本发明涉及新的化合物及其制备方法、药物用途和含有该化合物的组合物。 欧洲专利申请0184162号（授予Fujisawa制药有限公司公开了许多从链霉菌属微生物分离得到的新的大环内酯。这些新的大环内酯的编号为：FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525，它们可以用作制备本发明化合物的起始原料。
根据本发明，我们提供式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐：
式中每对连位取代基（R1和R2）、（R3和R4）、（R5和R6）各自表示：
a）2个连位氢原子，或
b）形成与之连接的连位碳原子间的第二个键;
除了上述含意外，R2可以是烷基;
R7表示H，OH或O-烷基，或与R1一起可以组成＝O，
R8和R9各自代表H或OH;
R10表示H，烷基，由1个或多个烃基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由＝O取代的烷基;
X表示O，（H，OH），（H，H）或-CH2O-;
Y表示O，（H，OH），（H，H），N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12分别表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基;
R20和R21各自表示O，也可各自表示（R20a，H）和（R21a，H）;R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3，
此外，R20a和R21a可以一起表示环氧化物环中的氧原子;
n等于1，2或3;
它们除了上述含意外，Y，R10、R23和与之连接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的，也可以是不饱和地，并且可以被1个或多个选自下列的基团所取代，这些基团有：烷基，羟基，由一个或多个羟基取代的烷基，O-烷基，苄基和-CH2Se（C6H5）;
只有当X和Y二者均为0时，R9表示OH;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基;R20a表示OCH3;R8和R23均表示H;R21a表示OH;（R3和R4）和（R5和R6）均为C-C键，和
a）当n＝1，R7表示OH基，R1和R2均为氢时，R10不为烯丙基，
b）当n＝2，R7表示OH，R1和R2均为氢时，R10不为甲基，乙基，丙基或烯丙基，和
c）当n＝2，R7表示氢，（R1和R2）表示C-C键时，R10不为烯丙基;
式Ⅰ化合物在药物上可接受的盐包括任何胺基的酸加成盐。
当R2，R7，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23包括含C基团时，这些基团优先含有多至10个碳原子，以1至6个C原子更优先，例如甲基或甲氧基。
我们优先采用每个R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均为甲基。
R2，R7，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23可为烷基时，则包括直链、支链和环链基团。
当R10为烷基被＝0所取代时，包括酮基和醛基。
R10优先为烯丙基（即丙-2-烯基），丙基，乙基或甲基。
n等于2最佳。
我们优先采用R7为H或OH。
R1和R2均为H最佳。
X优先为O或OH。
我们优先采用R20a和R21a分别为OH或OCH3。
当Y，R10和R23一起表示为含N-，S-或O-杂环时，我们优先采用5元环，尤以吡咯环或四氢呋喃环较佳。
根据本发明，还进一步提供制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐的方法。本发明化合物的起始原料优先采用由链霉菌属微生物分离得到的大环内酯，这类大环内酯已在欧洲专利申请号0184162和相应的中国专利申请号85109492中公开。其所用的两个微生物菌种已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（China General Microorganisms Culture Collection，CGMCC），即Streptomyces tsukubaensis，CGMCC No.0083和Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis，CGMCC No.0082.以下所讨论的一种或多种方法可用于生产本发明所需的化合物。
该方法包括：
（a）通过选择性还原相应化合物中（R1和R2），（R3和R4）或（R5和R6）表示2个连位碳原子间的第2个键的相应基团，制备式Ⅰ中（R1和R2），（R3和R4）或（R5和R6）中1对或多对为2个连位氢原子的化合物，
