀并用5cm3乙酸甲酯洗2次。干燥后得3.4g白色固体。

    滤液高效液相色谱(CLHP)分析表明:

    其中含98.6mg    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为95%,

    咪唑衍生物地混合物由98.5%    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.5%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    将1.705g预先得到的白色固体加入1cm3浓硫酸的5cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热10分钟后加苏打碱化至PH=10。滤除形成的沉淀后进行干燥。从而得到0.685g含95% metronidazole的产物(由CLHP用内校准计量)。

    分出的metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76.1%。

    滤液分析表明其中含69.6mg    metronidazole和11.3mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。metronidazole总收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为84.2%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89%。

    实例2

    操作同实例1,但用2g    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)和1.3g硫酸亚乙酯(0.01mol)。于80℃加热4小时后,滤出形的沉淀后进行干燥。从而得到2.85g白色产物。

    滤液碱化至PH=10后进行CLHP分析表明其中含315mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为75%。

    溶液中存在的咪唑衍生物的混合物由96%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和1.5%    metronidazole组成(由CLHP用内标定计量)。

    将0.57g预先得到的白色产物加入5cm3乙醇中。所得混合物在乙醇回流情况下加热4小时直至得到均匀溶液。

    反应混合物稀释后得201mg    metronidazole。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为59%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为81%。

    溶液中存在的咪唑衍生物由94.8%    metronidazole和4.1%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    实例3

    将0.57g实例2所得白色产物加入0.2cm3浓硫酸的2cm3水溶液中。所得溶液于80℃加热1.5小时后加苏打碱化至PH=10。

    该溶液中以CLHP计量metronidazole为260mg。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为71.6%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为95%。

    溶液中存在的咪唑衍生物混合物由92.8%的metronidazole和2.5%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    实例4

    操作同实例2,只是于3cm3氯仿中采用0.603g(0.003mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.372g(0.003mol)硫酸亚乙酯的3cm3氯仿溶液。于氯仿沸点下加热5小时。滤出出现的沉淀并用氯仿洗涤。干燥后得0.56g白色固体。

    滤液中以CLHP用外校准计量为270mg    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和7.35mg    2-甲基-4-(或5-硝基咪唑。

    滤液中存在的咪唑衍生物混合物由94.6%    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和3.4%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    将预先得到的白色固体(0.56g)加到6cm3乙醇中。混合物于乙醇回流温度下加热4小时。反应混合物稀释后以CLHP计量为193mg metronidazole和16.5mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为38%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为76%。

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为49%。

    该溶液中存在的咪唑衍生物混合物由89.1%    mertronidazole和9.6%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    实例5

    操作同实例2,但于2cm3二甲苯中使用0.208g(0.001mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.156g(0.0012mol)硫酸亚乙酯。于80℃加热4小时。加入3cm3乙醇后回流加热3小时。所得溶液中以CLHP计量为103mg metronidazole和44mg2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    该溶液中咪唑衍生物混合物由65.2%    metronidazole和33.5%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成。

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为67%。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为58%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为87%。

    实例6

    操作同实例5,只是采用甲基异丁基酮(2cm3)作溶剂。于80℃加热4小时后,出现胶状沉淀。加入3cm3乙醇并回流加热4小时。

    所得溶液中计量为46.8mg    metronidazole和94.9mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    1-乙酸氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为28%。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为26%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为93.5%。

    实例7

    操作同实例5,但采用乙腈(2cm3)作溶剂。于80℃加热4小时。出现白色沉淀。加3cm乙醇后回流加热4小时。

    溶液中计量为57.8mg    metronidazole,30.2mg    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和58.3mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为41%。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为32.5%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为79%。

    实例8

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入0.573g(0.00288mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和0.4g(0.00322mol)硫酸亚乙酯。反应混合物于90℃加热1小时。加5cm3乙醇后回流加热4小时。

    稀释后所得溶液中计算为393mg    metronidazole和23.7mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    该溶液中咪唑衍生物混合物由6.9%    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑和91%    metronidazole组成。

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为93.5%。

    所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为80%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为85.3%。

    实例9

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol),130mg硫酸亚乙酯(0.001mg)和0.53cm3二乙酸乙二醇酯。于120℃加热1小时。形成沉淀。加入30ml硫酸(d=1.83)后于120℃将反应混合物加热4小时。冷却后,加入0.2cm3浓硫酸的1cm3水溶液。该溶液于80℃加热1.5小时。

    冷却后,将反应混合物稀释。CLHP计量为70mg    metronidazole和29mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑的转化率为77%。

    所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑为41%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑为53.2%。

    实例10

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入131mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol),130mg硫酸亚乙酯(0.001mol)和2cm3二甲苯。于80℃加热4小时。加入5cm3乙醇后回流加热4小时。

    所得溶液中以CLHP计量为25mg    metronidazole和100mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑转化率为23%。

    所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为14%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为60%。

    实例11

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入130mg 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑(0.001mol)和130mg硫酸亚乙酯(0.001mol)。反应混合物于90℃加热4小时。加入5cm3乙醇后回流加热4小时。

    反应混合物稀释后,以CLHP计量为42.4mg    metronidazole和76.2mg    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑转化率为42%。

    所得metronidazole收率以加入的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为24%并且以转化的2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑计为58%。

    实例12

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入12g(0.06mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑,10g(0.072mol)硫酸亚丙酯和40cm3二甲苯。

    反应混合物于110℃加热5小时。从结束加热时起出现胶状沉淀。加入20cm3水和1.5cm3浓硫酸(0.028mol)并回流加热4小时。

    混合物冷却至20℃。分出的二甲苯相用90cm3水萃取。在组合起来的水相中,以CLHP计量为4.32g secnidazole,0.33g 1-(1-羟基-2-甲基)乙基-2-甲基-5-硝基咪唑和3.1g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为59%。

    所得secnidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为39%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为64%。

    实例13

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入4.65g(0.025mol)1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑,4.16g(0.0325mol)硫酸亚乙酯和30cm3二甲苯。混合物于80℃加热6小时。加入30cm3水和2cm3浓硫酸。两相反应混合物回流加热4小时。

    水相以CLHP外校准计量表明:

    1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的转化率为86%

    1-羟乙基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑计为73.7%。

    实例14

    在装有搅拌器的烧瓶中,引入2g(0.01mol)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑,1.8g(0.013mol)硫酸亚丙酯和10g二甲苯。混合物于100℃加热6小时。加入10cm3水和1cm3浓硫酸。反应混合物回流加热3小时。

    水相以CLHP外校准计量表明:

    1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为43%

    1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为95%。

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式(I)的1-羟烷基硝基咪唑制备方法是将式(II)的硫酸亚烷基酯作用于式(III)的咪唑衍生物,然后水解或醇解所得产物。 式(I)和(II)中,n为2或3。 式(I)和(III)中,R为氢原子或烃基, 式(III)中,X为氢原子或可水解或醇解去除的基团。。

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