（b）通过选择性还原相应化合物中1个或多个C＝0基团，制备含有1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
（c）通过选择性氧化相应化合物中的基团，制备含有
基团的式Ⅰ化合物，
（d）通过与适宜的烷基化剂反应使相应化合物中1个或多个羟基烷基化，制备含有1个或多个烷氧基的式Ⅰ化合物，
（e）在最媚芫饨獬ケ；せ诺南嘤衔镏型ü?个或多个保护的羟基团的去保护作用，制备含1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
（f）通过消去L为离去基团的相应化合物中的HL，制备含C-C双键的式Ⅰ化合物，
（g）通过氢硒基苯与Y为O、R10为烯丙基的相应化合物的反应，制备式中Y、R23、R10和与之连接的碳原子一起，形成由CH2Se（C6H5）基团取代的四氢呋喃环的式Ⅰ化合物，
（h）通过选择性氧化相应化合物中的烯丙基，制备含烯丙基醇的式Ⅰ化合物，
（i）通过氧化相应化合物中的羟基，制备含酮基的式Ⅰ化合物，
（j）通过氧化相应化合物中的C-C双键，制备含连位二醇的式Ⅰ化合物，
（k）通过氧化分解相应化合物中的连位二醇，制备含醛基的式Ⅰ化合物，
（l）通过氨或胺与Y为O、R10为-CH2CHO的相应化合物的反应，制备式中Y、R10、R23和与之连接的碳原子一起，形成吡咯环的式Ⅰ化合物，
（m）通过环化相应化合物中的
基团，制备含环氧化物基团的式Ⅰ化合物，
（n）通过Y为O的相应化合物与氧取代的胺反应，制备Y为肟基的式Ⅰ化合物，
（o）通过氧化相应化合物中的末端链烯基，制备含COCH3基团的式Ⅰ化合物，
（p）通过X为O的相应化合物与重氮甲烷反应，制备X为-CH2O-的式Ⅰ化合物，或
（q）通过Y为O的相应化合物与肼或取代的肼反应，制备Y为腙或腙衍生物的式Ⅰ化合物。
在方法（a）中，可用氢进行催化还原。适宜的催化剂包括：铂催化剂（如铂黑，氧化铂），钯催化剂（如氧化钯，钯-木炭），镍催化剂（如氧化镍，阮内镍），或铑催化剂（如铑-二氧化铝）。适宜的溶剂是对反应没有反作用的那些溶剂，包括：甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。还原可在或大约在室温下进行。
还原也可通过其他方法进行。例如当C-C双键与酮共轭时，用烷基氢化锡如三丁基氢化锡可进行有效的还原，在有催化剂如四（三苯膦）钯（O），存在下则更佳。在这种情况下，反应在对反应无反作用的溶剂中进行为佳，这类溶剂例如有甲苯或苯，在弱酸条件下则更好，如在痕量乙酸存在下进行反应。
在方法（b）中，适宜的试剂包括硼氢化钠，锌的乙酸溶液，三乙酸基硼氢化钠的乙酸溶液，L-Selctride（注册商标名）的四氢呋喃溶液，尤以甲醇或乙醇一类溶剂中的甲硼烷/正丁胺复合物为佳。还原可在室温或大约室温下进行。
在方法（c）中，适宜的氧化剂包括二烷基亚砜（例如二甲基亚砜，甲乙基亚砜）。氧化可在对反应无反作用的溶剂（如丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃）并在链烷酸酐存在下进行。我们优先采用乙酸酐，同时它也可作为反应溶剂。反应可在或大约在室温下进行。
在方法（d）中，适宜的烷基化剂包括对甲苯磺酸烷基酯，重氮烷烃和烷基卤（烷基氯，烷基溴，烷基碘）。适宜的溶剂包括那些在反应条件下为惰性的溶剂。我们优先采用极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和乙腈。当烷基化剂为烷基卤时，反应在大约0至100℃下，最好在碱（如碳酸钾）存在下进行。
在方法（e）中，当羟基保护基可氢解时，氢解可在反应条件下为惰性的溶剂中进行，例如在乙醇或甲醇一类的醇溶剂中进行。可氢解的羟基保护基包括芳甲基，尤其是取代的或未取代的苯甲基。反应最好在大约1至3个大气压下用氢和载体金属催化剂如钯-木炭进行。氢解最好在0至50℃左右的温度下进行。
在方法（f）中，L可以是卤素或羟基。当式Ⅰ化合物
基团时，去除H2O的反应可在反应条件下为惰性的溶剂（如甲苯）和在大约50-100℃温度下用痕量酸（如对甲苯磺酸）进行。
在方法（g）中，反应可在0℃以下，最好在-20至-80℃下，用甲醇作为溶剂，通过Y为O和R10为烯丙基的相应化合物与苯硒基溴反应的条件下进行。
在方法（h）中，适宜的氧化剂包括二氧化硒（在或者没有其他可氧化基团或可氧化基团已被保护时），但最好在丁基过氧化氢存在下。适宜的溶剂包括二氯甲烷。反应在0至50℃下进行为佳，尤以15至25℃下为更佳。
在方法（i）中，适宜的试剂包括酸化重铬酸钠和丁醇铝（奥盆诺尔法）。溶剂包括丙酮，适用于各种情况，但在采用重铬酸钠时，我们优先考虑乙酸;而在采用丁醇铝时，则苯和甲苯可作为共溶剂加入。重铬酸钠最好用在或大约在室温下，而叔醇铝则最好用反应混合物的回流温度条件下。
在方法（j）中，适宜的试剂包括四氧化锇，高锰酸钾和与乙酸银混合的碘。四氧化锇最好与再生剂（如过氧化氢，碱性丁基氢过氧化物或N-甲基吗啉-N-氧化物）和对反应无反作用的溶剂（如乙醚或四氢呋喃）结合使用。高锰酸钾最好用于温和条件下，例如碱性水溶液或悬浮液。如叔丁醇或乙酸一类的共溶剂也可使用。
碘-乙酸银在“湿润”条件下会产生顺式二醇，因此碘用在有乙酸银存在下的乙酸水溶液中较佳。碘-乙酸银在“干燥”条件下产生反式二醇，于是起始反应在无水条件下进行，而最终水解产生二醇（Prevost反应）。在任何情况下，氧化作用在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行则更佳。
在方法（k）中，适宜的试剂包括乙酸高铅，乙酸苯碘氧酯，高碘酸或偏高碘酸钠。前两个试剂的适宜溶剂包括苯和冰醋酸，后两个试剂则用水溶液。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行较佳。
在方法（l）中，通过Y为O和R10为-CH2CHO的相应化合物与氨反应，可得到氮原子未被取代的吡咯环。通过前体化合物与取代的胺（如2-氨基乙醇或苄醇）反应，可得到氮原子被取代的吡咯环。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（m）中，适宜的试剂包括三氟化硼和重氮甲烷。适宜的溶剂是对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（n）中，适宜的氧取代胺包括羟基胺和O-烷基羟基胺，例如O-甲基羟基胺。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如乙醇和甲醇。反应在50至200℃下进行为佳，在溶剂的回流温度下进行更佳。
在方法（o）中，适宜的试剂包括与卤化亚铜（例如氯化亚铜）组合的卤化钯（Ⅱ）（例如氯化钯（Ⅱ）。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二甲基甲酰胺和水。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下更佳。
在方法（p）中，适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至50℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（q）中，适宜的试剂包括肼和甲苯-4-磺酰肼。适宜的溶剂包括对反应条件无反作用的那些溶剂，例如甲醇和乙醇。反应在0至50℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
D.Askin等（Tetrahedron Letts;1988，29，277），S.Mills等（同上;1988，29，281）和D.Donald等（同上;1988，29，4481）最近公开了上述大环内酯FR-900506片段的合成路线。他们的研究结果可结合在制备本发明新化合物的方法中，尤指R14，R15，R16，R17，R18，R19或R22中1个或多个系非甲基时的条件。
上述方法可制备式Ⅰ化合物及其盐。将由此得到的任何一种盐处理产生式Ⅰ的任意化合物或将一盅巫湮硪恢盅我簿舯痉⒚鞣段А?
式Ⅰ化合物及其在药物上可接受的盐具有实用性，因为它们在动物体内具有药物活性，它们的实用性尤其因为它们具有免疫抑制活性，例如在实施例A，B和C中给出的试验。因此本发明化合物可用于防治器官或组织（例如肾，心，肺，骨髓，表皮等）移植引起的抗性和自身免疫和再生性疾病，如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，Ⅰ型糖尿病，眼色素层炎，牛皮癣等。本发明的有些化合物也可用作抗菌剂，因此也可用于治疗由病原菌等引起的疾病。
为此我们提供式Ⅰ化合物（及其在药物上可接受的盐）的药物用途。
此外，我们还提供了式Ⅰ化合物（及其在药物上可接受的盐）在制造用作免疫抑制剂药物方面的应用。
为了用于上述的治疗目的，用药剂量当然要根据所用化合物、用药方式、所需治疗（例如局部的，非经肠道的或口服的）和疾病类型而有所区别。
但是在实施例A中给出的试验，说明每公斤动物体重施用0.1至200mg剂量的本发明化合物时，可以得到令人满意的疗效。人每天施用的总剂量为1mg至1000mg，以10mg至500mg为佳。施用时可以例如每周2次，或每天分1至6次施用，或以缓释剂形式施用。适宜于食道给药的单位剂量为2mg至500mg，最好以1mg至500mg本发明化合物与药物上可接受的固体或液体的稀释剂、载体或佐剂混合施用。
根据本发明，我们还提供了药物组合物，包括（低于80（重量）%为佳，低于50（重量）%更佳的）式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的佐剂、稀释剂或载体的结合。适宜的佐剂、稀释剂或载体的实例有：适用于片剂、胶囊和糖衣丸的有微晶纤维素，磷酸钙，硅藻土，食糖、葡萄糖或甘露醇一类的糖，滑石粉，硬脂酸，淀粉，碳酸氢钠和/或明胶;适用于栓剂的有天然的或硬化油或蜡;适用于吸入组合物的有粗乳糖。式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐最好具有中值直径为0.01至10微米的形状。组合物也可含适宜的防腐剂、稳定剂和湿润剂、加溶剂、增甜剂和着色剂以及芳香剂。如有需要，组合物可以配制成缓释剂形式。我们所设计的组合物优先用于食道施药并且在胃肠道中释放组合物的组分。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐的优点是低毒高效，作用时间长，作用范围广，药效好但副作用小，易于吸收，或比以前用于上述治疗范围内的化合物具有更可利用的药物特性。
式Ⅰ化合物具有许多手性中心和大量立体异构体。本发明提供了所有旋光异构体和立体异构体以及外消旋混合物。异构体可采用常规技术进行解析和分离。
实施例A 混合淋巴反应（MLR）Ⅰ
MLR测定是在微量滴定板上进行的，每孔含有5×105个C57BL/6应答细胞（H-2b），5×105个经过丝裂霉素处理（25μg/ml丝裂霉素C在37℃下处理30分钟，用RPMI 1640培养液洗涤3次）的BALB/C刺激细胞（H-2d）于0.2ml RPMI 1640培养液中，该培养液还加有10%胎牛血清，2mM碳酸氢钠，青霉素（50单位/毫升）和链霉素（50μg/ml）。细胞在37℃和5%二氧化碳与95%空气的潮湿气氛下保温68小时，用3H-胸苷（0.5μCI）脉冲4小时后收集细胞。将本发明的目的化合物溶于乙醇，在RPMI 1640培养液中稀释后加到培养物中，得到最终浓度为0.1μg/ml或低于该浓度。
实施例B 混合淋巴反应（MLR）Ⅱ
在96孔微量滴定板上进行MLR测定，每孔含两种应答供体的各3×105个细胞于加有10%人血清，L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素的RPMI1640培养液，最终体积为0.2ml。将待测定的化合物溶于10mg/ml乙醇中，在RPMI 1640中进一步稀释。细胞在37℃和5%二氧化碳的潮湿气氛下保温96小时。加H-胸苷（0.5μCI）后最后保温24小时，提供用于再生状况的测定。
实施例C 移植物抗宿主的测定（GVH）
从DA和DAX Lewis F1杂交小鼠的脾细胞制备大约108个细胞/毫升。将0.1ml该悬浮液注射到DAX Lewis F1小鼠的后胖荷希ㄗ笥医欧直鹱⑸洌Ｔ?至4天期间通过口服或皮下注射给受体动物待测定化合物。第7天摘除并称重动物的腘淋巴结进行测定。左脚淋巴结重量的增加相当于右脚淋巴结重量即为GVH应答测定。
本发明通过下列实施例予以说明。
实施例1
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-14，23，25-三甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3-10，16-四酮，
MS：（FAB）831（分子离子）
13C NMRδ：210.0（C16）;196.5（C2）;166.9（C10）;164.6（C3）;138.5（C19）;135.6（C41）;133.9（C29）;131.5（C31）;123.3（C18）;116.5（C42）;97.6（C1）;83.1（C34）;82.6（C35）;79.0（C14）
实施例2
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）840.8（MI+Na）
13C NMRδ：212.8（C16）;196.2（C2）;169.0（C.10）;164.7（C3）;139.0（C19）;135.6（C41）;132.4（C29）;129.7（C31）;122.4（C18）;116.7（C42）;97.0（C1）;83.2（C34）;82.6（C35）
实施例3
1，14-二羟基-12-〔2-〔4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-18-〔（苯硒基）甲基〕-16，26，28-三甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-21-烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）1013（MI+Na）.
13C NMRδ：133.2，129.2，127.4（Ar）;111.6（C10）;97.5（C1）;78.0（C14）;76.7（C41）;55.8（C9）;50.3，49.5（C10旋转异构体）;49.8（C17）;41.2（C15）;31.2（C42）;29.7（C40）.
实施例4
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2.3.10.16-四酮，
MS：（FAB）822.8（MI+Na）800.9（MI+H）
13C NMRδ：200.4（C16）;192.2（C2）;169.2（C10）;165.0（C3）;148.2（C14）;138.3（C39）;135.4（C41）;131.4，130.0，127.6（C15，C29，C31）;124.1（C18）;116.5（C42）;97.9（C1）;83.3（C34）;83.0（C35）;79.8（C12）.
实施例5
17-烯丙基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
MS：（FAB）829（MI+Na）
13C NMRδ（显示出旋转异构体的混合物）：212.0，213.4（C16）;171，172.8（C10）;170.4，169.8（C3）;140，140.5（C19）;135.5，135.6（C41）;132.4，132.6（C29）;129，130（C31）;122.5（C18）;116.5（C42）;99.2，97.5（C1）.
实施例6
17-烯丙基-1，2，14，16-四羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10-二酮，
MS：（FAB）830.8（MI+Na）
13C NMRδ：174.3（C10）;171.7（C3）：116.1（C42）.
Mp 130-150℃。
实施例7
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
实施例8
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19-21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
实施例9
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
实施例10
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三杂环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMRδ：33.32（C40）;20.43（C41）;14.11（C42）
实施例11
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）811（分子离子+Na）
13C NMRδ：34.64（C40）;20.54（C41）;14.08（C42）;201.21（主要量），199.76（次要量）（C16）;147.93（主要量），146.25（次要量）。
实施例12
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）813（MI+Na）
13C NMRδ：212.3（C16）;196.4（C2）;169.4（C10）;165.1（C3）;138.1（C19）;131.7（C31）;124.3（C18）;97.4（C1）;84.1（C34）;82.4（C12）.
实施例13
17-烯丙基-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和
17-（1-羟丙-2-烯基）-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMR[CDCl3]δ：
（第一化合物）141.4（C19）;123.5（C18）;135.4（C41）;117.0（C42）;131.6（C29）;129.1（C13）;211.4（C16）;195.4（C2）;170.4（C10）;166.7（C3）;98.2（C1）和84.1（C34）ppm，
（第二化合物）142.3（C19）;120.7（C18）;137.5（C41）;115.9（C42）;132.3（C29）;129.0（C31）;210.7（C16）;195.8（C2）;170.5（C10）;167.2（C3）;98.2（C1）和84.1（C34）ppm
MS：（FAB）（第一化合物） 904（MI+Rb），842（MI+Na）;
（第二化合物） 920（MI+Rb），859（MI+Na）;
实施例14
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮
MS：（FAB）808（MI+Na）;786（MI+H）.
13C NMRδ：200.4（C16）;196.0（C2）;169.3（C10）;165.0（C3）;148.0（C14）;138.3（C39）;135.5（C41）;123.4（C18）;116.6（C42）;98.0（C1）;84.2（C34）;79.8（C12）.
实施例15
17-烯丙基-1，2-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
13C NMR[CDCl3]δ：99.1（C1）;67.9（C2）;171.2和171.7（C10和C3）;44.6（C5）;83.32（C12）;84.0（C34）;76.6（C23）;71.7（C24）;73.3和73.9（C25和C35）;52.9（C9）;52.7（C17）和49.5（C20）ppm.
MS：（FAB）874（MI+Rb）;813（MI+Na）.
实施例16
17-烯丙基-1，16-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10-三酮，
13C NMR[CDCl3]δ：197.0（C2）;169.1（C10）;165.3（C3）;96.4（C1）和84.2（C34）ppm.
MS：（FAB）872（MI+Rb）;810（MI+Na）.
实施例17
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
将四（三苯膦）（0）（0.01g）加到17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮（按实施例4方法制得（100mg）的甲苯（5ml）和乙酸（0.01ml）搅拌溶液。5分钟后再加入0.04g三丁基氢化锡，反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后用醚提取反应混合物。醚提取物经硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发至油状物，再经硅胶层析和醚洗脱后，得到低熔点固体的命题化合物（70mg）。
MS：（FAB）810.7（MI+Na），788.7（MI+H）.
13C NMRδ：211.3（C16）;196.3（C2）;169.2（C10）;164.9（C3）;138.4（C19）;135.5（C41）;131.6（C29）;130.9（C31）;123.3（C18）;116.3（C42）;97.2（C1）;84.0（C34）;82.2（C12）.
实施例18
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3-甲氧基-4-氧代环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）810（MI+Na）;788（MI+H）.
13C NMRδ：212.2（C35）;208.7（C16）;196.3（C2）;169.4（C10;165.2（C3）;138.2（C19）;132.5（C29）129.2-124.2（C31-C42）;97.3（C1）;83.0（C34）;82.0（C12）
实施例19
17-（2，3-二羟丙基）-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）921（MI+Rb），861（MI+Na）.
实施例20
17-乙醛基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）889（MI+Rb），829（MI+Na）
实施例21
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）872（MI+Rb），787（MI）.
13C NMRδ：196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C3）;97.53（C1）.
实施例22
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-17-（2-羟乙基）-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）915（MI+Rb），831（M+H）.
13C NMRδ：196.50（C2）;169.32（C10）;165.50（C3）;97.15（C1）.
实施例23
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-17-苯甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十-碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）960（MI+Rb），876（MI）.
13C NMRδ：196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C3）;97.53（C1）.
实施例24
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-环氧环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMRδ：51.3（C34/C35）
MS：（FAB）838.64（MI+Rb），776.85（MI+Na）.
实施例25
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟，
制备得顺式肟和反式肟为1∶1的混合物。
13C NMRδ：196.8（C2）;169.0（C10）;165.2（C3）;162.0（C16）;138.7（C19）;135.9（C41）;132.3（C29）;129.0（C31）;125.2（C18）;116.0（C42）;97.6（C1）;84.3（C34）.
MS：（FAB）834（MI）.
实施例26
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲趸?13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟O-甲基醚，
制备得顺式和反式肟为1∶1的混合物
13C NMRδ：196.4（C2）;169.1（C10）;165.2（C3）;160.1（C16）;138.2（C19）;135.8（C41）;132.6（C29）;128（C31）;125（C18）;116.2（C42）;97.0（C1）;84.2（C34）;61.7（＝NOCH3）;56.2（C17）.
MS：（FAB）833（MI+H）
实施例27
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-（2′，5′-二噁己氧基）-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）915（MI+Na）
13C NMRδ：95（Cl′MEM）;71.7和66.7（C3′和C4′MEM）;58.97（C6′MEM）;30.7（C36）;79.4（C35）;82.6（C34）.
实施例28
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二羟基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10.16-四酮，
MS：（FAB）799（M+Na）861（M+Rb）
实施例29
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-（2-氧代丙基）-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS（FAB）821（MI+H），843（MI+Na），905（MI+Rb）.
13C NMRδ：（主要量异构体）97.11（C1）;196.02（C2）;164.60（C.3）;168.74（C10）;213.04（C16）;120.83（C18）;138.51（C19）;132.71（C29）;129.07（C31）;29.64（C42）;207.74（C41）.
（次要量异构体）98.29（C1）;193.33（C2）;165.75（C3）;168.67（C10）;212.90（C16）;120.47（C18）;140.29（C19）;132.17（C29）;129.29（C31）;207.86（C41）.
实施例30
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂-螺甾〔三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，2′-环氧乙烷〕-3，10，16-三酮，
MS：（FAB）818（MI）.
13C NMRδ：212（C16）;170.4（C10）;165.7（C3）;139.0（C19）;135.4（C41）;132.4（C29）;129.4（C31）;132.0（C18）;116.8（C42）;96.7（C1）;84.2（C34）;61.6（C2）50.7（C2a）
实施例31
17-乙醛基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
13C NMRδ：（1∶1旋转异构体混合物）99.08，97.75（C1）;212.81，209.84（C16）;200.61，200.27（C41）;172.40，171.25，170.41，169.84（C10，C3）;141.28，140.96（C29）;133.06，132.50（C29）;130.32，128.69（C31）;121.07，120.47（C18）.
MS：（FAB）892（MI+Rb），831（MI+Na）.
实施例32
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-18-〔（苯硒基）甲基〕-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，90.16，20〕三十一碳-16（20），21-二烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）959（MI+H）
13C NMRδ：29.72（C19）;75.76（C18）;106.7（C20）;153.24（C16）.
实施例33
4′-甲基-〔17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10-三酮-16-亚基〕酰肼苯磺酸。
MS：（FAB）954（MI-OH），972（MI+H），994（MI+Na）